Composition

Principes actifs
Lamivudine.
Excipients
Comprimés filmés à 150 mg (avec rainure de sécabilité, sécables):
Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique de type A, stéarate de magnésium.
Enrobage du comprimé: hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, polysorbate 80.
Teneur totale en sodium: 0,38 mg/comprimé filmé.
Comprimés filmés à 300 mg:
Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, glycolate d'amidon sodique de type A, stéarate de magnésium.
Enrobage du comprimé: hypromellose (E464), dioxyde de titane (E171), macrogol 400, polysorbate 80, oxyde de fer noir (E172).
Teneur totale en sodium: 0,76 mg/comprimé filmé.
Solution buvable:
0,20 mg/ml de saccharose, 1,5 mg/ml de p-hydroxybenzoate de méthyle (E 218) , 0,18 mg/ml de p-hydroxybenzoate de propyle (E 216), 20 mg/ml de propylène glycol, acide citrique anhydre, citrate de sodium, arôme artificiel de fraise, arôme artificiel de banane, eau purifiée.
Teneur totale en sodium: 2,94 mg/ml.

Indications/Possibilités d’emploi

3TC est indiqué en association avec d'autres substances antirétrovirales pour le traitement des patients infectés par le VIH et nécessitant un traitement antirétroviral.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.
3TC peut être pris indépendamment des repas (à jeun ou pendant/après le repas).
Les comprimés doivent être idéalement avalés sans les écraser, afin de garantir l'administration de la dose complète.
Pour les patients dans l'incapacité d'avaler des comprimés, 3TC est disponible sous forme de solution buvable. Les patients qui passent des comprimés filmés de 3TC à la solution buvable de 3TC, ou inversement, doivent respecter les recommandations posologiques spécifiques à chaque formulation (cf. «Pharmacocinétique»).
Une autre alternative est d'écraser les comprimés et de les mélanger à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide, le tout devant être ingéré immédiatement (voir «Pharmacocinétique»).
L'emballage de la solution buvable contient une seringue-doseuse graduée.
Après ouverture du flacon, la solution doit être utilisée dans un délai d'un mois.
Posologie usuelle
En association avec d'autres substances antirétrovirales:
Adultes et adolescents:
La dose recommandée de 3TC est de 300 mg (30 ml) par jour. Celle-ci peut être administrée en deux prises de 150 mg (15 ml) ou en une prise de 300 mg (30 ml). Cf. «Mises en garde et précautions».
Comprimés: 1 comprimé à 150 mg deux fois par jour ou 1 comprimé à 300 mg une fois par jour.
Solution buvable: 150 mg (15 ml) 2 fois par jour ou 300 mg (30 ml) 1 fois par jour.
Enfants:

Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Les taux plasmatiques de lamivudine sont augmentés chez les patients atteints d'insuffisance rénale moyenne ou sévère en raison de la diminution de l'élimination (voir «Pharmacocinétique»). Chez les patients présentant une clairance de la créatinine < 30 ml/min, la posologie doit donc être adaptée en conséquence (cf. tableaux). Chez les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min, la posologie doit être adaptée en cas d'apparition ou d'aggravation d'effets indésirables (notamment une toxicité hématologique) (voir «Mises en garde et précaution» et voir les tableaux).
Adultes, adolescents et enfants à partir de 25 kg de poids corporel:
1.) Comprimés:

* En cas d'apparition ou d'aggravation d'effets indésirables (surtout une toxicité hématologique)
Comme des doses inférieures à 150 mg sont requises en cas de ClCr < 30 ml/min, il est recommandé d'utiliser la solution buvable.
2.) Solution buvable:

* En cas d'apparition ou d'aggravation d'effets indésirables (surtout toxicités hématologiques)
Enfants à partir de 3 mois jusqu'à un poids corporel inférieur à 25 kg:
Aucune donnée n'est disponible concernant l'utilisation de la lamivudine chez les enfants insuffisants rénaux.
Chez les enfants âgés d'au moins trois mois, pesant moins de 25 kg et présentant une clairance de la créatinine < 50 ml/min, il convient d'envisager une réduction de la dose et/ou une augmentation de l'intervalle entre les doses.
Solution buvable:

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
En l'absence d'insuffisance rénale concomitante, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose chez les patients dont la fonction hépatique est moyennement ou gravement altérée (cf. «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
A ce sujet, on ne dispose pas de données spécifiques. En raison des changement liés à l'âge, comme la diminution de la fonction rénale ou les modifications des paramètres hématologiques, une prudence particulière est de mise chez ces patients.
Enfants de moins de 3 mois
Les données limitées disponibles ne sont pas suffisantes pour recommander une posologie spéciale (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Ne pas utiliser chez les patients ayant une hypersensibilité avérée à la lamivudine ou à l'un des autres composants des comprimés ou de la solution.
3TC ne doit pas être administré en même temps que de fortes doses de co-trimoxazole, comme celles utilisées pour traiter les infections à Pneumocystis jiroveci.

Mises en garde et précautions

L'utilisation de 3TC en monothérapie n'est pas recommandée.
Avant de commencer le traitement par 3TC et par d'autres antirétroviraux, il convient de lire également les informations professionnelles de ces produits. Des effets secondaires éventuels pourraient en effet être provoqués par les principes actifs de ces médicaments.
Pancréatite: Des cas de pancréatite sont survenus rarement chez l'adulte, plus fréquemment chez l'enfant. Il n'a toutefois pas été possible de déterminer si cela était dû au traitement ou à la maladie du VIH elle-même. En cas de suspicion de pancréatite (signes cliniques, symptômes ou anomalies des constantes biologiques), il faut interrompre immédiatement le traitement par 3TC. La pancréatite doit être envisagée chaque fois qu'un patient présente des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements ou une élévation des marqueurs biochimiques.
Acidose lactique et hépatomégalie: Des cas d'acidose lactique, généralement associés à une hépatomégalie et à une hépatostéatose, ont été rapportés au cours du traitement par les analogues des nucléosides, y compris 3TC. Les symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) comprennent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), un malaise non spécifique, un manque d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration accélérée ou/et profonde) ou des symptômes neurologiques (y compris la faiblesse motrice). L'acidose lactique a un taux de mortalité élevé et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale ou une paralysie motrice. Le traitement par les analogues des nucléosides sera interrompu en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/d'acidose lactique (avec ou sans hépatite), d'hépatomégalie progressive ou lors d'une augmentation rapide des taux de transaminases. La prudence est de mise lorsque les analogues des nucléosides sont administrés à des patients (en particulier les femmes en surpoids) atteints d'hépatomégalie, d'hépatite ou présentant des facteurs de risque connus d'une affection hépatique et d'une hépatostéatose (y compris certains médicaments et l'alcool). Les patients atteints d'une hépatite C concomitante et qui sont traités par l'interféron α et la ribavirine peuvent présenter un risque particulier. Les patients présentant un risque accru doivent être étroitement surveillés. En général, l'acidose lactique est généralement apparue après quelques mois ou plus de traitement.
Les patients chez lesquels des symptômes de type pancréatite, acidose lactique symptomatique ou neuropathies apparaissent en association avec une faiblesse musculaire doivent être étroitement surveillés, pendant au moins un mois après l'arrêt du 3TC, pour dépister une réapparition éventuelle de ces symptômes.
Faiblesse motrice généralisée: Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients recevant un traitement antirétroviral associé, y compris 3TC. De nombreux cas, mais non la totalité, se sont manifestés dans le cadre d'une acidose lactique. Sur le plan clinique, cette faiblesse motrice peut imiter un syndrome de Guillain-Barré, y compris une paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent, le cas échéant, subsister ou continuer à s'aggraver après l'arrêt du traitement (cf. également «Effets indésirables»).
Infections opportunistes: Les patients prenant 3TC ou un autre traitement antirétroviral peuvent encore développer des infections opportunistes ou d'autres complications d'une infection à VIH. C'est pourquoi, ils devront toujours être surveillés étroitement sur le plan clinique par des médecins expérimentés dans le traitement des patients porteurs d'une infection à VIH.
Transmission du VIH: Les résultats des études d'observation ont montré qu'il n'y a pas de risque de transmission sexuelle du VIH, si la suppression virologique a été atteinte et maintenue. Toutefois, le risque de transmission sexuelle du VIH ne peut pas être exclu si le TAR prescrit n'est pas pris régulièrement et/ou si la suppression virologique n'a pas été atteinte et maintenue.
Association avec le triméthoprime ou le cotrimoxazole: Il a été démontré que l'administration de 160 mg une fois par jour de triméthoprime (un composant du co-trimoxazole) augmente l'exposition à la lamivudine (ASC) de 40%. Tant qu'il n'y a pas d'insuffisance rénale, un ajustement de la dose de lamivudine n'est pas nécessaire. L'effet de doses plus élevées de triméthoprime sur la pharmacocinétique de la lamivudine n'a pas été étudié.
Insuffisance rénale: Chez les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min l'exposition à la lamivudine (ASC) peut être 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min (cf. «Pharmacocinétique»). Il n'existe pas de données de sécurité issues d'études randomisées et contrôlées, comparant la posologie usuelle de 300 mg de 3TC par jour avec la dose de lamivudine ajustée chez des patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 49 ml/min.
Dans les premières études pivots menées avec la lamivudine en association avec la zidovudine, des expositions plus élevées à la lamivudine étaient associées à une toxicité hématologique plus fréquente (neutropénie et anémie), bien que des arrêts dus à une neutropénie ou à une anémie aient été rapportés pour chacune des toxicités chez <1% des patients. D'autres événements indésirables associés à la lamivudine (tels que des troubles gastro-intestinaux et des atteintes hépatiques) peuvent survenir. Les patients ayant une clairance de la créatinine constante comprise entre 30 et 49 ml/min doivent être surveillés afin de rechercher des événements indésirables (en particulier une toxicité hématologique). En cas d'apparition ou d'aggravation d'une neutropénie ou d'une anémie, un ajustement posologique de la lamivudine est indiqué (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Syndrome de restauration immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jiroveci (souvent désignées par PCP ou PJP). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Des maladies auto-immunes (par exemple maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le temps écoulé jusqu'à leur apparition est plus variable et peut atteindre de nombreux mois après le début du traitement. De plus, les manifestations de ces maladies peuvent être atypiques.
Patients présentant une infection concomitante par le virus de l'hépatite B (VHB): Les études cliniques et l'expérience acquise avec 3TC sur le marché ont montré qu'après l'arrêt du traitement par 3TC, certains patients souffrant d'une hépatite B chronique présentent des signes cliniques et des résultats de laboratoire évoquant une rechute de l'hépatite pouvant avoir des conséquences plus graves pour les patients souffrant d'une affection hépatique décompensée.
Lors de l'arrêt de l'administration de 3TC chez un patient présentant une infection à VIH et une hépatite B à la fois, il convient de procéder à un contrôle régulier de la fonction hépatique et de la réplication du VHB.
Lipides sériques et glycémie: Un traitement antirétroviral peut s'accompagner d'une augmentation des taux de lipides sériques et de la glycémie. Le contrôle de la maladie et des modifications du mode de vie peuvent aussi y contribuer. Il est donc recommandé de vérifier les taux sériques de lipides et la glycémie. Les troubles du métabolisme lipidique doivent être traités en fonction de la nécessité clinique.
Ostéonécrose: Bien qu'une étiologie multifactorielle soit supposée (avec entre autres utilisation de corticostéroïdes, consommation d'alcool, immunodépression sévère, indice de masse corporel élevé), des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, notamment chez des patients atteints d'une infection à VIH à un stade avancé et/ou ayant suivi un traitement au long cours par association d'antirétroviraux. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter leur médecin en cas de douleurs et raideurs articulaires ou de difficultés motrices.
Populations particulières de patients
Enfants
Dans le cadre des études cliniques, les enfants ayant reçu à un quelconque moment de la lamivudine sous forme de solution buvable en association avec d'autres solutions buvables antirétrovirales ont atteint de plus faibles taux de suppression virale, présenté de plus faibles expositions plasmatiques à la lamivudine et développé plus fréquemment des résistances virales que les enfants recevant les médicaments sous forme de comprimés (voir «Propriétés/Effets/Études cliniques» et «Pharmacocinétique»).
Si possible, le traitement antirétroviral composé uniquement de comprimés devrait être utilisé. La solution buvable de lamivudine associée avec d'autres solutions buvables antirétrovirales ne doivent être utilisées pour le traitement de l'infection par le VIH que si un régime à base de comprimés ne peut pas être utilisé et si les bénéfices du traitement sont supérieurs aux risques éventuels, y compris une plus faible suppression virale.
Médicaments contenant du sorbitol
La coadministration de sorbitol et de lamivudine peut entraîner une baisse de l'exposition à la lamivudine (voir «Interactions»). La coadministration de médicaments contenant du sorbitol et de lamivudine doit par conséquent être évitée dans la mesure du possible. Si une co-administration sur une période prolongée ne peut pas être évitée, la charge virale en VIH-1 doit être contrôlée étroitement.
Excipients
Comprimés filmés:
Sodium: ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé filmé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
Solution buvable:
Sodium: ce médicament contient 44,10 mg de sodium par dose unitaire de 15 ml (composant principal du sel de cuisine/table). Cela correspond à 2,21% de l'apport journalier maximal de sodium alimentaire de 2 g recommandé par l'OMS pour un adulte.
Saccharose: les patients diabétiques doivent être informés qu'une dose unitaire de solution buvable (= 15 ml) contient 3 g de sucre (équivalant à 0,3 équivalent pain).
Les patients présentant une intolérance rare au fructose-galactose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit en sucrase/isomaltase (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Le saccharose peut être nocif pour les dents.
Conservateurs: la solution buvable contient du p-hydroxybenzoate de méthyle et du p-hydroxybenzoate de propyle. Ces composants peuvent provoquer des réactions d'hypersensibilité, éventuellement retardées.
Propylène glycol: ce médicament contient environ 300 mg de propylène glycol par dose unitaire de 15 ml de solution. Même si le propylène glycol n'a pas montré de toxicité pour la reproduction ou le développement chez les animaux ou les humains, il peut atteindre le fœtus et a été retrouvé dans le lait. En conséquence, l'administration de propylène glycol aux patientes enceintes ou allaitantes doit être considérée au cas par cas.
Une surveillance médicale est requise chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou de troubles de la fonction hépatique, car divers effets indésirables attribués au propylène glycol ont été rapportés tels qu'un dysfonctionnement rénal (nécrose tubulaire aiguë), une insuffisance rénale aiguë et une dysfonction hépatique.
L'administration concomitante avec n'importe quel substrat de l'alcool déshydrogénase comme l'éthanol peut entraîner des effets indésirables graves chez les nouveau-nés.

Interactions

Possibilités d'interaction avec des anions, des cations éliminés par voie rénale, des substances excrétées par voie hépatobiliaire ou des substances métabolisées par des voies métaboliques différentes:
La lamivudine est essentiellement éliminée par une sécrétion tubulaire active faisant appel au système de transport de cations organiques. La possibilité d'interactions avec d'autres médicaments, administrés en même temps, devrait en principe être envisagée, notamment si ces derniers sont éliminés essentiellement par une sécrétion tubulaire active faisant appel au système de transport de cations, comme le triméthoprime, par exemple. D'autres principes actifs, tels que la ranitidine ou la cimétidine, ne sont éliminés que partiellement par ce mécanisme et n'ont pas montré d'interaction avec la lamivudine. Pour les principes actifs, qui sont éliminés en majeure partie par le biais du système de transport actif d'anions organiques ou par une filtration glomérulaire, la probabilité d'apparition d'interactions avec la lamivudine, significatives sur le plan clinique, est minime.
Influence de la lamivudine sur la pharmacocinétique d'autres substances
In vitro, la lamivudine ne présente aucun ou seulement un faible effet inhibiteur sur les transporteurs de principes actifs OATP1B1 (organic anion transporter 1B1), OATP1B3, BCRP (breast cancer resistance protein) ou Pgp (glycoprotéine P), MATE1 (multidrug and toxin extrusion protein 1), MATE2-K ou OCT3 (organic cation transporter 3). La lamivudine ne devrait donc avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques des principes actifs faisant office de substrats de ces transporteurs.
In vitro, la lamivudine s'est avérée être un inhibiteur d'OCT1 et OCT2, avec des valeurs IC50 de respectivement 17 et 33 μM; la probabilité d'une influence sur les concentrations plasmatiques des substrats d'OCT1 et OCT2 en cas d'exposition thérapeutique (jusqu'à 300 mg) est néanmoins faible.
Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de la lamivudine
In vitro, la lamivudine s'avère être un substrat de MATE1, de MATE2-K et d'OCT2. Il est démontré que le triméthoprime (un inhibiteur de ces molécules de transport) augmente les concentrations plasmatiques de la lamivudine; cette interaction n'est cependant pas considérée comme cliniquement significative, car aucun ajustement posologique de la lamivudine n'est nécessaire.
La lamivudine est un substrat du transporteur d'influx hépatique OCT1. L'élimination hépatique ne jouant qu'un rôle secondaire dans la clairance de la lamivudine, les interactions médicamenteuses dues à l'inhibition de l'OCT1 ne devraient pas être cliniquement significatives.
La lamivudine est un substrat de la Pgp et de la BCRP; toutefois, du fait de sa biodisponibilité élevée, il est improbable que ces transporteurs jouent un rôle significatif dans la résorption de la lamivudine. L'administration concomitante de principes actifs inhibant ces transporteurs d'efflux ne devrait donc pas avoir d'incidence significative sur la disponibilité et l'élimination de la lamivudine.
Interactions significatives pour la lamivudine
La coadministration de lamivudine et de ganciclovir ou de foscarnet intraveineux n'est pas recommandée.
Sorbitol: la coadministration d'une solution à base de sorbitol (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g) et d'une dose unique de 300 mg de solution buvable de lamivudine a entrainé chez l'adulte une baisse dose-dépendante de l'exposition à la lamivudine (ASC∞) respectivement de 14%, 32% ou 36% et de la Cmax de la lamivudine respectivement de 28%, 52% ou 55%. La coadministration de médicaments contenant du sorbitol (p.ex. solution buvable de Ziagen) et de lamivudine doit être évitée dans la mesure du possible.
Zidovudine: Lors de l'administration concomitante de la lamivudine, une augmentation modérée (28%) des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) de zidovudine a été observée. L'exposition totale (ASC) n'a cependant pas été significativement modifiée. La zidovudine n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique de la lamivudine (cf. «Pharmacocinétique»).
Triméthoprime: L'administration du triméthoprime/sulfaméthoxazole à 160 mg/800 mg entraîne, en raison de la teneur en triméthoprime, une élévation du taux plasmatique de lamivudine (ASC) de 40%; son composant sulfaméthoxazole ne présente aucune interaction avec la lamivudine.
Tant qu'il n'y a pas d'insuffisance rénale, un ajustement de la dose de lamivudine n'est pas nécessaire (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). La lamivudine ne modifie pas la pharmacocinétique du triméthoprime ou du sulfaméthoxazole.
Si une administration concomitante de triméthoprime ou triméthoprime/sulfaméthoxazole et de lamivudine est considérée comme nécessaire, il faut maintenir le patient sous surveillance clinique. L'administration simultanée de 3TC et de co-trimoxazole fortement dosé, comme dans le traitement des infections à Pneumocystis jiroveci et dans la toxoplasmose, devrait être évitée (cf. «Contre-indications»).
Emtricitabine: La lamivudine peut inhiber la phosphorylation intracellulaire de l'emtricitabine lorsque ces deux médicaments sont utilisés simultanément. En outre, le mécanisme de résistance du virus à la lamivudine et à l'emtricitabine est médié par une mutation du même gène de la transcriptase virale (M184V) et l'efficacité thérapeutique de ces deux substances médicamenteuses en association peut être diminuée. L'utilisation concomitante de la lamivudine et de l'emtricitabine ou d'associations à dose fixe contenant de l'emtricitabine n'est pas recommandée.

Grossesse, allaitement

Grossesse
La lamivudine a été étudiée chez plus de 11 000 femmes pendant la grossesse et après la naissance dans le registre de grossesse sur le traitement antirétroviral. Les données humaines disponibles dans le registre du traitement antirétroviral pendant la grossesse ne montrent pas d'augmentation du risque d'anomalies congénitales graves sous lamivudine par rapport à l'incidence de base (cf. «Expérience clinique»). Il n'existe toutefois pas d'étude adéquate et bien contrôlée chez les femmes enceintes.
Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas apporté d'indice en faveur d'un éventuel effet tératogène ou d'une modification de la fertilité masculine ou féminine. Chez le lapin, il existe des indices de létalité embryonnaire précoce, cependant ce n'est pas le cas chez le rat (cf. «Données précliniques»).
La lamivudine franchit la barrière placentaire. Les taux sériques de lamivudine, établis chez le nouveau-né venant de naître, correspondaient aux concentrations sériques constatées chez la mère et à celles du cordon ombilical à la naissance.
La lamivudine ne doit pas être administrée pendant la grossesse, à moins que cela ne soit clairement nécessaire.
Chez les nouveau-nés et les enfants, qui ont été – in utero ou pendant la naissance – exposés à des INTI (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse), des concentrations de lactate sérique légèrement ou passagèrement élevées ont été relevées. Elles pourraient être dues à un dysfonctionnement mitochondrial. La signification clinique de l'hyperlactatémie transitoire n'est pas connue. En outre, il existe des cas très rares de retards de développement, de convulsions et d'autres troubles neurologiques. Le lien de cause à effet entre l'apparition de ces troubles et l'administration des INTI n'est cependant pas démontré. Ces constatations n'ont cependant aucune influence sur les recommandations actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention de la transmission maternofœtale du VIH.
Allaitement
Les experts de la santé recommandent que dans la mesure du possible, les femmes infectées par le VIH n'allaitent pas leurs enfants, afin d'éviter une transmission du VIH.
Différentes études menées chez des mères allaitantes traitées par la lamivudine et leurs enfants ont montré que la lamivudine est détectable dans le lait maternel humain à des concentrations similaires ou même supérieures à celles observées dans le sérum. La lamivudine a même été mesurée à de faibles concentrations dans le sérum des enfants allaités.
Les mères doivent donc être informées qu'elles ne doivent pas allaiter pendant le traitement par la lamivudine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'existe encore aucune étude concernant les effets de 3TC sur l'aptitude à conduire un véhicule ou à utiliser une machine. Le risque potentiel de telles activités ne peut pas être prédit sur la base de la pharmacologie du médicament. L'état clinique du patient et le profil d'effets secondaires possibles de 3TC doivent toujours être pris en compte lors de l'évaluation de la capacité du patient à conduire ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

La majorité des effets secondaires sévères ont été jugés comme étant sans relation avec le traitement par 3TC.
Les effets indésirables observés sous 3TC sont listés ci-dessous par classe d'organe et par fréquence absolue: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000), «très rares» (<1/10 000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: neutropénie, anémie (toutes deux parfois sévères; se sont manifestées en cas d'association avec la zidovudine), thrombocytopénie.
Très rare: érythroblastopénie.
Affections endocriniennes ainsi que troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: hyperlactatémie.
Rare: acidose lactique (cf. «Mises en garde et précautions»)
Des cas d'acidose lactique, parfois fatale, associée habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, ont été rapportés après administration d'analogues nucléosidiques (cf. «Mises en garde et précautions»).
Affections psychiatriques ainsi qu'affections du système nerveux
Fréquent: céphalées, insomnie.
Très rare: neuropathie périphérique (paresthésie). Des cas de neuropathies périphériques ont été rapportés, mais il n'est pas clair s'il existe un lien de cause à effet avec le traitement.
Très rarement: une faiblesse motrice généralisée a été observée qui sur le plan clinique, peut imiter un syndrome de Guillain-Barré. Cette faiblesse motrice peut se manifester avec ou sans acidose lactique, y compris une insuffisance respiratoire (cf. «Mises en garde et précautions» ainsi que «Acidose lactique»).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: toux, symptômes nasaux.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: nausées, vomissements, douleurs ou crampes abdominales, diarrhées.
Rares: élévation de l'amylase sérique, pancréatite (un rapport de cause à effet avec le traitement n'a pas été établi).
Affections hépatobiliaires
Occasionnel: élévation transitoire des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT), hépatomégalie sévère avec stéatose.
Rare: hépatite.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: éruption cutanée, alopécie.
Des cas isolés de syndrome de Stevens-Johnson ou de vascularite nécrosante sont apparus au cours de traitements médicamenteux du VIH lors de la co-prescription de la lamivudine. Toutefois, un rapport de cause à effet entre ces effets indésirables et l'administration de la lamivudine n'a pas été établi.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: arthralgies, troubles musculaires.
Rare: rhabdomyolyse.
Troubles généraux
Fréquent: fièvre, malaise, fatigue.
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que des hypertriglyceridémie, hypercholesterinémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (cf. «Mises en garde et précautions»).
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'instauration du traitement par une association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire (cf. «Mises en garde et précautions»).
Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Leur fréquence de survenue n'est pas connue (cf. «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables survenant lors de l'association de 3TC à d'autres substances antirétrovirales pouvant également être provoqués par ces principes actifs, il convient de lire attentivement l'information professionnelle de ces médicaments avant d'instaurer le traitement.
Population pédiatrique
La base de données de sécurité sur laquelle s'appuie l'administration de la lamivudine une fois par jour chez les patients pédiatriques provient de l'étude ARROW (COL105677), dans laquelle 669 patients pédiatriques infectés par le VIH-1 ont reçu de l'abacavir et de la lamivudine une fois par jour ou deux fois par jour (voir «Études cliniques»). En comparaison avec les adultes, aucun effet indésirable supplémentaire n'a été identifié chez les patients pédiatriques recevant leur dose quotidienne en 1 ou en 2 prise(s) par jour.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun signe ou symptôme spécifique consécutif à un surdosage aigu n'a été constaté en dehors des effets indésirables mentionnés sous «Effets indésirables».
En cas de surdosage, le patient doit être surveillé et les mesures de soutien générales habituelles doivent être prises si nécessaire.
Comme la lamivudine est dialysable, le traitement du surdosage peut faire appel à une hémodialyse continue; on ne dispose cependant pas encore d'études en la matière.

Propriétés/Effets

Code ATC
J05AF05
Mécanisme d'action
La lamivudine est un inhibiteur sélectif de la réplication du VIH-1 et du VIH-2 in vitro.
La lamivudine est aussi active sur les isolats cliniques de VIH résistants à Retrovir.
La lamivudine est métabolisée dans les cellules en 5'-triphosphate (TP), lequel possède une demi-vie intracellulaire de 16 à 19 heures. Le 5'-triphosphate de lamivudine est un substrat et un faible inhibiteur des activités de la transcriptase inverse du VIH; son activité principale s'exerce cependant grâce à l'incorporation du dérivé monophosphate dans la chaîne d'ADN virale, ce qui entraîne une rupture de chaîne.
Pharmacodynamique
Aucun effet antagoniste n'a été observé in vitro avec la lamivudine et d'autres substances antirétrovirales (substances testées: abacavir, didanosine, névirapine, zalcitabine et zidovudine).
La lamivudine ne présente pas d'interactions avec le métabolisme de l'ADN cellulaire. Ses effets sur la teneur en ADN des cellules de mammifères et des mitochondries sont minimes.
La lamivudine possède in vitro une cytotoxicité minime sur les lymphocytes sanguins périphériques, ainsi que sur les lignées cellulaires des lymphocytes et des monocytes-macrophages et sur une multitude de cellules souches médullaires. La lamivudine possède donc in vitro un fort index thérapeutique.
La résistance du VIH-1 à la lamivudine résulte de l'apparition de la mutation M184V proche du site actif de la transcriptase inverse virale. Cette mutation apparaît aussi bien in vitro que chez les patients infectés par le VIH-1 et recevant un traitement antirétroviral contenant de la lamivudine. Les virus portant la mutation M184V sont beaucoup moins sensible à la lamivudine et possèdent une moindre capacité de réplication virale dans des conditions in vitro.
Des études in vitro ont aussi révélé que certains isolats de virus résistants à la zidovudine redeviennent sensibles à la zidovudine lorsqu'ils acquièrent simultanément une résistance à la lamivudine. Toutefois, l'importance clinique de ces résultats n'est pas encore bien élucidée.
Dans la classe des inhibiteurs nucléosidiques des rétrovirus, la mutation M184V de la reverse transcriptase n'induit qu'une résistance croisée limitée. La zidovudine et la stavudine conservent leur activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine. L'abacavir conserve son activité antirétrovirale sur les virus VIH-1 résistants à la lamivudine, porteurs uniquement de la mutation M184V. Les mutants M184V de la transcriptase inverse montrent une diminution de la sensibilité à la didanosine et à la zalcitabine d'un facteur inférieur à 4; la signification clinique de ces données est inconnue. Les tests de sensibilité in vitro ne sont pas standardisés et les résultats peuvent varier en fonction de facteurs méthodologiques.
Des études cliniques ont révélé que l'association de la lamivudine à la zidovudine permet de réduire la charge virale par le VIH-1 et d'augmenter le nombre de cellules CD4. Des données cliniques sur les critères d'évaluation montrent que la lamivudine associée à la zidovudine et d'autres traitements combinés contenant de la lamivudine/zidovudine, réduit significativement le risque de progression de la maladie et de la mortalité.
Une diminution de la sensibilité in vitro à la lamivudine a été rapportée sur des isolats de VIH issus de patients ayant été traités par 3TC.
Il existe en outre des expériences cliniques selon lesquelles un traitement associant la lamivudine à la zidovudine retarde l'apparition d'une résistance à la zidovudine chez les patients n'ayant reçu aucun traitement antirétroviral. On ignore cependant quel est le type de résistance que développent les isolats de patients traités au long cours par la zidovudine et la lamivudine; il est possible qu'une résistance aux deux substances apparaisse.
La lamivudine a été largement utilisée comme traitement dans les thérapies antirétrovirales en association à d'autres agents antirétroviraux de la même classe (inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse INTI) ou d'autres classes (inhibiteurs de protéase, inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse).
Les données d'études cliniques dans lesquelles des patients pédiatriques ont reçu de la lamivudine en association avec d'autres agents antirétroviraux (abacavir, névirapine/éfavirenz ou zidovudine) ont montré que le profil de résistances observé chez les patients pédiatriques est similaire à celui des adultes en ce qui concerne les substitutions génotypiques constatées et leur fréquence relative.
Dans le cadre des études cliniques, les enfants ayant reçu de la lamivudine sous forme de solution buvable en association avec d'autres solutions buvables antirétrovirales ont développé plus fréquemment des résistances virales que les enfants recevant les médicaments sous forme de comprimés (voir «Propriétés/Effets/Études cliniques» et «Pharmacocinétique»).
Les traitements associant plusieurs médicaments antirétroviraux dont la lamivudine se sont montrés efficaces chez les patients non préalablement traités par antirétroviraux ainsi que chez les patients porteurs de virus avec une mutation M184V.
La relation entre la sensibilité du VIH à la lamivudine in vitro et la réponse thérapeutique clinique au traitement reste encore à clarifier.
Efficacité clinique
Dans le cadre d'une étude multicentrique, randomisée et contrôlée auprès de patients pédiatriques infectés par le VIH, différents schémas posologiques avec une prise ou deux prises quotidiennes d'abacavir et de lamivudine ont été comparés de façon randomisée. 1206 patients pédiatriques âgés de 3 mois à 17 ans ont été inclus à l'étude ARROW (COL105677) et ont été traités selon les recommandations posologiques, en fonction des tranches de poids, définies par les lignes directrices de l'Organisation Mondiale de la Santé («Antiretroviral therapy of HIV infection in infants and children, 2006»). Après 36 semaines d'administration d'abacavir et de lamivudine en deux prises journalières, 669 patients éligibles ont été randomisés afin soit, de continuer le traitement en deux prises par jour, soit de passer au schéma posologique en une prise journalière unique d'abacavir et de lamivudine et ce, pendant un minimum de 96 semaines. Les résultats obtenus sont résumés dans le tableau ci-dessous.
Réponse virologique (<80 copies d'ARN du VIH-1 par ml) à la semaine 48 et à la semaine 96 dans l'étude ARROW avec randomisation pour l'administration d'abacavir + lamivudine une fois par jour versus 2 fois par jour (observed analysis)

La non-infériorité du groupe abacavir + lamivudine en une prise journalière unique a été démontrée par rapport au groupe en deux prises par jour (borne de non-infériorité prédéfinie de -12%) pour le critère principal d'évaluation: charge virale < 80 c/ml à la semaine 48, ainsi qu'à la semaine 96 (critère d'évaluation secondaire). Pour tous les autres seuils testés (< 200 c/ml, < 400 c/ml, < 1000 c/ml), les résultats étaient dans les limites de cette borne de non-infériorité. Les tests d'hétérogénéité en sous-groupes pour les posologies en une ou deux prises par jour n'ont mis en évidence aucun effet significatif du sexe, de l'âge ou de la charge virale au moment de la randomisation. Les conclusions supportaient la non-infériorité, quelle que soit la méthode d'analyse.
Au moment de la randomisation (semaine 0) pour l'administration en une seule prise par jour ou la poursuite de l'administration en deux prises par jour, un taux de suppression virologique plus élevé a été observé chez les patients traités par les comprimés que chez ceux traités à un quelconque moment par les solutions buvables. Ces différences ont été constatées dans tous les groupes d'âge étudiés. Cette différence des taux de suppression virologique entre les comprimés et les solutions buvables s'est maintenue jusqu'à la semaine 96 avec la posologie en une seule prise par jour.
Proportions de participants présentant une charge plasmatique d'ARN du VIH-1<80 copies/ml dans les groupes randomisés à l'administration une fois par jour vs deux fois par jour d'abacavir + lamivudine dans l'étude ARROW: analyse par sous-groupes en fonction de la forme galénique

La résistance génotypique a été analysée sur des échantillons plasmatiques avec un taux d'ARN du VIH-1>1000 copies/ml. Des cas de résistance plus nombreux ont été détectés parmi les patients ayant reçu la solution buvable de lamivudine en association avec d'autres antirétroviraux en solution buvable, par rapport aux patients ayant reçu des doses similaires sous forme de comprimés. Ces résultats sont conformes aux plus faibles taux de suppression virologique observés chez ces patients.
Des rapports prospectifs sur plus de 11 000 grossesses exposées à la lamivudine et ayant mené à des naissances vivantes ont été portés au registre des grossesses sous traitement antirétroviral. Ces rapports ont compris plus de 4 200 expositions durant le 1er trimestre, dont 135 associées à des anomalies congénitales, et plus de 6 900 expositions dans les 2e et 3e trimestres, dont 198 associés à des anomalies congénitales. La prévalence (IC à 95%) de malformations était de 3,2% (2,6 à 3,7%) pour le premier trimestre et de 2,8% (2,4 à 3,2%) pour les 2e et 3e trimestres. Chez les femmes enceintes de la population de référence, l'incidence de base des anomalies congénitales est de 2,7%. Le registre des grossesses sous traitement antirétroviral ne montre pas d'augmentation du risque d'anomalies congénitales graves sous lamivudine par rapport à l'incidence de base.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, la lamivudine est bien résorbée au niveau de l'appareil gastro-intestinal. La biodisponibilité absolue est comprise normalement entre 80 et 85% chez l'adulte. Après une prise orale, le temps moyen (tmax) écoulé jusqu'à l'obtention du pic de concentration sérique (Cmax) est d'environ 1 heure. À dose thérapeutique (4 mg/kg de poids corporel/jour), avec une prise unique toutes les 12 heures, la Cmax est comprise entre 1 et 1,9 µg/ml.
L'administration de 2 comprimés à 150 mg est bioéquivalente à celle d'un comprimé à 300 mg en ce qui concerne l'ASC, la Cmax et le tmax.
Des différences concernant l'absorption ont été observées entre la population adulte et les populations pédiatriques (voir «Cinétique pour certains groupes de patients/Enfants»).
Il n'est pas nécessaire d'effectuer un ajustement des doses lorsque la lamivudine est prise au moment d'un repas, car la biodisponibilité (basée sur l'ASC) n'est pas modifiée, bien qu'un retard du tmax et une diminution de la Cmax aient pu être observés. La prise peut donc se faire aussi bien à jeun, que pendant ou après un repas.
Il n'est pas attendu d'impact sur la qualité pharmaceutique, ni par conséquent de modification de l'effet clinique, suite à l'administration de comprimés écrasés et mélangés à une petite quantité de nourriture semi-solide ou de liquide. Cette conclusion est basée sur les données physicochimiques du principe actif et sur le pouvoir de dissolution in vitro des comprimés de 3TC dans l'eau, en supposant que le patient ingère immédiatement la totalité du comprimé écrasé.
Aucune accumulation de principe actif pouvant avoir de conséquence clinique, n'a été constatée lors de prises réitérées.
Distribution
Des études sur la lamivudine utilisée par voie intraveineuse ont révélé que le volume moyen de distribution est de 1,3 l/kg.
La pharmacocinétique de la lamivudine est linéaire dans la zone thérapeutique, sa liaison à l'albumine, principale protéine plasmatique, est limitée (16-36%).
Un nombre restreint de données montre que la lamivudine diffuse dans le liquide céphalo-rachidien où elle peut être décelée.
Le quotient moyen de concentration de la lamivudine dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sérum a été d'environ 0,12, 2 à 4 heures après administration orale. On ignore l'importance exacte du passage dans le liquide céphalo-rachidien et s'il existe une corrélation avec un effet clinique.
Métabolisme
Dans l'élimination de la lamivudine, la métabolisation joue un rôle secondaire (5 à 10%). La lamivudine est en majeure partie éliminée, sous forme inchangée, par voie rénale.
Élimination
La clairance systémique moyenne de la lamivudine est d'environ 0,32 l/h/kg, l'élimination rénale étant effectuée essentiellement par le système de transport de cations organiques (>70%).
La métabolisation hépatique est inférieure à 10%.
Après administration orale, la demi-vie plasmatique de la lamivudine est de 18 à 19 heures et la part active, le triphosphate de lamivudine intracellulaire, a une demi-vie terminale prolongée dans la cellule (de 16 à 19 heures). Une étude réalisée chez 60 adultes sains a révélé que les effets de 300 mg de lamivudine, administrés une fois par jour, sont pharmacologiquement équivalents en état d'équilibre à ceux de 150 mg 2 fois par jour ce qui concerne l'ASC24 h et la Cmax.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale:
Chez l'insuffisant rénal, la concentration plasmatique de lamivudine (ASC) se trouve augmentée en raison d'une élimination ralentie. Les patients dont la clairance de la créatinine est comprise entre 30 et 49 ml/min peuvent avoir une exposition à la lamivudine (ASC) 1,6 à 3,3 fois plus élevée que celle des patients ayant une clairance de la créatinine ≥50 ml/min (voir «Posologie chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale», voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles de la fonction hépatique:
Les expériences acquises chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée ou sévère montrent que la pharmacocinétique de la lamivudine ne se trouve pas modifiée de manière significative par l'insuffisance hépatique.
Enfants:
Chez les enfants âgés de moins de 12 ans, la biodisponibilité absolue de la lamivudine (58 à 66% environ) se trouve réduite par rapport à l'adulte.
Chez les enfants, l'administration sous forme de comprimés en association avec d'autres comprimés antirétroviraux a conduit à une ASC∞ et une Cmax plasmatiques supérieures d'environ 58% et 55% à celles observées avec la solution buvable en association avec d'autres solutions buvables antirétrovirales, même après l'administration de doses identiques. Les enfants traités par les comprimés de lamivudine conformément au schéma posologique recommandé atteignent aussi des expositions plasmatiques plus élevées à la lamivudine que les enfants traités par la solution buvable, étant donné que les doses administrées sous forme de comprimés sont plus élevées en mg/kg et que la galénique des comprimés est associée à une plus grande biodisponibilité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les études de pharmacocinétique réalisées en pédiatrie avec les formes comprimé et solution buvable ont montré que la posologie en une prise journalière unique permettait d'obtenir une ASC0-24 équivalente à celle obtenue avec une posologie en deux prises journalières pour une même dose totale journalière.
En ce qui concerne la pharmacocinétique chez l'enfant de moins de 3 mois, on ne dispose que de données limitées. Chez le nouveau-né, âgé d'une semaine, la clairance de la lamivudine après administration orale se trouve réduite par rapport aux enfants plus âgés, probablement en raison d'une fonction rénale pas encore complètement évoluée et d'une résorption différente. Pour des raisons théoriques, une dose de 2 mg/kg deux fois par jour est donc préconisée pour le nouveau-né, afin d'arriver à une exposition analogue à celle obtenue chez l'adulte. Chez le nouveau-né, âgé de plus d'une semaine, on ne dispose d'aucune donnée.
Patients âgés:
Chez le sujet de plus de 65 ans, aucune donnée n'est disponible.
Grossesse:
La pharmacocinétique de la lamivudine au cours de la grossesse est comparable à celle observée chez la femme adulte non enceinte. Le taux sérique de la lamivudine, établi chez le nouveau-né venant de naître, a été analogue aux concentrations sériques retrouvées chez la mère et celles du cordon ombilical, faits évoquant un passage passif de la lamivudine à travers la barrière placentaire.

Données précliniques

Toxicité
L'administration de lamivudine à très fortes doses ne s'est pas accompagnée de toxicité organique grave, dans des études de toxicité chez l'animal. Les seuls paramètres importants d'un point de vue clinique ayant été modifiés sont une diminution du nombre des érythrocytes et une neutropénie.
Génotoxicité
La lamivudine n'a pas présenté de pouvoir mutagène lors des tests effectués sur les bactéries, mais a montré in vitro, comme beaucoup d'autres analogues des nucléosides, une activité lors de l'essai cytogénétique et de l'essai sur les cellules lymphomateuses chez la souris. La lamivudine n'a pas présenté in vivo de pouvoir génotoxique, lors de l'administration de doses responsables de concentrations plasmatiques 40-50 fois supérieures à celles obtenues avec la posologie utilisée en clinique. L'activité mutagène de la lamivudine retrouvée in vitro n'ayant pu être confirmée dans les tests in vivo, on peut en déduire qu'un traitement par 3TC ne devrait pas présenter de risque génotoxique pour les patients.
Carcinogénicité
Dans les études à long terme portant sur la carcinogénicité chez le rat et la souris, la lamivudine, administrée par voie orale, n'a présenté aucun potentiel carcinogène.
Toxicité sur la reproduction
Dans les études animales, la lamivudine n'était pas tératogène. Toutefois, une augmentation de la létalité embryonnaire précoce a été observée chez la lapine gravide à des doses dont les concentrations plasmatiques (Cmax et ASC) étaient comparables à celles obtenues chez l'homme. Toutefois, aucune létalité embryonnaire n'a été observée chez le rat qui avait reçu des doses environ 35 fois supérieures à la dose thérapeutique (basée sur la Cmax).

Remarques particulières

Influence sur les méthodes de diagnostic
L'influence qu'exerce la lamivudine sur les méthodes de diagnostic n'a pas été étudiée.
Remarque concernant les diabétiques
Une dose unique de solution buvable (15 ml) contient 3 g de sucre (correspondant à 0,3 équivalents pain).
Stabilité
Comprimés et solution buvable: Ne pas utiliser après la date de péremption.
Stabilité après ouverture
Solution buvable: La solution doit être utilisée dans le mois suivant l'ouverture du flacon.
Remarques particulières concernant le stockage
Comprimés et solution buvable: Ne pas conserver les comprimés au-dessus de 30 °C; conserver la solution bien fermée à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
L'emballage de la solution buvable contient une seringue-doseuse graduée.

Numéro d’autorisation

53662, 53663 (Swissmedic).

Présentation

Comprimés (avec rainure de sécabilité, sécables) à 150 mg: 60, A
Comprimés à 300 mg «une fois par jour»: 30, A
Solution buvable (10 mg/ml): 240 ml (seringue-doseuse graduée jointe), A

Titulaire de l’autorisation

ViiV Healthcare GmbH, 3053 Münchenbuchsee.

Mise à jour de l’information

Juillet 2023