Composition

Principes actifs
Immunoglobuline humaine anti-D.
Rhophylac 300 contient au maximum 60 mg de protéines de plasma humain par seringue prête à l'emploi (2 ml) dont 20 mg proviennent du stabilisateur albumine. Au moins 95% des protéines de plasma restantes sont composées d'IgG.
La teneur en IgA est en dessous du seuil de détection de 10 µg/seringue prête à l'emploi (2 ml).
Excipients
Albumine humaine 20 mg/seringue prête à l'emploi (2 ml, en tant que stabilisateur). Glycine, chlorure de sodium: 0,5 mmol de sodium au maximum par seringue prête à l'emploi, acide acétique, eau pour injection.

Indications/Possibilités d’emploi

A) Prophylaxie de l'allo-immunisation Rh(D) chez les femmes de Rh(D) négatif:
L'immunoglobuline anti-D est utilisée pour empêcher une érythroblastose fœtale due à des anticorps Rh(D). Chez les femmes de Rh(D) négatif, la sensibilisation peut se faire par des érythrocytes fœtaux de Rh(D) positif pénétrant dans la circulation sanguine de la mère.
Rhophylac est administré dans les situations suivantes:
a) Prophylaxie prénatale de routine
Chez des femmes de Rh(D) négatif (D partiel y compris) pour une prophylaxie prénatale de routine de la 28e à la 30e semaine de grossesse pour empêcher une allo-immunisation fœto-maternelle Rh(D) suite à des transfusions fœto-maternelles s'étant produites spontanément au cours du dernier trimestre (hémorragie fœto-maternelle).
En cas de complications pendant la grossesse chez des femmes de Rh(D) négatif (D partiel y compris):
·Des interventions pendant la grossesse, comme un diagnostic prénatal invasif par exemple (tel qu'une amniocentèse, une biopsie chorionique, une chordocentèse/ prise de sang fœtale) ou des interventions intra-utérines (telles que le recours à des shunts, à des réductions embryonnaires), une version par manœuvres externes ou un avortement thérapeutique.
·Des incidents pendant la grossesse, comme des saignements avant la naissance, un avortement spontané, une rupture de la trompe due à une grossesse tubaire, une grossesse ectopique, une mortinatalité, une mort intra-utérine ou un traumatisme abdominal.
b) Pour une prophylaxie après l'accouchement lorsque le Rh(D) de la mère est négatif (D partiel y compris) et celui de l'enfant positif.
B) Prophylaxie de l'allo-immunisation Rh(D) chez des personnes de Rh(D) négatif, après des transfusions incompatibles de sang de Rh(D) positif ou de produits sanguins contenant des érythrocytes de Rh(D) positif.

Posologie/Mode d’emploi

Rhophylac peut être administré par voie intramusculaire ou intraveineuse.
La posologie de l'immunoglobuline anti-D doit être calculée en fonction de l'intensité de l'exposition aux érythrocytes de Rh(D) positif et en tenant compte du fait que la neutralisation de 0,5 ml d'érythrocytes de Rh(D) positif ou de 1 ml de sang de Rh(D) positif nécessite environ 10 µg (50 UI) d'immunoglobuline anti-D.
Les recommandations posologiques suivantes sont basées sur les études cliniques réalisées avec Rhophylac. Pour de plus amples détails sur les études, voir le chapitre «Pharmacodynamique». Les recommandations de posologie et les directives officielles sur l'utilisation intraveineuse et intramusculaire de l'immunoglobuline anti-D doivent être respectées.
Afin de garantir la traçabilité des médicaments biologiques, il est recommandé de documenter le numéro de lot et le nom commercial lors de chaque traitement.
Posologie
A) Prophylaxie d'une allo-immunisation Rh(D) chez les femmes ayant un Rh(D) négatif (D partiel y compris):
a) Prophylaxie prénatale de routine:
L'administration d'une dose de 300 µg (1500 UI) entre la 28e et la 30e semaine de grossesse par injection intraveineuse ou intramusculaire est recommandée.
Si le besoin d'une prophylaxie prénatale n'est constaté qu'après la 30e semaine de grossesse, Rhophylac doit être administré aussi rapidement que possible.
Prophylaxie suite à des complications durant la grossesse:
·Interventions et incidents: suite à l'apparition de complications, 300 µg (1500 UI) doivent être administrés par voie intraveineuse ou intramusculaire dans les meilleurs délais, au plus tard dans les 72 heures. Au-delà de 72 heures, Rhophylac doit être administré le plus vite possible. Ensuite, une administration d'IgG anti-D doit être répétée toutes les 12 semaines jusqu'à l'accouchement.
·Diagnostic prénatal invasif: quel que soit le moment de l'intervention, 300 µg (1500 UI) doivent être injectés par voie intraveineuse ou intramusculaire dans les meilleurs délais, au plus tard dans les 72 heures qui suivent l'intervention.
b) Prophylaxie effectuée après accouchement:
Après l'accouchement, 300 µg (1500 UI) doivent être administrés dans les meilleurs délais par voie intraveineuse ou intramusculaire, au plus tard dans les 72 heures. Au cas où le délai de 72 heures est dépassé, Rhophylac doit être administré le plus vite possible.
Dans le cas d'une hémorragie fœto-maternelle excessive connue ou supposée, le nombre d'érythrocytes fœtaux se trouvant dans la circulation maternelle doit être déterminé par le test de Kleihauer-Betke ou par une autre méthode de test adaptée (telle qu'une cytométrie en flux, par exemple). Lorsqu'une HFM transplacentaire excessive est constatée (>4 ml d'érythrocytes fœtaux de Rh(D) positif), une dose supplémentaire de Rhophylac (10 µg (50 UI) pour 0,5 ml d'érythrocytes fœtaux de Rh(D) positif ou 1 ml de sang complet fœtal de Rh(D) positif) doit être injectée, de préférence en intraveineuse. Si l'on ne peut exclure la possibilité d'une HFM excessive et si aucun test n'est à disposition, une dose supplémentaire de 300 µg (1500 UI) doit être injectée.
B) Transfusions incompatibles:
La dose est de 10 µg d'immunoglobuline anti-D pour 0,5 ml de concentré érythrocytaire de Rh(D) positif ou 1 ml de sang complet de Rh(D) positif transfusé.
L'administration en intraveineuse est recommandée pour obtenir une disponibilité plasmatique immédiate. Dans le cas d'un usage en intramusculaire, une dose plus importante répartie sur plusieurs jours doit être administrée. Une dose totale de 3000 µg (15 000 UI) est suffisante même lorsque plus de 300 ml de sang complet de Rh(D) positif ou 150 ml de concentré érythrocytaire de Rh(D) positif ont été transfusés. En raison du risque possible d'hémolyse, il est généralement recommandé de ne pas dépasser la dose de 3 000 μg (15 000 UI).
Les recommandations posologiques pour la prévention de l'iso-immunisation Rh(D) sont résumées dans ce tableau:

Enfants et adolescents
Puisque dans le cas de transfusions incompatibles, la posologie dépend du volume de sang Rh(D) positif ou de concentré érythrocytaire de Rh(D) positif administré, la dose recommandée pour les enfants ou les adolescents (de 0 à 18 ans) n'est pas différente de celle des adultes. La dose adéquate doit cependant être déterminée en accord avec un spécialiste de la transfusion.
Application
Rhophylac 300 est prêt à l'emploi et doit être à la température du corps et de la pièce au moment de l'utilisation.
Rhophylac 300 peut être administré par injection intraveineuse lente ou par injection intramusculaire lente. En cas de troubles de la coagulation ou d'injection intramusculaire contre-indiquée, Rhophylac 300 doit être injecté en intraveineuse. Si des doses importantes (>5 ml) doivent être administrées par la voie intramusculaire, il est conseillé de les répartir sur différents points d'application.
Un temps d'observation d'au moins 20 minutes est conseillé après l'administration.
Patients en surpoids
L'injection en intraveineuse est recommandée pour des patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) ≥30 (voir aussi le chapitre «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Hypersensibilité aux immunoglobulines humaines.
Hypersensibilité à l'un des excipients (voir le chapitre «Composition»).
L'injection en intramusculaire est contre-indiquée chez les personnes souffrant d'une thrombocytopénie sévère ou d'autres troubles de la coagulation.

Mises en garde et précautions

La prophylaxie après accouchement est effectuée sur la mère. L'immunoglobuline anti-D ne doit pas être administrée au nouveau-né.
Le produit n'est pas destiné aux personnes de Rh(D) positif ou déjà immunisées contre les antigènes Rh(D).
Rhophylac contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par seringue prête à l'emploi, ce produit est donc pratiquement «sans sodium».
La dose maximale recommandée est de 3 000 µg (15 000 UI). Cela correspond à 20 ml de Rhophylac et donc à 5 mmol ou 115 mg de sodium. Cette quantité de sodium correspond à 6% de l'apport maximal quotidien en sodium alimentaire de 2 g recommandé par l'OMS pour un adulte.
Hypersensibilité
L'immunoglobuline anti-D peut provoquer des réactions allergiques même chez les patients qui avaient toléré son utilisation précédemment. C'est pourquoi il est recommandé d'informer les patients des premiers signes de l'hypersensibilité. Ces signes peuvent être: une urticaire, une urticaire généralisée, une pression sur la poitrine, une détresse respiratoire, une chute de tension et une anaphylaxie. Le traitement nécessaire doit être décidé en fonction du caractère et de la gravité des réactions secondaires. En cas de symptômes de choc, il faut tenir compte des directives médicales actuelles au sujet du traitement des chocs. En cas de réaction allergique ou anaphylactique, il faut arrêter immédiatement l'administration.
La concentration en IgA dans Rhophylac 300 est en dessous du seuil de détection de 5 μg/ml. Il n'est cependant pas exclu que le produit contienne des traces d'immunoglobuline A (IgA). Les personnes souffrant d'un déficit en immunoglobuline A (IgA) peuvent développer des anticorps contre l'IgA. Elles peuvent alors réagir à une injection de composants sanguins contenant des IgA avec des symptômes anaphylactiques. Il est de la responsabilité du médecin de soupeser l'utilisation d'un traitement par Rhophylac 300 contre le risque possible d'une réaction d'hypersensibilité.
Réactions hémolytiques
Les patients qui sont traités par une dose importante d'immunoglobulines anti-D suite à une transfusion incompatible doivent être surveillés en raison du risque d'une réaction hémolytique à l'aide de paramètres cliniques et biologiques.
Obésité
Des rapports mentionnent que l'administration de Rhophylac par voie intramusculaire risque de ne pas fonctionner chez des patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) ≥30. C'est pourquoi l'injection en intraveineuse est recommandée pour les patients ayant un (IMC) ≥30.
Sécurité vis-à-vis d'agents pathogènes transmissibles
Les mesures standard pour éviter les infections qui peuvent résulter de l'utilisation de médicaments fabriqués à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, le test de chaque don et des mélanges de plasma avec des marqueurs spécifiques déterminant un caractère infectieux et l'instauration d'étapes de fabrication efficaces pour désactiver ou éliminer les virus. Cependant, lors de l'administration de médicaments fabriqués à partir de sang ou de plasma humain, la possibilité d'une transmission d'agents infectieux ne peut être totalement exclue. Cela est également valable pour des virus ou d'autres agents pathogènes nouveaux ou inconnus jusqu'alors.
Les procédures utilisées contre les virus enveloppés tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) sont reconnues comme efficaces. Leur efficacité est limitée pour les virus non enveloppés tels que le virus de l'hépatite A (VHA) ou le parvovirus B19.
L'expérience clinique montre que la transmission de l'hépatite A ou des infections par le parvovirus B19 ne se font pas par l'immunoglobuline. De plus, il est admis que la teneur en anticorps apporte une contribution importante en matière de sécurité virale.

Interactions

Vaccins antivirus vivants atténués
Après une administration d'immunoglobulines anti-D, il faut respecter une période d'au moins 3 mois pour effectuer une vaccination par un vaccin à base de virus vivant (par exemple contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle), sinon, l'efficacité du vaccin sera remise en question. L'administration d'immunoglobuline anti-D dans les 2 à 4 semaines après la vaccination par un virus vivant risque d'altérer l'efficacité de la vaccination.
Interférence avec des déterminations sérologiques
Lors d'un examen sérologique après une injection d'immunoglobulines, il faut tenir compte du fait que la hausse temporaire de différents anticorps transmis passivement dans le sang du patient peut provoquer un faux résultat positif du test.
La détermination du groupe sanguin et des anticorps chez les nouveau-nés, y compris le test de Coombs ou le test antiglobuline, peuvent être très influencés par l'administration d'immunoglobulines anti-D. L'injection d'immunoglobulines anti-D peut donc entraîner un résultat positif du test direct de Coombs chez les nouveau-nés. Un tel résultat n'apporte pas d'informations sur l'existence d'une incompatibilité de rhésus.
Rhophylac 300 peut contenir des anticorps contre d'autres antigènes érythrocytaires, par exemple des anticorps anti-A, anti-B et Rh(C), Rh(E), qui peuvent être dépistés par un test sérologique sensible.

Grossesse, allaitement

Cette préparation est utilisée pendant la grossesse ou après l'accouchement. Aucun effet négatif sur le déroulement de la grossesse et/ou le nouveau-né n'est connu.
Il est possible d'utiliser ce médicament durant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucun élément ne semble indiquer des effets défavorables sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Une étude clinique auprès de 592 patients a rapporté les effets secondaires suivants. Ils se fondent également sur des analyses de données suite à la mise sur le marché (post-marketing). La liste ci-dessous est classée selon les classes de systèmes d'organes MedDRA (SOC et Preferred Term (PT)). Les catégories standard de fréquence suivantes sont utilisées: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares ( ≥1/10 000 et <1/1000), très rares (<1/10 000).
Affections du système immunitaire:
Rare: réaction d'hypersensibilité, choc anaphylactique.
Affections du système nerveux:
Occasionnel: céphalées.
Affections cardiaques:
Rare: tachycardie.
Affections vasculaires:
Rare: chute de tension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Rare: dyspnée.
Affections gastro-intestinales:
Rare: nausées, vomissements.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Occasionnel: réaction cutanée, érythème, prurit.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:
Rare: arthralgie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Occasionnel: fièvre, sensation de malaise, frissons.
Rare: au site d'injection: gonflement, douleur, érythème, induration, chaleur, prurit, éruption cutanée.
Il existe des rapports spontanés indiquant l'apparition une hémolyse intravasculaire grave après l'injection en intraveineuse d'anti-D chez des patients de Rh(D) positif ayant une thrombopénie immune primaire (ITP) (off label use). Des cas d'hémolyse ayant entraîné la mort ont été signalés. La fréquence exacte de ces effets indésirables non souhaités n'est pas connue.
Lorsque l'immunoglobuline anti-D est injectée par voie intramusculaire, des douleurs locales et une sensibilité peuvent apparaître au site d'injection.
Informations en matière de sécurité virale: voir le chapitre «Mises en garde et précautions».
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune donnée concernant le surdosage n'est à disposition. Les suites d'un surdosage ne sont pas connues.

Propriétés/Effets

Code ATC
J06BB01
Groupe pharmacothérapeuthique: Immunosérums et immunoglobulines: Immunoglobuline anti-D (Rh)
Rhophylac 300 contient des anticorps IgG spécifiques contre l'antigène Rh(D) d'érythrocytes humains.
Rhophylac 300 est fabriqué à partir de plasma humain mélangé. La matière première est le plasma de personnes de Rh(D) négatif, qui ont déjà été dans le passé immunisées par une grossesse incompatible (pour les femmes) ou des érythrocytes de Rh(D) positif.
L'immunoglobuline contenue dans Rhophylac 300 est purifiée par chromatographie à échange d'ions. Cette méthode est extrêmement douce et empêche une activation spontanée du complément: la préparation est ainsi prête pour une utilisation en intraveineuse. Ce procédé ne modifie pas les propriétés de liaison de l'immunoglobuline; il préserve ainsi toutes les fonctions biologiques de l'immunoglobuline lors de la liaison à l'antigène Rh(D).
Les immunoglobulines anti-D souhaitées sont spécifiquement concentrées par une méthode d'isolement spéciale.
Mécanisme d'action
Chez les mères de Rh(D) négatif, l'immunoglobuline anti-D empêche la formation d'anticorps contre des érythrocytes fœtaux de Rh(D) positif en circulation. Le mécanisme est vraisemblablement basé sur la liaison des anticorps anti-D à l'antigène Rh(D) des érythrocytes Rh(D) positifs et par la dégradation subséquente du complexe ainsi formé par les cellules du système phagocytaire mononucléé, principalement dans la rate. L'injection de la dose standard de 300 µg après accouchement prévient 90% des sensibilisations du système Rh(D). L'effet protecteur de la prophylaxie postnatale augmente jusqu'à 99% avec une prophylaxie prénatale supplémentaire.
Pharmacodynamique
Des études cliniques sur des sujets masculins en bonne santé de Rh(D) négatif ont pu montrer que l'injection de Rhophylac 300 par voie intraveineuse ou intramusculaire permet d'éliminer efficacement les érythrocytes de Rh(D) positif de la circulation. Comparé à l'injection intraveineuse, l'élimination des érythrocytes de Rh(D) positif par injection intramusculaire est ralentie par le fait que les immunoglobulines anti-D doivent d'abord être absorbées au site d'injection.
Efficacité clinique
Des études cliniques démontrent que l'injection prénatale et postnatale de Rhophylac 300 chez des femmes de Rh(D) négatif empêche efficacement une allo-immunisation Rh(D).
Dans 2 études cliniques, Rhophylac 300 a été administré à des femmes de Rh(D) négatif dans la 28e semaine de grossesse et dans les 72 heures qui ont suivi la naissance d'un enfant de Rh(D) positif. L'administration du Rhophylac 300 avant la naissance s'est effectuée par voie intraveineuse pour 206 participantes per protocole et par voie intramusculaire pour 202 participantes per protocole. Dans plus de 99% des cas, le mode d'administration prénatale et postnatale a été le même.
6 à 11 mois après la naissance, 256 des 278 femmes qui ont donné naissance à un enfant de Rh(D) positif ont participé à un examen de suivi. Aucun anticorps anti-D n'a pu être dépisté chez ces femmes, ce qui signifie qu'aucune allo-immunisation Rh(D) n'a eu lieu.

Pharmacocinétique

Absorption
Après une injection intraveineuse, l'immunoglobuline anti-D est immédiatement disponible alors qu'après une injection intramusculaire, la concentration sérique en IgG anti-D n'est mesurable qu'après env. 4 heures.
Distribution
La concentration sérique maximale en IgG anti-D est obtenue après 5 jours en moyenne. La concentration sérique se réajuste après 2 à 3 semaines de sorte qu'il n'existe plus aucune différence entre les deux formes d'administration.
Métabolisation
Les IgG et les complexes IgG sont décomposés dans les cellules du système réticulo-endothélial.
Élimination
Chez les femmes enceintes, la demi-vie moyenne des IgG anti-D est de 17 jours.
Cinétique dans des situations cliniques particulières
Aucun élément ne semble indiquer jusqu'à présent que les propriétés pharmacocinétiques des IgG anti-D sont altérées par une affection des reins ou par le vieillissement.
La demi-vie biologique dépend du niveau de plasma IgG, ce qui implique que, chez les patients avec une hypogammaglobulinémie, elle peut augmenter jusqu'à 70 jours, et chez ceux avec une hypergammaglobulinémie, elle peut se réduire jusqu'à 11 jours.

Données précliniques

Les immunoglobulines sont des composantes normales du corps humain. Des études de toxicité avec des doses uniques ne sont pas pertinentes, puisque des doses plus importantes entraînent des surcharges en protéines chez les animaux. Des tests de toxicité avec des doses répétées et des études embryo-fœtales ne peuvent pas être menés puisqu'ils provoquent la formation d'anticorps et des interférences entre les anticorps. Les effets du produit sur le système immunitaire du nouveau-né n'ont pas été examinés.
Puisqu'il n'existe, d'un point de vue clinique, aucun indice plaidant pour des effets oncogènes ou mutagènes, des études expérimentales, en particulier celles sur les espèces hétérologues, ne sont pas nécessaires.

Remarques particulières

Incompatibilités
Rhophylac 300 ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Stabilité
La préparation ne doit pas être utilisée au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
A conserver dans le réfrigérateur entre +2 et +8 °C. Ne pas congeler. Conserver hors de portée des enfants. Conserver la seringue prête à l'emploi (emballage blister fermé) dans l'emballage extérieur fermé pour protéger son contenu de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
La solution doit être claire ou faiblement opalescente. Les solutions troubles ou qui présentent des dépôts ne doivent pas être utilisées.
Rhophylac 300 est à usage unique: le produit non utilisé ou les restes de produit doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

Numéro d’autorisation

53609 (Swissmedic).

Présentation

Solution de 2 ml (300 μg) dans une seringue prête à l'emploi avec une aiguille d'injection (B)

Titulaire de l’autorisation

CSL Behring AG, Berne.

Mise à jour de l’information

Décembre 2020.