Propriétés/Effets

Code ATC
J05AF05
Mécanisme d'action
La lamivudine est un inhibiteur sélectif de la réplication du VIH-1 et du VIH-2 in vitro.
La lamivudine est aussi active sur les isolats cliniques de VIH résistants à Retrovir.
La lamivudine est métabolisée dans les cellules en 5'-triphosphate (TP), lequel possède une demi-vie intracellulaire de 16 à 19 heures. Le 5'-triphosphate de lamivudine est un substrat et un faible inhibiteur des activités de la transcriptase inverse du VIH; son activité principale s'exerce cependant grâce à l'incorporation du dérivé monophosphate dans la chaîne d'ADN virale, ce qui entraîne une rupture de chaîne.
Pharmacodynamique
Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine).
La lamivudine ne présente pas d'interactions avec le métabolisme de l'ADN cellulaire. Ses effets sur la teneur en ADN des cellules de mammifères et des mitochondries sont minimes.
La lamivudine possède in vitro une cytotoxicité minime sur les lymphocytes sanguins périphériques, ainsi que sur les lignées cellulaires des lymphocytes et des monocytes-macrophages et sur une multitude de cellules souches médullaires. La lamivudine possède donc in vitro un fort index thérapeutique.
La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l'apparition de la mutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Cette mutation apparaît aussi bien in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 et recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Les virus portant la mutation M184V sont beaucoup moins sensible à la lamivudine et possèdent une moindre capacité de réplication virale dans des conditions in vitro.
Des études in vitro ont aussi révélé que certains isolats de virus résistants à la zidovudine redeviennent sensibles à la zidovudine lorsqu'ils acquièrent simultanément une résistance à la lamivudine. Toutefois, l'importance clinique de ces résultats n'est pas encore bien élucidée.
Dans la classe des inhibiteurs nucléosidiques des rétrovirus, la mutation M184V de la reverse transcriptase n'induit qu'une résistance croisée limitée. La zidovudine et la stavudine conservent leur activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine. L'abacavir conserve son activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine, porteurs uniquement de la mutation M184V. Les mutants M184V de la transcriptase inverse montrent une diminution de la sensibilité à la didanosine et à la zalcitabine d'un facteur inférieur à 4; la signification clinique de ces données est inconnue. Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas standardisés et les résultats peuvent varier en fonction de facteurs méthodologiques.
Des études cliniques ont révélé que l'association de la lamivudine à la zidovudine permet de réduire la charge virale par le VIH-1 et d'augmenter le nombre de cellules CD4. Des données cliniques sur les critères d'évaluation montrent que la lamivudine associée à la zidovudine et d'autres traitements combinés contenant de la lamivudine/zidovudine, réduit significativement le risque de progression de la maladie et de la mortalité.
Une diminution de la sensibilité in vitro à la lamivudine a été rapportée sur des isolats de VIH issus de patients ayant été traités par 3TC.
Il existe en outre des expériences cliniques selon lesquelles un traitement associant la lamivudine à la zidovudine retarde l'apparition d'une résistance à la zidovudine chez les patients n'ayant reçu aucun traitement antirétroviral. On ignore cependant quel est le type de résistance que développent les isolats de patients traités au long cours par la zidovudine et la lamivudine; il est possible qu'une résistance aux deux substances apparaisse.
La lamivudine a été largement utilisée comme traitement dans les thérapies antirétrovirales en association à d'autres agents antirétroviraux de la même classe (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse INTI) ou d'autres classes (inhibiteurs de protéase, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse).
Les données d'études cliniques dans lesquelles des patients pédiatriques ont reçu de la lamivudine en association avec d'autres agents antirétroviraux (abacavir, névirapine/éfavirenz ou zidovudine) ont montré que le profil de résistances observé chez les patients pédiatriques est similaire à celui des adultes en ce qui concerne les substitutions génotypiques constatées et leur fréquence relative.
Dans le cadre des études cliniques, les enfants ayant reçu de la lamivudine sous forme de solution buvable en association avec d'autres solutions buvables antirétrovirales ont développé plus fréquemment des résistances virales que les enfants recevant les médicaments sous forme de comprimés (voir «Propriétés/Effets/Études cliniques» et «Pharmacocinétique»).
Les traitements associant plusieurs médicaments antirétroviraux dont la lamivudine se sont montrés efficaces chez les patients non préalablement traités par antirétroviraux ainsi que chez les patients porteurs de virus avec une mutation M184V.
La relation entre la sensibilité du VIH à la lamivudine in vitro et la réponse thérapeutique clinique au traitement reste encore à clarifier.
Efficacité clinique
Dans le cadre d'une étude multicentrique, randomisée et contrôlée auprès de patients pédiatriques infectés par le VIH, différents schémas posologiques avec une prise ou deux prises quotidiennes d'abacavir et de lamivudine ont été comparés de façon randomisée. 1206 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus à l'étude ARROW (COL105677) et ont été traités selon les recommandations posologiques, en fonction des tranches de poids, définies par les lignes directrices de l'Organisation Mondiale de la Santé («Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006»). Après 36 semaines d'administration d'abacavir et de lamivudine en deux prises journalières, 669 patients éligibles ont été randomisés afin soit, de continuer le traitement en deux prises par jour, soit de passer au schéma posologique en une prise journalière unique d'abacavir et de lamivudine et ce, pendant un minimum de 96 semaines. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau ci-dessous.
Réponse virologique (<80 copies d'ARN du VIH-1 par ml) à la semaine 48 et à la semaine 96 dans l'étude ARROW avec randomisation pour l'administration d'abacavir + lamivudine une fois par jour versus 2 fois par jour (observed analysis)

La non-infériorité du groupe abacavir + lamivudine en une prise journalière unique a été démontrée par rapport au groupe en deux prises par jour (borne de non-infériorité prédéfinie de -12%) pour le critère principal d'évaluation: charge virale < 80 c/ml à la semaine 48, ainsi qu'à la semaine 96 (critère d'évaluation secondaire). Pour tous les autres seuils testés (< 200 c/ml, < 400 c/ml, < 1000 c/ml), les résultats étaient dans les limites de cette borne de non-infériorité. Les tests d'hétérogénéité en sous-groupes pour les posologies en une ou deux prises par jour n'ont mis en évidence aucun effet significatif du sexe, de l'âge ou de la charge virale au moment de la randomisation. Les conclusions supportaient la non-infériorité, quelle que soit la méthode d'analyse.
Au moment de la randomisation (semaine 0) pour l'administration en une seule prise par jour ou la poursuite de l'administration en deux prises par jour, un taux de suppression virologique plus élevé a été observé chez les patients traités par les comprimés que chez ceux traités à un quelconque moment par les solutions buvables. Ces différences ont été constatées dans tous les groupes d'âge étudiés. Cette différence des taux de suppression virologique entre les comprimés et les solutions buvables s'est maintenue jusqu'à la semaine 96 avec la posologie en une seule prise par jour.
Proportions de participants présentant une charge plasmatique d'ARN du VIH-1<80 copies/ml dans les groupes randomisés à l'administration une fois par jour vs deux fois par jour d'abacavir + lamivudine dans l'étude ARROW: analyse par sous-groupes en fonction de la forme galénique

La résistance génotypique a été analysée sur des échantillons plasmatiques avec un taux d'ARN du VIH-1>1000 copies/ml. Des cas de résistance plus nombreux ont été détectés parmi les patients ayant reçu la solution buvable de lamivudine en association avec d'autres antirétroviraux en solution buvable, par rapport aux patients ayant reçu des doses similaires sous forme de comprimés. Ces résultats sont conformes aux plus faibles taux de suppression virologique observés chez ces patients.
Des rapports prospectifs sur plus de 11 000 grossesses exposées à la lamivudine et ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre des grossesses sous traitement antirétroviral. Ces rapports ont compris plus de 4 200 expositions durant le 1er trimestre, dont 135 associées à des anomalies congénitales, et plus de 6 900 expositions dans les 2e et 3e trimestres, dont 198 associés à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) de malformations était de 3,2% (2,6 à 3,7%) pour le premier trimestre et de 2,8% (2,4 à 3,2%) pour les 2e et 3e trimestres. Chez les femmes enceintes de la population de référence, l'incidence de base des anomalies congénitales est de 2,7%. Le registre des grossesses sous traitement antirétroviral ne montre pas d'augmentation du risque d'anomalies congénitales graves sous lamivudine par rapport à l'incidence de base.