Cytostatique 

Composition

Principe actif: Etoposidum.

Ampoules perforables cytosafe: 5 ml de solution stérile contient 100 mg Etoposidum; Macrogolum 300, Acidum citricum anhydr., Polysorbatum 80, Ethanolum 1130 mg.

Propriétés/Effets

L'étoposide est un dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine possédant un effet cytotoxique et antinéoplasique.
On suppose qu'il endommage l'ADN par inhibition et modification de sa synthèse. Cet effet semble dépendre d'une phase spécifique du cycle cellulaire:
Les cellules sont bloquées au cours de la phase G2, puis détruites surtout dans la phase G2, mais ensuite aussi durant la phase S. Contrairement à la podophyllotoxine, l'étoposide n'inhibe pas la formation des microtubules. Deux effets différents et dose-dépendants ont été observés. Des concentrations élevées (>10 µg/ml) provoquent une lyse cellulaire durant la mitose. Des concentrations plus faibles (0,3-10 µg/ml) inhibent les cellules avant la prophase. Une corrélation semble exister entre les dommages causés à l'ADN par l'étoposide et la cytotoxicité de la substance. L'étoposide induirait indirectement la formation de fragments dans un brin d'ADN.

Pharmacocinétique

Absorption
Après application intraveineuse, on a observé de fortes différences interindividuelles dans les pics de concentration plasmatique et dans les valeurs AUC. Les taux plasmatiques diminuent selon une cinétique biphasique, avec un temps de demi-vie initial de moins d'une heure et un temps de demi-vie terminal de 3 à 11 heures.
On observe aucune accumulation plasmatique avec des doses de 100 mg/­m² surface corporelle/jour administrées durant 4 à 5 jours.

Distribution
La distribution de l'étoposide dans les tissus humains et dans les liquides corporels n'a pas été totalement caractérisée. Le principe actif a été détecté dans la salive, le foie, les reins, la rate et le myomètre. L'étoposide n'atteint le SNC que dans une faible mesure, dans le cerveau sain les concentrations semblent plus basses que dans les tumeurs cérébrales. Dans le liquide céphalorachidien, les taux d'étoposide varient entre des valeurs indétectables et au maximum 5% de la concentration sérique.
Dans le liquide pleural, seules des concentrations minimales sont détectées. Administré par voie intraveineuse, l'étoposide est rapidement distribué. La liaison protéique est élevée et se situe entre 94 et 97%. L'étoposide passe dans le lait maternel.
Le volume de distribution au steady-state semble se situer chez l'adulte aux environs de 20 à 28% du poids corporel en moyenne.

Métabolisme
Les études in vitro montrent que l'oxydation en dérivé ortho-quinonique joue un rôle important dans l'effet sur l'ADN.
La clairance non rénale se compose principalement de réactions métaboliques (environ 66%). Le métabolisme et l'excrétion semblent se dérouler de façon similaire après administration intraveineuse et orale.

Elimination
Après application intraveineuse, on observe généralement une évolution biphasique de la courbe plasma-concentration. Chez les adultes dont les fonctions hépatique et rénale sont normales, les demi-vies se situent entre 0,6 et 2 heures durant la phase initiale et entre 3 et 11 heures durant la phase terminale.
Environ 44% de la dose apparaissent sous forme inchangée dans l'urine en l'espace de 72 heures, alors que 15% s'y retrouvent sous forme de métabolites.
L'élimination de la substance est plus rapide chez les enfants et plus lente en cas d'insuffisance rénale. La fraction extra-rénale de la dose (Q 0 ), calculée pour des raisons théoriques, est de 0,25.

Limitation des fonctions hépatique et rénale
La prudence est de rigueur en cas de limitation des fonctions hépatique et rénale. Dans le foie et les reins, des taux de distribution élevés apparaissent; en cas d'insuffisance rénale, l'élimination peut être ralentie et conduire à une accumulation du principe actif.

Indications/Possibilités d'emploi

Carcinome bronchique à petites cellules, leucémie aiguë monocytaire et myélomonocytaire, maladie de Hodgkin et lymphome non-hodgkinien, leucémie aiguë récidivante non-lymphocytaire, carcinome testiculaire non séminomateux.

Posologie/Mode d'emploi

L'utilité de l'Etoposide Pharmacia et la façon de l'administrer doivent être évaluées de cas en cas, en fonction des publications les plus récentes.

Dose usuelle, intervalle posologique

Adultes: la posologie doit être adaptée à l'efficacité clinique et hématologique, ainsi qu'à la tolérance.
D'autres cycles de traitement ne doivent suivre que si la fonction hématologique du patient se situe dans les limites acceptables.
La posologie intraveineuse habituelle chez les adultes se situe entre 50 et 100 mg/­m²/­jour durant 5 jours consécutifs ou les 1er, 3e et 5e jours; un intervalle posologique de trois semaines au moins doit ensuite être observé. La dose totale ne devrait généralement pas dépasser 400 mg/­m².

Instructions spéciales pour le dosage
L'efficacité et l'innocuité de l'étoposide n'ont pas fait l'objet d'études cliniques suffisantes chez les enfants.
Une adaptation de la dose peut être nécessaire lors de l'emploi simultané d'autres agents chimiothérapeutiques.

Mode d'administration
Etoposide Pharmacia devrait être injecté lentement par voie intraveineuse et sous forme diluée. La préparation peut être diluée pour l'utilisation jusqu'à une concentration supérieure maximale de 0,4 mg/­ml, afin d'éviter la formation de précipités. L'étoposide est habituellement ajouté à 250 ml de solution de NaCl 0,9% ou de glucose 5%. La solution ainsi préparée est alors perfusée en 30 à 60 minutes au moins par voie intraveineuse. Eviter tout contact avec des solutions aqueuses tamponnées dont le pH est supérieur à 8. Des concentrations de 0,4 mg/­ml d'étoposide dans du dextrose 5% ou du NaCl 0,9% restent stables durant 24 heures à des températures allant de 2 à 8 °C.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Etoposide Pharmacia est contre-indiqué chez les patients souffrant de troubles graves de la fonction hépatique, d'hypersensibilité à l'un des composants de la préparation, de forte myélosuppression (leucocytes <2000/mm³ ou thrombocytes <75 000/mm³) due à un autre facteur que l'atteinte maligne et d'infections aiguës, ainsi que durant la grossesse et en période d'allaitement.

Précautions
Le cytostatique ne devrait être utilisé que sous le strict contrôle de médecins expérimentés dans le domaine des traitements antinéoplasiques; le bénéfice potentiel doit en dominer les risques.
Eviter tout injection paraveineuse, car la substance est très irritante. En cas de premiers signes d'irritation paraveineuse, interrompre immédiatement l'injection et appliquer la dose restante dans une autre veine. Injecter par voie sous-cutanée une solution à 1% d'hydrocortisone sur la région de la lésion, et recouvrir durant 24 heures, au sec. Suivre les procédures habituellement utilisées en présence d'un tel incident.
Soigner toute infection avant de débuter la thérapie. La dépression médullaire peut élever le risque de septicémie.
Une chimiothérapie combinée peut aggraver la myélosuppression et doit par conséquent être utilisée avec prudence. Si une radio- ou une chimiothérapie a eu lieu avant le traitement avec l'étoposide, respecter une pause suffisamment longue pour que la moelle puisse se régénérer. Le traitement à l'étoposide doit être interrompu lorsque le nombre des thrombocytes diminue au dessous de 50 000/mm³ ou que le nombre absolu des neutrophiles est inférieur à 500/mm³, ou encore si le nombre des leucocytes passe en dessous de 2000/mm³. Après un retour aux valeurs normales de la formule ­sanguine (thrombocytes >100 000 mm³, leucocytes >4000 mm³), le traitement peut être poursuivi. Cela est normalement le cas après 10 jours.
L'étoposide ne possède qu'un faible indice thérapeutique et il est rare d'observer une réponse thérapeutique dépourvue de toxicité. En cas de complications, prendre les mesures qui s'imposent.
La fonction hématologique devrait être surveillée pendant et après le traitement à l'étoposide. La formule sanguine complète (leucocytes, thrombocytes, hémoglobine) doit être vérifiée avant le traitement et à intervalles réguliers durant le traitement (par exemple 2 fois par semaine), ainsi qu'avant chaque nouveau cycle de traitement.
Le médecin se doit de connaître l'apparition potentielle de réactions anaphylactiques se manifestant sous forme de frissons, de fièvre, de bronchospasme, de tachycardie, de dyspnée et d'hypotension (voir «Effets indésirables»). Les réactions hypotensives peuvent être réduites par une prolongation de la durée de la perfusion.
Les patients dont la fonction hépatique est réduite présentent un risque plus élevé de myélotoxicité. Etant donné que des concentrations élevées de principe actif sont atteintes dans le foie et les reins, il faut s'attendre à une accumulation lors d'insuffisance de l'un de ces organes.
Des troubles hépatiques sévères rendent tout traitement avec l'étoposide contre-indiqué. Une dysfonction hépatique légère ou moyenne nécessite un monitoring poussé avant et après le traitement.
Comme près de 30% de la dose sont excrétés par voie rénale sous forme inchangée, il peut être nécessaire de procéder à une adaptation posologique chez les patients dont la fonction rénale est touchée. Il est recommandé de monitorer les patients pendant et après le traitement.
Les patients doivent être informés de la possible apparition de nausées et d'une alopécie réversible dues au traitement à l'étoposide.
On a rapporté des cas d'hyperuricémie durant le premier cycle de traitement.
L'utilisation du solvant polysorbate 80 a été corrélée avec de sévères réactions indésirables chez les petits enfants.
L'étoposide contient de l'éthanol comme solvant. Cela peut représenter un risque lors d'affections hépatiques, d'épilepsie et d'alcoolisme, ainsi que chez les femmes enceintes et les enfants.
L'innocuité thérapeutique de l'étoposide et son efficacité chez les enfants n'ont pas été démontrées.
L'étoposide peut être mutagène et provoquer des lésions chromosomiques. Par conséquent, les hommes doivent avoir recours à des mesures contraceptives durant le traitement.
Il n'existe aucun rapport suggérant une diminution des capacités à conduire des véhicules à moteur ou à utiliser des machines durant le traitement à l'étoposide.

Grossesse, allaitement
Catégorie de grossesse D.
Il existe des évidences claires de risques pour le foetus humain, mais le bénéfice thérapeutique maternel peut l'emporter.
Des études animales ont établi que l'étoposide est sécrété dans le lait maternel. Il ne faut par conséquent pas allaiter au cours d'un traitement avec Etoposide Pharmacia.

Effets indésirables

Toxicité hématologique
Le facteur de toxicité limitant la dose est la myélosupression, en particulier la leucopénie et la thrombocytopénie. En monothérapie, une leucopénie apparaît chez 60 à 90% des patients entre le 7ème et le 14ème jour de traitement; dans 7 à 17% des cas, on mesure moins de 1000 leucocytes par mm³. Une thrombocytopénie se manifeste chez 28 à 40% des patients, dont 4 à 20% présentent des valeurs inférieures à 50 000/­mm³. L'apparition d'une leucémie a été observée en cas de traitement combiné de l'étoposide avec d'autres cytostatiques. La formule sanguine se normalise le plus souvent en 3 semaines. Une antibiothérapie complémentaire, ainsi que des transfusions de composants sanguins peuvent se révéler nécessaires en cas de complications infectieuses. La myélosuppression n'est pas cumulative, mais peut être plus marquée chez les patients préalablement traités avec d'autres médicaments antinéoplasiques ou par radiothérapie.

Tractus gastro-intestinal
Nausées et vomissements surviennent fréquemment (environ  1/3  des patients) et peuvent être traités de façon symptomatique. Douleurs abdominales, diarrhées (1 à 13%), anorexie (10 à 13%) et stomatites (1 à 6%) se manifestent rarement. Une mucosite/oesophagite légère ou importante peut apparaître. Les antiémétiques contribuent à contrôler ces effets secondaires.

Intégument
Une alopécie apparaît chez environ 66% des patients et est habituellement réversible. L'importance de l'alopécie est dose-dépendante.

Troubles cardio-vasculaires
Une hypotension peut se produire après administration en bolus; elle peut cependant être évitée par une prolongation de la durée de la perfusion. On a également établi une relation entre étoposide et infarctus du myocarde ou troubles cardiaques. Les patients âgés semblent y être plus sensibles.

Système nerveux central
On a observé des neuropathies périphériques chez 1 à 2% des patients. Il semble que le risque et/­ou l'importance de la neuropathie soit augmenté par l'administration simultanée d'autres cytostatiques potentiellement neurotoxiques, comme par exemple la vincristine.

Allergies
Des réactions anaphylactiques (éruptions cutanées, bronchospasmes, dyspnée, tachycardie, fièvre) ont été observées pendant ou immédiatement après administration i.v. chez 1 à 2% des patients. Interrompre alors le traitement et administrer par exemple des vasopresseurs, des adrénergiques ou des antihistaminiques, ou procéder à une expansion volumique.
Des réactions de type anaphylactique peuvent se manifester dès la première dose.

Effets locaux
Des phlébites sont apparues après injection intraveineuse, principalement avec des solutions concentrées.

Autres
L'étoposide a été associé à des élévations de la bilirubine, de l'AST et de l'ALP sériques. Ces effets se sont avérés transitoires. On a également observé une augmentation de la valeur de l'urée plasmatique. Une hyperuricémie peut survenir après la première phase de traitement. Une somnolence, une fatigue, de la fièvre, un rash, de l'urticaire, une dysphagie et une cécité corticale transitoire ont également été rapportés.

Réactions potentiellement mortelles
La myélosuppression est la réaction mortelle la plus répandue. On connaît un cas de cardiotoxicité en relation avec un traitement à l'étoposide.

Interactions

La combinaison à d'autres substances myélotoxiques (par exemple doxorubicine ou cyclophosphamide) renforce la toxicité médullaire de l'étoposide.

Surdosage

Un surdosage s'exprime par un renforcement des effets toxiques. Les réactions hématologiques et gastro-intestinales sont considérées comme les premières manifestations d'un surdosage. On ne connaît pas d'antidote. De bons résultats ont parfois été obtenus avec la dialyse.
En cas d'aplasie médullaire sévère, d'autres mesures telles que transfusions sanguines ou chambre stérile peuvent être recommandées.

Remarques particulières

Incompatibilités
Etoposide Pharmacia ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. L'étoposide peut précipiter à des concentrations supérieures à 0,4 mg/­ml. La préparation ne doit pas être diluée avec des solutions alcalines (pH >8).

Mesures de précautions et élimination
Seul le personnel formé devrait manipuler l'étoposide - comme tous les autres agents antinéoplasiques. La préparation de l'injection d'étoposide doit avoir lieu dans une zone du laboratoire réservée à cet usage (de préférence sous un flux laminaire). Porter un vêtement de protection lors de la manipulation d'étoposide concentré. Les employées enceintes ne devraient pas manipuler l'étoposide. En cas de contact accidentel de la peau ou des muqueuses avec la solution, rincer à fond les zones contaminées à l'eau et au savon. Il est recommandé d'utiliser de larges aiguilles creuses afin de réduire la pression et d'éviter la formation possible d'aérosols.
Tous les matériaux qui ont été en contact direct avec la préparation doivent être emballés à double avant d'être brûlés à 1100 °C.

Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date indiquée sur l'emballage.
Conserver à moins de 25 °C. Ne pas congeler. Protéger de la lumière et de la chaleur. Ne pas réutiliser les flacons-ampoules entamés, mais les éliminer selon la procédure déjà décrite. Une solution pour perfusion dont la concentration est de 0,4 mg/­ml, diluée dans du glucose 5% ou dans du NaCl 0,9%, peut être conservée 24 heures entre 2 et 8 °C.

Numéros OICM

53639.

Mise à jour de l'information

Octobre 2000.
RL88