Anticoagulant 

Composition

Principe actif: désirudine (désulfatohirudine recombinante).
Poudre lyophilisée à dissoudre extemporanément avant l'injection sous-cutanée dans 0,5 ml de solution de mannitol à 3% livrée avec le produit.

1 flacon contient: 15 mg de désirudine stérile lyophilisée (désulfatohirudine recombinante à env. 18 000 UI d'antithrombine par mg conformément au Second International Standard de l'OMS pour l'alpha-thrombine).

Excipients: chlorure de magnésium, hydroxyde de sodium.

1 ampoule de solvant contient: 0,5 ml d'une solution de mannitol à 3% dans de l'eau pour préparations injectables.

Propriétés/Effets

La désirudine est un polypeptide de 65 acides aminés comportant trois ponts disulfure.

Mécanisme d'action
La désirudine se lie très fortement et sélectivement à la thrombine libre circulante tout comme à la thrombine fixée dans les caillots sanguins, avec laquelle elle forme un complexe inactif au plan enzymatique. Les concentrations plasmatiques requises pour le traitement prophylactique des thromboses restent sans effet sur les autres enzymes du système de coagulation telles que les facteurs IXa, Xa, la kallicréine, la plasmine, le tPA ou la protéine C activée. En outre, elle reste sans effet sur les sérine-protéases, ainsi que sur les enzymes digestives trypsine et chymotrypsine, et n'exerce aucune action sur les voies classique et alterne de l'activation du complément.

Action anticoagulante
Les propriétés anticoagulantes de la désirudine sont liées à sa capacité d'allonger le temps de coagulation plasmatique chez l'homme comme chez le rat indépendamment du fait que la coagulation intervient directement (temps de thrombine), par le système intrinsèque (temps de thromboplastine partielle activée: APTT) ou extrinsèque (temps de prothrombine). L'action de la désirudine ne vient pas renforcer la fibrinolyse.

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption de la désirudine administrée par voie s.c. se fait en moyenne en 4,1 h pour une dose de 0,1 mg/kg 4,5 h pour une dose de 0,3 mg/kg et 5,4 h pour une dose de 0,5 mg/kg (moyenne totale: 4,6 h). En effectuant un calcul à rebours depuis la surface sous la courbe des concentrations plasmatiques (AUC), on put démontrer l'absorption totale du médicament.
Après administration s.c. d'une dose unitaire de 0,1 à 0,75 mg/kg, la concentration plasmatique de la désirudine augmente rapidement pour atteindre son maximum (Cmax) en 1 à 3 h. L'AUC et la Cmax sont proportionnelles à la dose administrée.
Après administration s.c. de 0,3 ou 0,5 mg/kg, la biodisponibilité absolue s'avère totale.

Distribution
La désirudine se distribue dans le compartiment extracellulaire; à l'état d'équilibre, le volume de distribution est de 0,25 l/kg indépendamment de la dose administrée.

Métabolisme et élimination
La désirudine disparaît rapidement du plasma. Env. 90% d'une dose injectée en i.v. sous forme de bolus sont éliminés dans les 2 h. Suit une phase d'élimination terminale plus lente. La demi-vie d'élimination terminale moyenne est de 2-3 h indépendamment de la dose administrée. La durée moyenne du séjour de la désirudine dans l'organisme est de 1,7 à 2 h après administration i.v., de 6 à 7 h après administration s.c.
40-50% de la dose de désirudine administrée sont éliminés inchangés dans les urines. Une fraction minime de la substance retrouvée dans les urines, soit moins de 7%, est constituée de métabolites dépourvus d'un ou de deux acides aminés en position C-terminale. L'expérimentation animale in vivo et in vitro montre que la désirudine est métabolisée et éliminée en majeure partie par le rein. Le foie ne semble jouer aucun rôle particulier dans l'élimination de la désirudine ou du complexe désirudine-thrombine.

Indications/Possibilités d'emploi

Indication reconnue
Traitement prophylactique des complications thromboemboliques après des opérations orthopédiques.

Posologie/Mode d'emploi

Adultes et patients âgés
La posologie recommandée est de 15 mg en s.c. 2 fois par jour: la première injection se fait dans les 30 min précédant l'intervention chirurgicale, mais en cas d'anesthésie régionale seulement après l'injection de l'anesthésique.
En régime postopératoire, on administrera Revasc deux fois par jour pendant 9-12 jours. Pour l'instant on ne dispose d'aucune étude sur une durée de traitement dépassant 12 jours.
L'administration se fait par injection sous-cutanée, de préférence au niveau de l'abdomen. On utilisera à tour de rôle un minimum de 4 points d'injection différents.

Enfants
On ne dispose pas d'expériences cliniques en ce qui concerne l'utilisation de Revasc en pédiatrie.

Instructions posologiques particulières

Patients atteints d'insuffisance rénale: Revasc est contre-indiqué chez les insuffisants rénaux graves (clearance de la créatinine Ccr <30 ml/min, ce qui correspond à une créatinine sérique >2,5 mg/dl ou 221 µmol/l). Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée (Ccr entre 31 et 60 ml/min), on surveillera l'APTT (cf. «Précautions»).

Patients atteints d'insuffisance hépatique: Revasc est contre-indiqué chez les insuffisants hépatiques graves. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, on surveillera l'APTT (cf. «Précautions»).

Mode d'emploi
On prépare la solution injectable aqueuse en ajoutant, dans des conditions d'asepsie strictes, à la substance sèche du flacon les 0,5 ml de solution de mannitol contenus dans l'ampoule jointe. La substance se dissout rapidement sous agitation légère.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité connue à l'hirudine naturelle ou recombinante; hémorragie manifeste; grossesse, allaitement.
Insuffisance hépatique et rénale graves (cf. «Instructions posologiques particulières»).

Précautions
Pour éviter les risques d'hématomes locaux, l'administration de Revasc par voie intramusculaire est fortement déconseillée. Durant le traitement par Revasc, on s'abstiendra également d'emprunter la voie i.m. pour toute autre injection.
Comme pour les autres anticoagulants, on usera de prudence en utilisant Revasc en cas de risque hémorragique majeur.
On ne dispose pas d'expériences suffisantes quant à l'administration s.c. itérative de Revasc après un arrêt de traitement d'au moins 6 mois, pour anticiper et prévenir d'éventuelles réactions anaphylactiques qui doivent de toute façon être très rares.
On déconseille l'emploi concomitant de Revasc et de dextran (cf. «Interactions»). Aussi longtemps que l'on ne dispose pas d'informations détaillées, les patients atteints de troubles connus ou suspectés de la fonction hépatique et de l'hémostase feront l'objet d'une surveillance étroite pour déceler à temps tout signe d'hémorragie déclarée ou occulte.
On usera également de prudence en présence d'une dysfonction rénale prononcée, la désirudine étant éliminée principalement par voie rénale. Pour cette raison, on recommande de contrôler l'APTT en cas d'insuffisance hépatique et/ou d'insuffisance rénale modérée, ainsi qu'en cas de prise concomitante d'un thrombolytique.
L'APTT ne devrait alors pas dépasser 85 sec, resp. deux fois la valeur supérieure de la plage normale. Le cas échéant, on interrompra le traitement par Revasc jusqu'à ce que l'APTT ait retrouvé son taux thérapeutique. On reprendra alors le traitement par Revasc à une dose inférieure.
On emploiera Revasc avec la plus grande prudence chez les patients traités conjointement par anticoagulants, antiagrégants plaquettaires ou thrombolytiques. Il est conseillé de surveiller ces patients au plan hémorragique (cf. «Interactions»).

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse C.
En expérimentation animale, on a observé un spina bifida chez le lapin et une omphalocèle chez le rat après administration de doses comparables ou supérieures à celles qui sont employées chez l'homme. En l'absence d'expériences cliniques en faveur de l'utilisation de Revasc chez la femme enceinte, le médicament est contre-indiqué durant la grossesse.
On ignore si Revasc passe dans le lait maternel. Si un traitement s'avère indispensable en période d'allaitement, l'enfant sera sevré ou bien on adoptera une thérapie comportant moins de risques pour lui.

Effets indésirables

La nature de l'intervention chirurgicale sur la hanche et la mécanisme d'action des deux médicaments sur lesquels ont porté les essais cliniques contrôlés - Revasc ou héparine non fractionnée - expliquent la plupart des effets indésirables observés après l'administration s.c. de 2× 15 mg de Revasc par jour resp. d'héparine non fractionnée aux doses habituelles. Tous les événements indésirables en relation possible avec la médication d'essai et dont l'incidence était supérieure à 1% figurent par ordre de fréquence dans le tableau ci-dessous.

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                               Revasc      Héparine 
                               (n = 519)   (n = 501)
                               en %        en %     
----------------------------------------------------
Episodes hémorragiques         12,9        10,0     
Nodosités aux points                                
 d'injection                    6,0         6,4     
Plaies suintantes               5,8         4,6     
Epanchement sanguin             4,8         4,8     
Anémie                          3,1         2,2     
Fièvre                          2,9         2,0     
Nausées                         2,3         1,0     
Pression sanguine peu élevée    1,7         0,8     
Thrombose veineuse profonde     1,5         6,4     
Cicatrisation retardée          1,0         0,2     
Epistaxis                       1,0         0,0     
Hémorragies au niveau des                           
 capillaires                    0,6         1,4     
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Interactions

Anticoagulants, antiagrégants plaquettaires et thrombolytiques
L'utilisation concomitante de Revasc et d'héparine non fractionnée ou de bas poids moléculaire, ou encore de dextran est déconseillée, Revasc et l'héparine non fractionnée ayant des effets additifs sur l'allongement de l'APTT.
En cas d'utilisation conjointe de Revasc, d'altéplase (activateur tissulaire du plasminogène recombinant), d'urokinase ou de streptokinase, on surveillera l'APTT. Dès la 6e heure suivant l'administration du thrombolytique, l'APTT rapporté à la moyenne normale ne devrait pas être supérieur à 2,0. Revasc provoque l'allongement du temps de prothrombine. En cas d'association de Revasc à des anticoagulants oraux, la prise de sang pour la détermination du temps de prothrombine ne devrait intervenir que 12 h après la dernière administration de Revasc (donc immédiatement avant l'injection suivante) afin d'obtenir une valeur exploitable.

Autres interactions médicamenteuses
En raison d'interactions possibles risquant de modifier les paramètres de la coagulation, on usera de prudence en combinant l'administration de Revasc avec celle d'antiagrégants plaquettaires, d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et de préparations à base d'acide acétylsalicylique.
Si l'état clinique du patient le permet, le traitement par l'une ou l'autre des substances anticoagulantes ci-dessus devrait être arrêté à temps en phase préopératoire. En régime postopératoire, des AINS d'action brève pourront être donnés en même temps que la désirudine, en usant toutefois de prudence.

Surdosage

Un antidote spécifique de la désirudine n'est pas disponible. Un surdosage accidentel de Revasc peut entraîner des complications hémorragiques. En pareil cas, on suspendra provisoirement l'administration de Revasc.

Remarques particulières

Incompatibilité
Revasc ne doit pas être mélangé ni injecté avec d'autres substances ou solvants.

Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».

Solution reconstituée: La solution préparée extemporanément est à utiliser aussi rapidement que possible, au plus tard dans les 24 h (à conserver au réfrigérateur [à 2-8 °C]).

Prescriptions de conservation particulières
Conserver au-dessous de 25 °C et à l'abri de la lumière.

Numéros OICM

53669.

Mise à jour de l'information

Décembre 1996.
RL88