Propriétés/Effets

Code ATC: J05AE01
La protéase du VIH est une enzyme essentielle du virus qui sert au clivage spécifique des polyprotéines virales gag et gag-pol . Ces polyprotéines virales possèdent un type de site de clivage qui n’est reconnu que par le VIH et par des protéases étroitement apparentées. Le saquinavir a été développé en tant qu’agent pseudo-peptidique mimétique de la structure du site de clivage viral. Le saquinavir est un inhibiteur sélectif et réversible de la protéase du VIH qui empêche la formation de particules virales infectieuses matures.
Activité antivirale in vitro: Dans les lignées cellulaires issues de lymphocytes T et les lymphocytes/monocytes humains primaires infectés de façon aiguë, le saquinavir se caractérise par une activité antivirale contre les souches de laboratoire et les isolats cliniques avec des concentrations EC50 et EC90 typiques, respectivement de l’ordre de 1 à 10 nM et de 5 à 50 nM. Une activité antivirale in vitro avec des concentrations EC50 entre 0,3 et 2,5 nM a été observée contre un certain nombre d’isolats du VIH-1 du groupe M et de sous-type non B (A, AE, C, D, F, G et H) et de VIH-2. L’activité antivirale du saquinavir diminue d’un facteur moyen de 25 en présence de 50% de sérum humain et de 14 en présence d’alpha-1-glycoprotéine acide (1 mg/ml).
Dans une étude conduite avec 139 patients présentant une défaillance virologique après un traitement antérieur par des inhibiteurs de la protéase, la réponse virologique subséquente à un traitement par des capsules de gélatine molle de saquinavir/ritonavir à une posologie de 1000/100 mg deux fois par jour était dépendante d’un seuil de cinq mutations induisant une résistance aux inhibiteurs de la protéase (directives de l’IAS de 2003) au moment du début de l’étude (≤5 mutations induisant une résistance aux inhibiteurs de la protéase: 80% de réponse à la semaine 24, en comparaison à 29% de réponse chez les patients chez lesquels >5 mutations ont été constatées).
Un traitement intensif des patients par des antiprotéases après échec thérapeutique peut toutefois entraîner une large résistance croisée, via un processus dynamique complexe.

Résistance
Sélection in vitro des mutations de résistance des VIH-1 sauvages (wild type): Il a été observé que les mutations les plus connues G48V et L90M se produisent en présence de concentrations croissantes de saquinavir lors du passage in vitro du virus VIH-1 sauvage. Les virus recombinants présentant les mutations G48V et L90M se sont caractérisés par une diminution de leur sensibilité au saquinavir avec un facteur respectif de 7,9 et de 3,3.
Dans les isolats cliniques, des diminutions plus fortes de la sensibilité au saquinavir peuvent être observées en présence des mutations G48V et L90M en raison de l’existence de mutations secondaires (p.ex. L10I/V, K20R, M36I/L, A71T et V82X). Les mutations in vitro de la protéase comme M36I, I54V, K57R et L63V se sont produites moins fréquemment en présence de saquinavir.

Resistance In vivo
Patients naïfs de traitement: Quatre études ont évalué les effets des traitements par le saquinavir boosté par le ritonavir chez les patients naïfs de traitement antirétroviral (saquinavir/ritonavir 1600 mg/100 mg une fois par jour [n= 349]; 1000 mg/100 mg deux fois par jour [n= 92]). Les résistances ont été déterminées chez 26 patients présentant un rebond virologique avant le début du traitement. Les données concernant deux patients ont été exclues, soit parce que des mutations en relation avec l’IP étaient présentes avant le début du traitement, soit parce qu’une mutation de la protéase représentant une signature caractéristique (D30N) liée à un autre IP était survenue au cours de traitement. Les virus de deux patients (2/24) ont développé des mutations de la protéase (M36I et M46I/M, respectivement). Ces mutations ne sont pas typiquement associées à une résistance au saquinavir. Après la défaillance virologique, aucune survenue de mutations spécifiques de la protéase associées au saquinavir n’a été observée.
Patients traités antérieurement: Le génotype a été examiné avant le début du traitement et pendant le traitement chez 22 patients qui avaient été traités auparavant par un inhibiteur de la protéase et qui avaient présenté une défaillance virologique après un traitement par le saquinavir boosté par le ritonavir (études 1 et 2 au sujet de la C; 1000/100 mg deux fois par jour , n= 171). Les virus de huit patients (8/22, 36%) ont développé une mutation supplémentaire de la protéase après la défaillance virologique. Les mutations individuelles et leurs incidences relatives étaient les suivantes: I84V (n= 4, 18%); F53L, A71V et G73S (n= 2, 9%); L10V, M46I, I54V, V82A et L90M (n= 1, 4,5%).
Activité antivirale correspondant au génotype et au phénotype avant le début du traitement: Les valeurs cliniques limites génotypiques et phénotypiques qui prédisent l’efficacité clinique du saquinavir boosté par le ritonavir ont été dérivées à partir des analyses rétrospectives des études cliniques RESIST 1 et 2 ainsi que de l’analyse d’une grande cohorte en milieu hospitalier.
Il a été démontré que le phénotype avant le début du traitement (décalage de la sensibilité par rapport à la valeur de référence, test «PhenoSense Assay») représente un facteur prédictif du résultat virologique. Une diminution de la réponse virologique a été observée dès le moment où ce décalage a dépassé une valeur 2,3 fois plus élevée et aucun bénéfice virologique n’a été constaté lors d’un dépassement du décalage au-delà d’une valeur 12 fois plus élevée.
Au cours d’une étude clinique de cohorte (Marcelin et al., 2007), neuf codons de la protéase (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) associés à une diminution de la réponse virologique au saquinavir/ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) ont été identifiés chez 138 patients naïfs pour le saquinavir. La présence de 3 mutations ou plus était en relation avec une réponse diminuée au saquinavir/ritonavir.
Afin de confirmer dans un ensemble indépendant de données la relation entre le nombre de ces mutations qui confèrent une résistance au saquinavir et la réponse virologique, cette relation a été vérifiée avec les données des patients des études cliniques RESIST 1 et 2 qui avaient été traités par le saquinavir boosté par le ritonavir. Les études RESIST 1 et 2 ont inclus une population de patients qui avaient auparavant bénéficié d’un traitement prononcé, y compris 54% avec un traitement antérieur par le saquinavir. Cette analyse a confirmé la relation entre le nombre de mutations associées au saquinavir (p= 0,0133, voir le tableau 4). En outre, la mutation G48V, établie précédemment in vitro en tant que mutation de signature caractéristique pour le saquinavir, était présente au début du traitement dans les virus de trois patients dont aucun n’a répondu au traitement.
La réponse virologique à un traitement antirétroviral hautement actif (HAART) repose sur l’activité des composants antirétroviraux individuels. La relation entre le nombre de mutations associées au saquinavir présentes avant le début du traitement et l’activité des composants antirétroviraux concomitants du traitement a été évaluée à l’aide de données phénotypiques concernant la sensibilité obtenues avant le début du traitement. La relation entre le nombre de mutations associées à une résistance au saquinavir avant le début du traitement et la réponse était hautement significative lorsque l’activité du traitement de fond optimisé a été conjointement prise en compte (p= 0,0011, voir le tableau 5). Les patients qui recevaient le saquinavir en association à un autre traitement antirétroviral actif et chez lesquels moins de mutations associées au saquinavir étaient présentes ont montré une réponse améliorée par rapport aux patients qui recevaient des médicaments concomitants moins actifs et chez lesquels un plus grand nombre de mutations associées au saquinavir étaient présentes.

Tableau 4

Nombre de mutations   Marcelin et al (2007)         
associées à une       Population naïve de traitement
résistance au         par le SQV**                  
saquinavir avant le               Modification du   
début du traitement               log10 de l’ARN du 
                                  VIH-1 dans le pla-
                                  sma depuis le dé- 
                                  but du traitement 
                                  jusqu’à la semaine
                      n= 138      12–20             
-------------------------------------------------------
0                     35          –2,24             
1                     29          –1,88             
2                     24          –1,43             
3                     30          –0,52             
4                     9           –0,18             
5                     6           –0,11             
6                     5           –0,30             
7                     0           –                 

Nombre de mutations  RESIST 1 et 2                  
associées à une      Population naïve de traitement 
résistance au        traitée auparavant par le SQV**
saquinavir avant le              Modification du    
début du traitement              log10 de l’ARN du  
                                 VIH-1 dans le plas-
                                 ma depuis le début 
                                 du traitement      
                                 jusqu’à la semaine 
                     n= 114      4                  
-------------------------------------------------------
0                    2           –2,04              
1                    3           –1,69              
2                    14          –1,57              
3                    28          –1,41              
4                    40          –0,75              
5                    17          –0,44              
6                    9           0,08               
7                    1           0,24               

Tableau 5

PSS de        Nombre de mutations associées à une   
l’OBT         résistance au saquinavir avant        
              le début du traitement (n= 114)       
              0       1       2       3       4     
-------------------------------------------------------
0             –       –       –2,62   –0,32   –0,38 
1             –       –       –1,44   –1,09   –0,32 
2             –1,45   –0,92   –1,44   –1,58   –0,92 
>2            –2,64   –1,78   –       –1,97   –2,05 
-------------------------------------------------------
Total         –2,04   –1,69   –1,57   –1,41   –0,75 

PSS de        Nombre de mutations associées à une   
l’OBT         résistance au saquinavir avant        
              le début du traitement (n= 114)       
              5          6         7       Total    
-------------------------------------------------------
0             0,06       –0,51     0,24    –0,32    
1             –0,38      0,12      –       –0,44    
2             –0,79      0,16      –       –1,34    
>2            –2,21      –0,94     –       –2,01    
-------------------------------------------------------
Total         –0,44      0,08      0,24    –1,17    

Efficacité clinique
Des modifications de la sensibilité virale à l’égard de la substance observées en culture («résistance phénotypique») ainsi que des modifications de la séquence d’acides aminés de la protéase («résistance génotypique») ont été étudiées au cours des essais cliniques. Chez les patients traités par le saquinavir et porteurs d’isolats résistants, on retrouve principalement les deux mutations primaires de la protéase virale (en position 48 et 90 de la séquence d’acides aminés). Des mutations secondaires ne sont apparues qu’à une très faible fréquence. Chez un groupe de patients des études de phase I/II traités par une association de saquinavir (capsules d’Invirase en gélatine dure) et d’inhibiteurs de la transcriptase inverse, l’incidence globale de la résistance génotypique après environ un an était de 38%. La signification clinique des modifications phénotypiques et génotypiques survenant en relation avec un traitement par le saquinavir n’est pas encore établie.
Dans l’étude MaxCmin 1, l’innocuité et l’efficacité de l’association saquinavir en capsules de gélatine molle/ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) plus deux inhibiteurs nucléosidiques ou non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI/NNRTI) ont été comparées à celles de l’association indinavir/ritonavir (800/100 mg deux fois par jour) plus deux NRTI/NNRTI, chez plus de 300 patients. Dans le groupe saquinavir/ritonavir, la valeur initiale de la numération des lymphocytes CD4 était de 272 cellules/mm³ et le nombre de copies plasmatiques de l’ARN du VIH de 4,0 log/ml. Les valeurs correspondantes étaient de 280 cellules/mm³ et de 3,9 logcopies/ml dans le groupe indinavir/ritonavir. Après 48 semaines, l’augmentation médiane du nombre de cellules CD4 a été de respectivement 85 cellules/mm³ et 73 cellules/mm³. Lors de l’analyse en intention de traiter (un changement de traitement étant considéré comme un échec thérapeutique) a indiqué que, à la semaine 48, la proportion des patients du groupe saquinavir présentant une charge virale inférieure au seuil de détection (<400 copies/ml) après 48 semaines était de 69% (n= 102), contre 53% dans le groupe indinavir (n= 84). Si l’on considérait un changement de traitement comme un échec virologique, l’association saquinavir/ritonavir a présenté une activité virologique plus élevée que l’association indinavir/ritonavir. Dans le groupe indinavir/ritonavir, un nombre plus important de patients a changé de traitement après la randomisation, par comparaison avec le groupe saquinavir/ritonavir (40% contre 27%; p= 0,01). En outre, les patients affectés au groupe indinavir/ritonavir ont présenté un risque accru d’événements indésirables limitant le traitement et d’événements indésirables de grades 3 et/ou 4 (41% dans le groupe indinavir/ritonavir contre 24% dans le groupe saquinavir/ritonavir; p= 0,002).
Dans l’étude MaxCmin 2, l’innocuité et l’efficacité de l’association saquinavir en capsules de gélatine molle/ritonavir (1000/100 mg deux fois par jour) plus deux NRTI/NNRTI ont été comparées à celles de l’association lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) plus deux NRTI/NNRTI, chez 324 patients (préalablement traités par des antiprotéases ou non). Dans le groupe saquinavir/ritonavir, la valeur initiale médiane de la numération des lymphocytes CD4 était de 241 cellules/mm³ et le nombre de copies plasmatiques de l’ARN du VIH de 4,4 log/ml. Les valeurs correspondantes étaient de 239 cellules/mm³ et de 4,6 logcopies/ml dans le groupe lopinavir/ritonavir. Dans le groupe lopinavir/ritonavir, aucun patient n’avait été préalablement traité par le lopinavir avant la randomisation, tandis que dans le groupe saquinavir/ritonavir 16 patients avaient préalablement reçu le saquinavir.
L’analyse du critère d’évaluation primaire de l’efficacité – incidence de l’échec virologique – a englobé tous les patients ayant pris au moins une dose des médicaments à l’étude (population en ITT); 29 échecs ont été constatés dans le groupe lopinavir/ritonavir, contre 53 dans le groupe saquinavir/ritonavir (hazard ratio: 0,5; IC à 95%: 0,3–0,8). Après 48 semaines, la proportion des patients chez lesquels le taux d’ARN du VIH était au-dessous du seuil de détection (<50 copies/ml) était de 53% (n= 161) dans le groupe saquinavir contre 60% (n= 163) dans le groupe lopinavir selon l’analyse en intention de traiter (les changements de traitement étant considérés comme des échecs thérapeutiques), et de 74% (n= 114) dans le groupe saquinavir contre 70% (n= 141) dans le groupe lopinavir selon l’analyse sous traitement (p = n.c. pour les deux comparaisons). Si l’on considérait un changement de traitement comme un échec virologique, l’association saquinavir/ritonavir a présenté une activité virologique comparable à celle de l’association lopinavir/ritonavir. Sur 48 semaines, une réponse immunologique similaire a été observée dans les deux groupes, avec des augmentations médianes de la numération des lymphocytes CD4 de 106 cellules/mm³ dans le groupe lopinavir/ritonavir et de 110 cellules/mm³ dans le groupe saquinavir/ritonavir. Le nombre d’arrêts prématurés du traitement a été plus important dans le groupe saquinavir/ritonavir (30%) que dans le groupe lopinavir/ritonavir (14%) (p= 0,001). Les principaux motifs de l’arrêt prématuré ont été des événements indésirables non fatals et des raisons personnelles des patients. Aucune différence n’a été observée entre les deux groupes sur le plan de l’incidence des événements indésirables de grades 3 et/ou 4. Six patients du groupe saquinavir/ritonavir sont décédés pendant l’étude, mais aucun décès n’a été constaté dans le groupe lopinavir/ritonavir. Une relation entre le traitement par l’association saquinavir/ritonavir a pu être exclue chez cinq patients (deux accidents, trois affections malignes préexistantes). Seul un cas a pu être mis en relation avec le traitement HAART (arrêt cardiaque suite à une lactacidose sévère).

Effets sur l’électrocardiogramme
L’effet de l’association Invirase/ritonavir administrée deux fois par jour aux posologies de 1000/100 mg (dose thérapeutique) et de 1500/100 mg (dose supra-thérapeutique) sur l’intervalle QT a été examiné le jour 3 sur une période de 20 heures au cours d’une étude en double aveugle à quatre bras contrôlée vs. placebo et vs. contrôle actif (moxifloxacine 400 mg une fois par jour) avec protocole de cross-over et conduite sur des volontaires sains de sexe masculin et féminin âgés de 18 à 55 ans (n= 59). Le moment du 3jour a été sélectionné sur la base du fait qu’au cours d’une étude pharmacocinétique précédente de 14 jours à posologies multiples, l’exposition pharmacocinétique s’est révélée être maximale au moment de ce jour. Au cours de cette nouvelle étude, ces posologies d’Invirase/de ritonavir ont conduit le 3jour à une Cmoyenne proche du triple, respectivement du quadruple de la Cmoyenne observée à l’état d’équilibre chez les patients atteints par le VIH sous Invirase/ritonavir à une posologie de 1000/100 mg deux fois par jour. Le jour 3, dans le cas des deux groupes traités par Invirase boosté par le ritonavir, l’intervalle de confiance unilatéral supérieur à 95 % pour la différence moyenne maximale de l’intervalle corrigé QTcS (QT corrigé pour la fréquence cardiaque de façon spécifique à l’étude par rapport au niveau de base avant l’administration de la dose) s’est élevé à plus de 10 ms entre les bras de traitement avec le médicament actif et ceux avec le placebo. La posologie supra-thérapeutique d’Invirase/ritonavir semble par ailleurs exercer un effet plus fort sur l’intervalle QT que la posologie thérapeutique d’Invirase/ritonavir. La majorité des volontaires (89% et 80% sous posologies respectivement thérapeutiques et supra-thérapeutiques) ont présenté un QTcS inférieur à 450 ms, et un intervalle QTc supérieur à 500 ms n’a été mis en évidence chez aucun d’entre eux (voir «Mises en garde et précautions, Troubles de la conduction cardiaque»).

Tableau 6

Traitement    Moment     Inter-   Erreur     IC su- 
              après      valle    standard   périeur
              l’admini-  ddQTcS              à 95%  
              stration   moyen               pour le
                         maximal             ddQTcS 
-------------------------------------------------------
Invirase/     12 heures  18,86    1,91       22,01  
Ritonavir                                           
1000/100 mg                                         
deux fois                                           
par jour                                            
-------------------------------------------------------
Invirase/     20 heures  30,22    1,91       33,36  
Ritonavir                                           
1500/100 mg                                         
deux fois                                           
par jour                                            
-------------------------------------------------------
Moxi-         4 heures   12,18    1,93       15,36  
floxacine²