CompositionPrincipes actifs
Immunoglobuline de lapin anti-lymphocytes T pour une utilisation chez l'être humain (ATG).
Excipients
Glycine 50 mg; chlorure de sodium 10 mg; mannitol (E421) 50 mg.
Ce médicament contient 3.93 mg de sodium.
Indications/Possibilités d’emploi·Prévention des phénomènes de rejet suite à une transplantation et traitement des phénomènes de rejet résistants aux stéroïdes après transplantation d'organes.
·Traitement de l'anémie aplasique résistante aux traitements usuels.
Posologie/Mode d’emploiPosologie et durée d'utilisation
La posologie dépend de l'indication, du schéma d'administration et de l'association éventuelle à d'autres immunosuppresseurs. Les recommandations suivantes peuvent servir de référence. Le traitement peut être interrompu sans réduction progressive de la dose.
Immunosuppression en transplantation
Prévention d'un rejet de greffe
1 à 1,5 mg/kg/jour pendant 2 à 9 jours après transplantation rénale, pancréatique ou hépatique, soit une dose totale de 2–13,5 mg/kg.
1–1,5 mg/kg/jour pendant 2 à 5 jours après une transplantation cardiaque, soit une dose totale de 2–7,5 mg/kg.
Traitement d'un rejet de greffe
1,5 mg/kg/jour pendant 3 à 14 jours, soit une dose cumulative de 4,5 à 21 mg/kg.
Anémie aplasique
2,5 à 3,5 mg/kg/jour pendant 5 jours successifs, soit une dose cumulative de 12,5 à 17,5 mg/kg.
Utilisation chez l'enfant et l'adolescent
En général, on utilisera la même posologie que chez l'adulte.
Les données actuellement disponibles sont mentionnées dans les rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»; aucune recommandation posologique ne peut cependant être fournie. Les données disponibles sont limitées. Aucun consensus clair n'existe concernant la posologie chez les enfants et les adolescents.
Comme pour les adultes, la posologie chez les enfants et les adolescents dépend de l'indication, du mode d'administration et d'une éventuelle association avec d'autres immunosuppresseurs. Il y a lieu d'en tenir compte avant procéder au choix de la posologie adaptée chez les enfants et les adolescents.
Adaptations posologiques
Une thrombopénie et/ou une leucopénie (notamment lymphopénie et neutropénie) ont été observées; ces affections sont réversibles après une adaptation posologique. Lorsque la thrombopénie et/ou la leucopénie ne font pas partie de la pathologie sous-jacente ou ne sont pas associées à l'affection pour laquelle Thymoglobuline est administrée, les réductions posologiques suivantes sont recommandées:
·une réduction de la posologie doit être envisagée si la numération plaquettaire est comprise entre 50'000 et 75'000 cellules/mm³ ou si le nombre de globules blancs est compris entre 2'000 et 3'000 cellules/mm³.
·Il faut envisager un arrêt du traitement par Thymoglobuline en cas de survenue d'une thrombopénie persistante ou sévère (<50'000 cellules/mm³) ou de développement d'une leucopénie (<2'000 cellules/mm³).
Mode d'administration
L'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains est habituellement administrée dans le cadre d'un protocole thérapeutique associant plusieurs agents immunosuppresseurs.
Administrer les doses nécessaires de corticoïdes et d'antihistaminiques intraveineux avant la perfusion d'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains.
Reconstituer la poudre avec 5 ml d'eau stérile pour préparations injectables pour obtenir une solution contenant 5 mg de protéines par ml. La solution reconstituée de Thymoglobuline est limpide ou légèrement opalescente. Les solutions troubles ou présentant un dépôt ne doivent pas être utilisées. Procéder à une vérification visuelle du produit reconstitué afin de s'assurer de l'absence de particules ou de coloration anormale. En cas de présence de particules, continuer à agiter doucement le flacon jusqu'à disparition de celles-ci. Si les particules persistent, éliminer le flacon-ampoule. L'utilisation immédiate du produit reconstitué est recommandée. Chaque flacon-ampoule est exclusivement destiné à un usage unique. En fonction de la dose quotidienne, la reconstitution de plusieurs flacons-ampoules de poudre de Thymoglobuline peut être nécessaire. Déterminer le nombre de flacons-ampoules à utiliser et arrondir au nombre immédiatement supérieur. Afin d'éviter une administration par inadvertance de particules provenant de la reconstitution, il est recommandé d'utiliser un filtre en ligne de 0,2 µm lors de l'administration de Thymoglobuline.
La dose quotidienne est diluée dans une solution pour perfusion (solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) ou de glucose à 5%) de façon à obtenir un volume total de perfusion de 50 à 500 ml (habituellement 50 ml/flacon-ampoule).
Le produit doit être administré le jour même.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.
Perfuser lentement dans une veine de gros calibre. Adapter la vitesse de perfusion de façon à ce que la durée totale de la perfusion soit au minimum de 4 heures.
Contre-indications·Hypersensibilité aux protéines de lapin ou à l'un des autres composants.
·Infections actives aiguës ou chroniques qui contre-indiquent toute immunosuppression complémentaire.
Voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions».
Mises en garde et précautionsThymoglobuline doit toujours être utilisé sous surveillance médicale stricte en milieu hospitalier, les patients devant être attentivement surveillés pendant les perfusions. Des réactions associées à la perfusion (RAP) sont susceptibles de se produire après administration de Thymoglobuline, et ce dès la première ou la seconde perfusion au cours d'un seul cycle de traitement. La posologie correcte de Thymoglobuline diffère de celle d'autres immunoglobulines anti-thymocytes (ATG) dans la mesure où la composition et les concentrations en protéines varient en fonction de la source d'ATG utilisée. Par conséquent, les médecins doivent s'assurer que la dose prescrite est en adéquation avec l'immunoglobuline anti-thymocytes administrée.
Réactions à médiation immunologique
Dans de rares cas, des réactions à médiation immunologique graves associées à la perfusion de Thymoglobuline (réactions associées à la perfusion: RAP) ont été signalées. Les manifestations cliniques des RAP peuvent inclure certains des signes et symptômes suivants: fièvre, frissons/rigidité, dyspnée, nausées/vomissements, diarrhée, hypotension ou hypertension, malaise, éruptions cutanées diminution de la saturation en oxygène, et/ou céphalées. Ces réactions consistent en une anaphylaxie ou un syndrome sévère de relargage des cytokines (SRC) par les monocytes et lymphocytes activés. Un SCR grave et susceptible de mettre en jeu le pronostic vital est rarement rapporté. Depuis la commercialisation, des cas sévères de SRC ont été associés à une dysfonction cardio-respiratoire (notamment hypotension, syndrome de détresse respiratoire aiguë [SDRA], oedème pulmonaire, infarctus du myocarde, tachycardie et/ou décès).
De très rares cas d'anaphylaxie d'évolution fatale ont été rapportés (voir «Effets indésirables»). En cas de survenue d'une réaction anaphylactique, la perfusion doit être immédiatement arrêtée et un traitement d'urgence approprié doit être instauré. Toute administration ultérieure de Thymoglobuline à un patient ayant des antécédents d'anaphylaxie à Thymoglobuline ne doit être effectuée qu'après en avoir mûrement pesé les avantages et les risques.
Depuis la commercialisation, des réactions telles que fièvre, éruptions cutanées, arthralgie et/ou myalgie, indiquant une possible maladie sérique, ont été rapportées. La maladie sérique tend à survenir entre 5 et 15 jours après le début du traitement par Thymoglobuline. Les symptômes disparaissent habituellement spontanément ou régressent rapidement avec une corticothérapie (voir «Effets indésirables»).
Une étroite observance des posologies et des délais de perfusion recommandés peut réduire l'incidence et la sévérité des RAP. En outre, une réduction de la vitesse de perfusion permet de minimiser un grand nombre de ces RAP. Une prémédication avec des antipyrétiques, des corticoïdes et/ou des antihistaminiques peut diminuer l'incidence et la sévérité de ces réactions indésirables.
Des vitesses de perfusion rapides ont été associées à des cas compatibles avec un SRC. Dans de rares cas, un SRC grave peut être fatal.
Infection
Thymoglobuline est régulièrement utilisé en association avec d'autres immunosuppresseurs. Des infections (bactériennes, fongiques, virales et protozoaires), une réactivation d'infections (notamment à cytomégalovirus [CMV]) et une septicémie ont été signalées après l'administration de Thymoglobuline en association avec plusieurs immunosuppresseurs. Dans de rares cas, ces infections ont été fatales.
Une surveillance attentive du patient et une prévention anti-infectieuse appropriée sont recommandées.
Effets hématologiques
Une thrombopénie et/ou une leucopénie (notamment lymphopénie et neutropénie) ont été observées; ces affections sont réversibles après une adaptation posologique. Lorsque la thrombopénie et/ou la leucopénie ne font pas partie de la pathologie sous-jacente ou ne sont pas associées à l'affection pour laquelle Thymoglobuline est administrée, une réduction de la posologie est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Une surveillance de la numération leucocytaire et plaquettaire doit être effectuée pendant et après le traitement (au moins 2 semaines) par Thymoglobuline et le bilan de la coagulation doit également être contrôlé.
Affection maligne
L'utilisation d'immunosuppresseurs, y compris de Thymoglobuline, peut augmenter l'incidence de tumeurs malignes, y compris d'un lymphome ou d'un syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (qui peut être à médiation virale) qui ont parfois été associés à une issue fatale, ainsi que de tumeurs solides (voir «Effets indésirables»).
Ces événements indésirables ont toujours été associés à une combinaison de plusieurs immunosuppresseurs.
Risque de transmission d'agents infectieux
Le procédé de fabrication de Thymoglobuline fait intervenir des composants sanguins humains (érythrocytes traités au formaldéhyde) et des thymocytes. Les mesures standard de prévention des infections dues à l'utilisation de produits médicamenteux fabriqués à partir de composants sanguins humains comprennent la sélection soigneuse des donneurs, la recherche de marqueurs d'infection spécifiques dans les différents dons et pools de plasma ainsi que la mise en oeuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. Malgré ces mesures, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu lors de l'administration de produits médicamenteux fabriqués à partir de composants sanguins humains. Ce risque existe également pour des virus inconnus ou émergents ou d'autres types d'agents infectieux.
Les mesures prises sont efficaces pour les virus enveloppés tels que le VIH, le VHB et le VHC et pour le virus non enveloppé VHA.
Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des virus non enveloppés tels que le parvovirus B19.
Syndrome de méningite aseptique
Ce syndrome apparait en rapport avec l'administration intraveineuse d'immunoglobulines à de hautes doses (2 g/kg de poids corporel). Ce syndrome débute quelques heures à deux jours après le traitement avec les immunoglobulines, et se manifeste par de violents maux de tête, une raideur de la nuque, une somnolence, de la fièvre, une photophobie, des douleurs lors des mouvements oculaires, des vertiges et des vomissements.
Les examens du liquide céphalorachidien (LCR) révèlent fréquemment une pléocytose allant jusqu'à plusieurs milliers de cellules par mm³, principalement des granulocytes, et une concentration élevée de protéines, allant jusqu'à quelques centaines de mg/dl. Les patients qui présentent de tels symptômes doivent être soumis à un examen neurologique approfondi, incluant un examen du LCR, afin d'exclure d'autres causes de méningite.
L'arrêt du traitement permet la disparition des symptômes, sans séquelles, en l'espace de quelques jours.
Lorsqu'il existe des antécédents de migraine, le syndrome de méningite aseptique apparaît plus fréquemment et avec des doses plus faibles.
Atteinte réversible de la fonction rénale
Dans de rares cas, il peut apparaître une atteinte de la fonction rénale avec élévation de la créatinine sérique, allant dans des cas isolés jusqu'à l'insuffisance rénale aiguë. Les symptômes apparaissent peu de jours après le début du traitement et sont réversibles à l'arrêt du traitement.
Affections hépatobiliaires
des cas de lésions hépatocellulaires, toxicité hépatique et insuffisance hépatique ont été rapportés suite à une hépatite allergique et une réactivation de l'hépatite chez les patients souffrant d'une maladie hépatique ou une transplantation de cellules souches en tant qu'élément de comparaison.
Considérations particulières pour la perfusion de Thymoglobuline
Comme lors de toute perfusion, des réactions au point de perfusion sont susceptibles de survenir et peuvent inclure douleurs, gonflements et érythèmes.
La voie d'administration recommandée pour Thymoglobuline est la perfusion intraveineuse dans une veine de gros calibre, mais le médicament peut aussi être administré par une veine périphérique. Lorsque Thymoglobuline est administré par une veine périphérique, l'administration simultanée d'héparine et d'hydrocortisone dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) peut minimiser le risque de thrombophlébite superficielle et de thromboses veineuses profondes. L'association de Thymoglobuline, d'héparine et d'hydrocortisone dans une solution pour perfusion de glucose génère des précipités et n'est pas recommandée (voir «Incompatibilités»).
Vaccinations
La sécurité des vaccinations avec des vaccins vivants atténués après un traitement par Thymoglobuline n'a pas encore été étudiée; par conséquent, une vaccination avec des vaccins vivants atténués n'est pas recommandée pour les patients ayant récemment reçu Thymoglobuline (voir «Interactions»).
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsLe renforcement de l'immunosuppression par la combinaison avec d'autres substances immunosuppressives en cas de transplantation est connu. Il peut augmenter le risque d'infection. En combinaison avec la cyclosporine A, l'immunosuppression peut être trop forte.
La sécurité des vaccinations avec des vaccins vivants atténués après un traitement par Thymoglobuline n'a pas encore été étudiée; par conséquent, une vaccination avec des vaccins vivants atténués (p.ex. contre la rubéole, la rougeole, les oreillons, la varicelle, la fièvre jaune, le BCG) n'est pas recommandée pour les patients ayant récemment reçu Thymoglobuline.
Avec les vaccins inactivés (p.ex. contre la rage ou la coqueluche), il est possible qu'en raison de l'immunosuppression, il ne se développe pas une réaction immunitaire suffisante. Il convient donc de déterminer le titre des anticorps 3 à 4 semaines après la fin de la vaccination.
Il ne faut pas administrer de sang ou de produits dérivés du sang simultanément à Thymoglobuline.
L'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains est susceptible d'induire la formation d'anticorps réagissant avec d'autres immunoglobulines de lapin.
Grossesse, allaitementGrossesse
Il n'existe pas d'expérimentations animales suffisantes concernant l'incidence sur la grossesse (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Thymoglobuline ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes est excrétée dans le lait maternel. Dans la mesure où d'autres immunoglobulines le sont, l'allaitement doit être interrompu pendant le traitement par Thymoglobuline.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesEtant donné les événements indésirables susceptibles de survenir pendant la perfusion de Thymoglobuline, en particulier un SRC, il est déconseillé aux patients de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines pendant le traitement par Thymoglobuline.
Effets indésirablesLes effets indésirables sont présentés selon la classification MedDRA et leur fréquence comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).
L'effet indésirable le plus fréquent est la fièvre (>38 °C), qui apparaît dans 47% des cas (dans 18,6% des cas durant 2 jours consécutifs). On observe également des troubles gastro-intestinaux (11,8%), ainsi que des effets secondaires hématologiques comme thrombopénies (<80× 109/l) dans 15,7% des cas, thrombopénies graves (<50× 109/l) dans 3,9% des cas, ou neutropénies (<2,5× 109/l) dans 24,5% des cas, neutropénies graves (<1,5× 109/l) dans 7,4 des cas, ou encore frissons (5,4%), réactions cutanées (6,4%) et maladie sérique (3,4%). Des réactions anaphylactiques peuvent survenir.
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Très fréquents: Neutropénies (24,5%), Thrombopénies (15,7%).
Fréquents: Neutropénies sévères (7,4%), thrombopénies sévères (3,9%).
Rares: Neutropénie fébrile, coagulation intravasculaire disséminée, coagulopathie.
Affections gastro-intestinales:
Fréquents: troubles gastro-intestinaux (11,8%).
Troubles généraux et anomalies liées au site d'administration:
Tres fréquents: fièvre (>38°C) (47%) (dans 18,6% des cas durant 2 jours consécutifs).
Frequents: frissons (5,4%), réactions cutanées (6,4%).
Rares: Réactions associées à la perfusion (RAP), douleurs au point de perfusion, thrombophlébites périphériques.
Affections hépatobiliaires:
Fréquent: Augmentation des transaminases: (transitoire et réversible).
Rares: lésions hépatocellulaires, toxicité hépatique, insuffisance hépatique.
Affections du système immunitaire
Rares: syndrome de relargage de cytokines (SRC)
·Réactions anaphylactiques;
·maladie sérique
Infections et infestations:
Très fréquents: infections (y compris réactivation d'infections).
Fréquents: septicémie.
Affections du système nerveux:
Rares: Syndrome de méningite aseptique (après administration intraveineuse d'immunoglobulines à de hautes doses (2 g/kg de poids corporel).
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées:
Fréquent: Syndrome lymphoprolifératif (post transplantation), Lymphome (qui peut être à médiation virale), tumeurs malignes solides.
Affections du rein et des voies urinaires:
Rares: atteinte de la fonction rénale et réversible à l'arrêt du traitement.
Fréquence inconnue: insuffisance rénale aiguë.
Effet indésirable présentant un intérêt particulier:
Enfants et adolescents:
Les données disponibles sont limitées. Elles indiquent que le profil de sécurité de Thymoglobuline pour les enfants et les adolescents ne diffère pas fondamentalement de celui qui est observé chez les adultes.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageUn surdosage accidentel peut induire une leucopénie (notamment lymphopénie et neutropénie) et une thrombopénie.
Ces effets sont réversibles après adaptations posologiques ou arrêt du traitement (voir «Indications/Possibilités d'emploi»). Il n'existe pas d'antagoniste.
Propriétés/EffetsCode ATC
L04AA04
Groupe pharmacothérapeutique: immunosuppresseurs sélectifs.
Mécanisme d'action
Thymoglobuline est obtenu à partir du sérum de lapins immunisés. Les antigènes utilisés sont des thymocytes humains, dont on a d'abord vérifié l'absence d'anticorps HIV-1 et 2, d'antigènes HBs et d'anticorps HCV, HTLV 1 et 2.
Le sérum est purifié par chromatographie et par précipitation avec du sulfate de sodium. Le procédé de purification permet d'obtenir une fraction contenant la plus grande part possible d'anticorps IgG lymphotoxiques spécifiques, ce qui augmente l'activité spécifique. Avant la lyophilisation, Thymoglobuline est chauffée à 60 °C pendant 10 heures.
L'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains est un immunosuppresseur sélectif (agissant sur les lymphocytes T).
La déplétion lymphocytaire constitue probablement le principal mécanisme de l'immunosuppression induite par l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains.
Thymoglobuline reconnaît la plupart des molécules impliquées dans la cascade d'activation des lymphocytes T au cours du rejet de greffe, telles que: CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR et HLA de classe I.
Pharmacodynamique
Voir section «Mécanisme d'action».
Efficacité clinique
Dans le cadre de l'immunosuppression en transplantation, les patients traités par l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains présentent une lymphopénie profonde (définie comme une déplétion supérieure à 50% par rapport à la valeur initiale), et ce dès le premier jour qui suit le début du traitement. Cette lymphopénie persiste tout au long du traitement et au-delà. En moyenne, environ 40% des patients récupèrent plus de 50% de la numération lymphocytaire initiale à 3 mois.
Enfants et adolescents:
De nombreux rapports ont été publiés sur l'utilisation de Thymoglobuline chez les enfants. Ces rapports indiquent que le profil de sécurité et d'efficacité chez les enfants et les adolescents ne diffère pas fondamentalement de celui qui est observé chez les adultes.
PharmacocinétiqueAbsorption
Après une première perfusion de 1,25 mg/kg de Thymoglobuline (chez le transplanté rénal), les taux sériques d'IgG de lapin varient entre 10 et 40 µg/ml.
Distribution
Les concentrations minimales d'IgG de lapin augmentent progressivement et atteignent 20 à 170 µg/ml à la fin d'un cycle de traitement de 11 jours.
Métabolisme
Aucune donnée.
Élimination
Les taux sériques diminuent de façon constante jusqu'à la perfusion suivante, avec une demi-vie d'élimination estimée à 2–3 jours. Une baisse progressive est ensuite observée à l'arrêt de l'administration de l'immunoglobuline de lapin anti-thymocytes humains. Toutefois, l'immunoglobuline de lapin reste encore détectable chez 80% des patients à 2 mois.
Les concentrations minimales d'IgG de lapin augmentent progressivement et atteignent 20 à 170 µg/ml à la fin d'un cycle de traitement de 11 jours.
Données précliniquesLes données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité par administrations unique et réitérée n'ont pas révélé de risque particulier pour l'être humain.
Aucune étude de mutagénicité, de reproduction, ou de génotoxicité n'a été effectuée avec Thymoglobuline.
Remarques particulièresIncompatibilités
D'après une seule étude de compatibilité, l'association de Thymoglobuline, d'héparine et d'hydrocortisone dans une solution pour perfusion de glucose a généré des précipités et doit donc être évitée. En l'absence d'autres études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé dans la même perfusion avec d'autres médicaments, en particulier des solutions lipidiques.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Thymoglobuline ne semble pas interférer avec d'autres examens de laboratoire cliniques de routine faisant appel aux immunoglobulines. Cependant, Thymoglobuline pourrait interférer avec les immunodosages à base d'anticorps de lapin ou les tests de compatibilité croisée ou les tests de cytotoxicité des anticorps réactifs au panel.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Une fois diluée, la préparation pour perfusion ne doit pas être conservée. Sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 72 heures à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C), dans l'emballage d'origine et à l'abri de la lumière.
Ne pas congeler.
Conserver hors de portée des enfants.
Lors du transport, un écart de température atteignant jusqu'à 25 °C pendant 3 jours n'altère pas les propriétés du produit.
Numéro d’autorisation53588 (Swissmedic).
PrésentationThymoglobuline subst sèche 1 flac-amp. (B)
Titulaire de l’autorisationsanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.
Mise à jour de l’informationJuin 2021
|
