Pharmacocinétique

Utilisé sans ritonavir, Invirase (mésylate de saquinavir) n’est pas bioéquivalent au saquinavir en capsules de gélatine molle (Fortovase).

Absorption
Chez des volontaires en bonne santé, l’absorption (mesurée sur la base de l’AUC) d’une dose orale unique de 600 mg s’est avérée beaucoup plus importante lorsque le produit a été pris après un repas (161 ng × h/ml contre 24 ng × h/ml à jeun). La présence d’aliments dans l’estomac a également prolongé le délai d’obtention de la concentration maximale, le portant de 2,4 à 3,8 heures, et a entraîné une nette augmentation de la concentration plasmatique maximale moyenne (C), qui est passée de 3,0 ng/ml à 35,5 ng/ml. Il a été prouvé que l’influence des aliments persiste jusqu’à 2 heures après leur consommation. Il convient donc qu’Invirase soit pris au cours des 2 heures suivant un repas.
Chez 22 patients infectés par le VIH et traités dans le cadre d’une étude en crossover deux fois par jour par Invirase/ritonavir 1000/100 mg et ayant reçu à jeun ou après un repas riche en graisses et en calories (46 g de lipides, 1091 Kcal) trois doses successives, l’AUCdu saquinavir a été respectivement de 10’320 ng × h/ml et de 34’926 ng × h/ml. Hormis un patient, tous les patients ont obtenu à jeun une Csupérieure à la valeur thérapeutique seuil. Néanmoins, Invirase/ritonavir devrait être administré dans les 2 heures suivant un repas.
Après administration, pendant un repas, d’une dose unique de 600 mg à des volontaires en bonne santé, la biodisponibilité absolue (moyenne) a été de 4% (coefficient de variation: 73%; fourchette: 1–9%). La faible biodisponibilité est attribuée à la fois à une absorption incomplète (30% environ) et à un important effet de premier passage. A noter que le pH gastrique joue un rôle de second plan dans la forte augmentation de la biodisponibilité lors de la prise concomitante de nourriture.
Après administration de doses orales multiples (25–600 mg trois fois par jour) avec de la nourriture, l’exposition a été plus (50 fois) que directement proportionnelle à l’augmentation de la dose (24 fois). L’accumulation après administration de doses multiples (25–600 mg trois fois par jour) à des patients infectés par le VIH est modeste. A l’état d’équilibre, l’AUC a été de 150% plus élevée qu’après l’administration de doses uniques.
Chez des patients infectés par le VIH ayant reçu pour instruction de prendre 600 mg d’Invirase (saquinavir) trois fois par jour après un repas ou une riche collation, l’AUC et la concentration plasmatique maximale (C) étaient deux fois plus élevées que chez des sujets sains (voir ci-dessous).

Tableau 7

                           AUC infini     Cmax      
                           (intervalle    en ng/ml  
                           posologique)             
                           en ng × h/ml             
-----------------------------------------------------
Sujets sains (n=6)         359,0 (46)     90,39 (49)
Patients (n=113)           757,2 (84)     253,3 (99)

Tableau 8

Traitement   n   AUCt       AUC0–24   Cmax     Cmin 
                 (ng×h/ml)  (ng×h/ml) (ng/ml)  (ng/ 
                                               ml)  
------------------------------------------------------
Invirase     24  14,607     29,214    2,623    371  
(capsules)       (10,218–             (1,894–  (245–
2× 1000 mg/      20,882)              3,631)   561) 
jour plus                                           
ritonavir                                           
2× 100 mg/                                          
jour*                                               
------------------------------------------------------
Saquinavir   24  19,085     38,170    3,344    433  
en capsules      (13,943–             (2,478–  (301–
de gélatine      26,124)              4,513)   622) 
molle 2×                                            
1000 mg/jour                                        
plus                                                
ritonavir                                           
2× 100 mg/                                          
jour*                                               
------------------------------------------------------
Invirase     7   16000      32000      2500    480  
2× 400 mg/                                          
jour plus                                           
ritonavir                                           
2× 400 mg/                                          
jour*                                               
------------------------------------------------------
Saquinavir   31  7,249      21,747     2,181   216  
en capsules      (85)                  (74)    (84) 
de gélatine                                         
molle                                               
3× 1200 mg/                                         
jour*                                               
------------------------------------------------------
Invirase     10  866        2,598      197     75   
(capsules)       (62)                  (75)    (82) 
3× 600 mg/                                          
jour                                                
------------------------------------------------------
Invirase/    22  10320      20640      –       1179 
ritonavir                                           
1000 mg/                                            
100 mg deux                                         
fois par                                            
jour à jeun                                         
------------------------------------------------------
Invirase/    22  34926      69852      –       1179 
ritonavir                                           
1000 mg/                                            
100 mg deux                                         
fois par                                            
jour après                                          
un repas                                            
riche en                                            
graisses                                            

Distribution
Le saquinavir diffuse largement dans les tissus. Le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre, après administration intraveineuse d’une dose unique de 12 mg de saquinavir, a été de 700 litres. Le saquinavir témoigne d’une forte liaison aux protéines (98%), indépendante d’une concentration comprise entre 15 et 700 ng/ml.
Chez deux patients ayant reçu Invirase à raison de 600 mg trois fois par jour, les concentrations de saquinavir dans le liquide céphalo-rachidien étaient faibles comparées à celles retrouvées dans les échantillons de plasma.

Métabolisme
Le saquinavir est essentiellement métabolisé par voie hépatique. Plus de 96% d’une dose intraveineuse radiomarquée apparaissent dans les selles au cours des 48 heures suivant l’administration. Quatre jours après l’administration d’une dose orale radiomarquée, 88% de cette dose apparaissent dans les selles et 1% dans l’urine. Des études in vitro ont montré que le saquinavir est métabolisé par le cytochrome P450, l’isoenzyme spécifique CYP3A4 étant responsable de plus de 90% du métabolisme hépatique. L’excrétion rénale constitue une voie d’élimination très minime du saquinavir (<4%). Le métabolisme du saquinavir a été étudié dans la bile, le plasma et des microsomes de rats, ainsi que dans des microsomes d’autres espèces, y compris l’homme. Le saquinavir est rapidement dégradé en une série de composés monohydroxylés et dihydroxylés inactifs.

Elimination
La clairance systémique est très rapide, soit 80 l/h, ce qui est proche du débit sanguin hépatique. La clairance systémique s’est avérée constante après perfusion intraveineuse de doses de 6 mg, 36 mg et 72 mg pendant 3 heures. La demi-vie du médicament a été de 7 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune donnée n’est encore disponible. Seul 1% du saquinavir est excrété dans l’urine. Aussi la cinétique d’élimination ne devrait-elle être que très faiblement modifiée chez l’insuffisant rénal.

Effet spécifique du sexe des patients
La pharmacocinétique des capsules d’Invirase à 200 mg n’a pas différé en fonction du sexe chez 71 volontaires sains ayant reçu une dose unique de 600 mg.
Une différence en fonction du sexe a été observée lors de l’étude de bioéquivalence ayant comparé les comprimés pelliculés d’Invirase à 500 mg aux capsules à 200 mg, en association au ritonavir: l’exposition au saquinavir a en effet été plus importante chez les femmes que chez les hommes (AUC de 56%, Cde 26%). Aucun indice n’a suggéré que l’âge et le poids corporel aient pu expliquer cette différence. Les comprimés pelliculés d’Invirase à 500 mg n’ont pas fait l’objet d’études thérapeutiques.