Analogue de la thymidine, virostatique 

Composition

Principe actif: Stavudine (d4T).

Formes galéniques

Capsules de 15 mg, 20 mg, 30 mg et 40 mg.

Poudre pour la préparation d'une solution orale à la concentration de 1 mg/ml.

Excipients

Capsules: Excipiens pro capsula.

Poudre pour la préparation d'une solution orale: Conserv.: Methylis parahydroxybenzoas (E 218), Propylis parahydroxybenzoas (E 216), Acidum sorbicum (E 200); Aromatica, Excipiens ad pulverem corresp. solutio reconstituta 1 ml.

Propriétés/Effets

L'effet antiviral de la stavudine, un analogue de la thymidine, induit in vitro une inhibition du VIH dans les cellules humaines. La stavudine est transformée en triphosphate de stavudine par phosphorylation par les kinases cellulaires. Le triphosphate de stavudine inhibe lui-même la rétrotranscriptase du VIH de manière compétitive au triphosphate de thymidine, le substrat naturel. Il inhibe par ailleurs la synthèse d'ADN viral par interruption de la chaîne d'ADN en raison de l'absence du groupe 3'-hydroxyle, indispensable pour le prolongement de l'ADN. Dans les systèmes in vitro, le triphosphate de stavudine inhibe l'ADN polymérase cellulaire gamma en réduisant la synthèse d'ADN mitochondrial. Son effet sur l'ADN polymérase alpha et bêta cellulaire est 100 fois inférieur à son effet sur la rétrotranscriptase du VIH.
Des souches VIH-1 à sensibilité réduite à la stavudine ont été obtenues après exposition dans des conditions in vitro et à partir de quelques isolats de patients traités à la stavudine.
Le développement (in vivo) d'une résistance VIH à la stavudine ou d'une résistance croisée à d'autres analogues nucléosidiques a été examiné chez un assez grand nombre de patients. On a observé une légère résistance phénotypique. Aucune mutation génotypique indiquant une résistance à la stavudine, n'a été constatée jusqu'à présent.

Pharmacocinétique

Adultes

Absorption
La stavudine est rapidement absorbée après administration par voie orale. La biodisponibilité moyenne absolue est de 86%. Les concentrations plasmatiques maximales (C max ) sont atteintes en l'espace de Â≤1 heure après l'administration de Zerit. Les valeurs de la C max  sont dose-dépendantes de manière linéaire.
Une étude chez des patients asymptomatiques infectés par le VIH a montré que la disponibilité systémique de la stavudine administrée à jeun est comparable à sa disponibilité systémique après un repas standardisé à forte teneur en graisses.

Distribution
Le volume moyen de distribution après administration d'une dose unique est de 66 litres (21-81 l). La stavudine traverse la barrière hémato-encéphalique et passe, en quantités très limitées, dans le liquide céphalo-rachidien. La stavudine ne se lie pas aux protéines plasmatiques et se répartit uniformément entre les érythrocytes et le plasma sanguin. Aucune accumulation significative de la stavudine n'a été observée après administration de plusieurs doses toutes les 6, 8 ou 12 heures.

Métabolisme
Le métabolisme de la stavudine chez l'être humain n'est pas encore connu. Après incubation de stavudine radioactive avec des coupes de foie humain, on a retrouvé 87% de la radioactivité dans la substance mère inchangée, 2% ont été transformés en thymine et 7% retrouvés dans des composés polaires non précisément identifiés. Chez le singe, env. 48% de la radioactivité administrée a été retrouvée dans l'urine et 0,1% dans les fèces. 92% de la radioactivité totale retrouvée dans l'urine (soit env. 44% de la dose administrée) provenait de substance mère non métabolisée. La radioactivité restante a été attribuée à la thymine, à l'acide bêta-aminobutyrique et à un autre métabolite non identifié. Le reste de la dose a probablement été transformée par la voie d'élimination pyrimidique ou par le métabolisme parallèle.

Elimination
La demi-vie moyenne terminale d'élimination est d'environ 1,5 heure après administration orale d'une dose unique. Elle est dose-dépendante. En conditions in vitro, le triphosphate de stavudine présente une demi-vie intracellulaire de 3,5 heures dans les cellules T CEM et dans les monocytes sanguins périphériques, ce qui est en faveur d'une administration biquotidienne de Zerit.
L'élimination rénale représente env. 40% de la clairance corporelle totale. La clairance rénale moyenne est environ deux fois la clairance moyenne endogène de la créatinine, ce qui permet de supposer en plus une sécrétion tubulaire active. Les 60% restants sont probablement éliminés par des voies endogènes.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Enfants: La pharmacocinétique de la stavudine a été étudiée chez 25 enfants infectés par VIH (âgés de 5 semaines à 15 ans, poids corporel de 2 à 43 kg), après administration intraveineuse et orale de 0,125 mg, 0,5 mg, 1 mg et 2 mg/kg de poids corporel en dose unique, et après administration 2 fois par jour. La biodisponibilité absolue moyenne était de 76,9 ± 31,7%. Les valeurs Cmax et AUC s'élevaient de façon linéaire par rapport à la dose unique ou multiple. Après injection intraveineuse, le volume de distribution moyen était de 18,5 ± 9,17 l/m². La concentration de stavudine dans le liquide céphalo-rachidien atteignait, après 12 semaines de traitement oral à la dose de 0,125-1 mg/kg de poids corporel, des valeurs comprises entre 16% et 125% (moyenne: 59% ± 35%), par rapport aux taux plasmatiques mesurés simultanément (2-3 heures après administration).
La demi-vie d'élimination terminale après administration orale ou intraveineuse de Zerit était d'env. 1 heure. La clairance corporelle totale moyenne était, après injection intraveineuse, de 247 ± 94 ml/min/m²; la clairance moyenne après administration orale était de 333 ± 87 ml/min/m². Après administration orale, 34,5% de la dose étaient excrétés sous forme inchangée dans l'urine. La clairance de la stavudine est en relation avec la surface et le poids du corps.

Insuffisance rénale
La clairance de la stavudine diminue en même temps que la clairance de la créatinine. Une adaptation de la dose de Zerit est recommandée chez les insuffisants rénaux (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de la stavudine chez les patients avec une fonction hépatique normale et les insuffisants hépatiques était similaire.

Indications/Possibilités d'emploi

Indication prouvée
En association avec d'autres substances antirétrovirales chez des adultes et des enfants infectés par VIH, qui nécessitent une thérapie antirétrovirale.

Posologie/Mode d'emploi

Adultes
Posologie recommandée:

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Poids corporel   Posologie de Zerit                 
----------------------------------------------------
<60 kg           30 mg 2× par jour (toutes les      
                 12 heures)                         
Â≥60 kg           40 mg 2× par jour (toutes les     
                 12 heures)                         
----------------------------------------------------

Enfants
Posologie recommandée:

----------------------------------------------------
Poids corporel    Posologie de Zerit                
----------------------------------------------------
<30 kg            1 mg/kg de poids corporel 2×      
                  par jour (toutes les 12 heures)   
Â≥30 kg            posologie pour adultes           
----------------------------------------------------

Patients âgés
On ne dispose pas à ce jour de données pour le traitement des patients de plus de 65 ans.

Administration de Zerit
Pour une absorption optimale, Zerit devrait être absorbé à jeun (au moins 1 heure avant un repas). Si cela n'est pas possible, Zerit peut aussi être pris avec un léger repas (la capsule peut être ouverte prudemment et le contenu mélangé avec le repas).

Adaptation de la posologie en présence de neuropathie
Une neuropathie périphérique se manifeste en général par une insensibilité, des fourmillements ou des douleurs persistantes dans les pieds et/ou les mains. A l'apparition de tels symptômes, le traitement par Zerit devra être interrompu. Généralement, une neuropathie périphérique provoquée par la stavudine régresse après l'arrêt du traitement, bien que dans quelques cas, une aggravation temporaire des symptômes ait été observée après l'arrêt de la médication. Après récupération satisfaisante de la symptomatique, le traitement par Zerit peut être repris à une posologie réduite de moitié par rapport à la posologie initiale.

Posologie en présence d'insuffisance rénale
La posologie recommandée est la suivante:

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                      Posologie de Zerit            
----------------------------------------------------
Poids corporel  Clairance de     Clairance de la    
                la créatinine    créatinine         
                26-50 ml/min     Â≤25 ml/min (y.c.  
                                 patients dialysés*)
----------------------------------------------------
<60 kg          15 mg 2× par     15 mg 1× par jour  
                jour             (toutes les 24     
                                 heures)            
----------------------------------------------------
Â≥60 kg          20 mg 2× par     20 mg 1× par jour 
                jour             (toutes les 24     
                                 heures)            
----------------------------------------------------

Posologie en présence d'insuffisance hépatique
Une adaptation de la posologie initiale n'est pas nécessaire.

Préparation de la solution orale
La poudre servant à préparer la solution orale est dissoute par le médecin ou le pharmacien avec de l'eau, de la manière suivante, qui permet d'obtenir 200 ml (volume final) de solution de stavudine à la concentration de 1 mg/ml:
1. Verser 202 ml d'eau dans le flacon original. Revisser le bouchon.
2. Secouer le flacon jusqu'à ce que la poudre soit dissoute. La solution peut rester légèrement opaque.
3. Administrer la solution au moyen du gobelet-doseur (gradué) joint. Le patient devrait bien secouer le flacon avant chaque emploi.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité à la stavudine ou à tout autre constituant des capsules ou de la solution.

Précautions
Les patients ayant subi des symptômes tels que pancréatite, acidose lactique symptomatique, neuropathie en association avec une faiblesse motrice, doivent être surveillés, après l'arrêt du traitement par Zerit, attentivement durant au minimum un mois dans le but de détecter une réapparition éventuelle de ces effets.
L'effet indésirable le plus fréquent de Zerit est la neuropathie périphérique, qui commande une adaptation de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les neuropathies périphériques ont été attribuées aussi bien à d'autres analogues nucléosidiques qu'à l'infection au VIH elle-même. Les patients ayant une anamnèse de neuropathie périphérique sont à plus grand risque d'une neuropathie. Lors d'un traitement par Zerit, ces patients doivent être surveillés très attentivement.

Faiblesse motrice généralisée: Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients ayant reçu un traitement antirétroviral associé (y compris Zerit). Beaucoup, mais pas tous les cas sont survenus en association avec une acidose lactique. Une telle faiblesse motrice pourrait ressembler cliniquement à un syndrome de Guillain-Barré (y compris insuffisance respiratoire). Après l'arrêt du traitement, les symptômes pourraient éventuellement persister ou s'aggraver (voir aussi «Effets indésirables»).
Dans des essais cliniques, on a rapporté une pancréatite, parfois fatale, chez jusqu'à 2% des patients. Une anamnèse de pancréatite semble accroître le risque de réapparition pour cette maladie. C'est pourquoi, les patients à haut risque et ceux qui reçoivent des préparations susceptibles d'induire une pancréatite doivent être surveillés très attentivement.

Acidose lactique: Des cas d'acidose lactique, associés habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique, ont été observés sous traitement par des analogues nucléosidiques (y compris Zerit). Des symptômes précoces (hyperlactatémie symptomatique) incluent des troubles digestifs bénins (nausées, vomissements et douleurs abdominales), malaises non spécifiques, une perte d'appétit, une perte de poids, des symptômes respiratoires (respiration rapide et/ou profonde) ou neurologiques (y compris faiblesse motrice). L'acidose lactique entraine une mortalité élevée et peut être associée à une pancréatite, une insuffisance hépatique, une insuffisance rénale ou une paralysie motrice. Le traitement par des analogues nucléosidiques devrait être arrêté en cas d'hyperlactatémie symptomatique et d'acidose métabolique/lactique, d'hépatomégalie évolutive ou d'élévation rapide des transaminases. L'administration d'analogues nucléosidiques doit se faire avec prudence aux patients (notamment aux femmes obèses) présentant une hépatomégalie, une hépatite ou tout autre facteur de risque connu d'atteinte hépatique et de stéatose hépatique (y compris certains médicaments et l'alcool). Les patients co-infectés par l'hépatite C et traités par interféron alpha et ribavirine peuvent avoir un risque particulier. Les patients à risque élevé devront faire l'objet d'une étroite surveillance. Les acidoses lactiques sont survenues généralement après quelques ou plusieurs mois de traitement. Voir aussi «Grossesse/Allaitement».

Conduite des véhicules: Il n'y a pas d'évidence prouvant que Zerit influence l'aptitude à conduire des véhicules ou des machines.

Hépatite: Il existe des rapports d'hépatite ou de défaillance hépatique (parfois à évolution fatale). Chez les patients présentant des troubles hépatiques il faudrait considérer l'arrêt du traitement par Zerit ou par d'autres médications potentiellement hépatotoxiques au cas où les troubles hépatiques s'aggraveraient.
Augmentations cliniquement significatives des transaminases hépatiques (ALAT/ASAT: plus de 5 fois les valeurs normales, ULN): lorsque les valeurs des transaminases s'augmentent rapidement il faudrait considérer l'arrêt du traitement par Zerit ou par d'autres médications potentiellement hépatotoxiques.

Diabétiques: La solution préparée de la poudre Zerit (solution prête à l'emploi) contient 50 mg de sucre (= 0,2 kcal = 0,86 kJ) par ml. 1 ml de la solution préparée contient 0,005 d'équivalent fruit = 0,005 d'équivalent pain.

Intolérance au lactose: Les capsules Zerit contiennent 120 mg à 240 mg de lactose, selon le dosage des capsules. Cette quantité est probablement insuffisante pour induire les symptômes spécifiques de l'intolérance au lactose.

Modifications de la formule sanguine: Bien qu'une myélosuppression ait rarement été observée sous Zerit (neutropénie 5%, thrombocytopénie 3%), un contrôle de la formule sanguine est conseillé avant de commencer le traitement (voir «Effets indésirables»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse: Catégorie de grossesse C.
Des études de reproduction réalisées sur l'animal n'ont révélé aucun risque élevé pour le foetus, bien que des modifications du squelette (ossification absente ou incomplète) aient été observées chez des foetus des rates exposées à la dose humaine multipliée par 399.
On a pu montrer, sur la base d'un modèle ex vivo réalisé avec un placenta humain mature, que la stavudine passe dans la circulation foetale par diffusion simple. Une étude réalisée sur la rate a d'autre part révélé que la stavudine traverse la barrière placentaire et que les concentrations du médicament dans les tissus foetaux s'élèvent à env. 50% de sa concentration dans le plasma maternel.
Les expériences cliniques sur l'emploi de Zerit pendant la grossesse sont limitées. Des cas d'acidose lactique (parfois à évolution fatale) ont été observés chez des femmes enceintes après l'administration d'une association de didanosine et de stavudine, avec ou sans autre traitement antirétroviral. Voir aussi «Précautions: Acidose lactique».
Zerit ne doit être administré durant la grossesse qu'après avoir évalué soigneusement les bénéfices et les risques.

Allaitement
Les données disponibles sur le passage de la stavudine dans le lait maternel humain sont insuffisantes pour permettre une estimation du risque pour l'enfant. Des études effectuées sur des rates allaitantes ont démontré une excrétion de stavudine dans le lait maternel. Il est donc conseillé d'arrêter l'allaitement avant d'entreprendre un traitement par Zerit.

Effets indésirables

Un grand nombre des effets indésirables majeurs observés au cours des études cliniques coïncident avec la symptomatique clinique d'une infection au VIH. Dans les études cliniques, d'autre part, la prise concomitante de plusieurs médicaments était autorisée. Il est donc difficile d'évaluer lesquels de ces effets étaient dus à Zerit, lesquels provenaient de la maladie responsable et lesquels étaient attribués à d'autres médicaments. Dans les études cliniques contrôlées, les effets indésirables n'ayant aucun lien prouvé avec l'administration de Zerit et sa posologie ont été considérés comme «éventuellement dus à l'infection au VIH ou à d'autres traitements».

Adultes
L'effet indésirable observé le plus souvent dans les études en monothérapie, est la neuropathie périphérique qui apparaît en relation de la posologie. Dans une étude incluant env. 12'000 patients à un stade avancé de l'infection au VIH (moyenne des CD4 de 44 cellules/mm3) et prétraités sur une longue période avec d'autres nucléosides antirétroviraux, l'incidence de la neuropathie au cours d'une année était de 24% sous 40 mg de stavudine 2× par jour et de 19% sous 20 mg de stavudine 2× par jour. La neuropathie avait généralement une forme légère et elle était réversible après réduction de la dose ou après arrêt du traitement. Après 24 semaines, le taux d'arrêt de traitement dans ce collectif de patients était, respectivement, de 13% (40 mg 2× par jour) et de 10% (20 mg 2× par jour).
On a conduit une étude en monothérapie comparative incluant des patients à un stade moins avancé de l'infection au VIH (moyenne des CD4 de 250 cellules/mm3). Après une durée de traitement moyenne par Zerit de 79 semaines par rapport à une durée de traitement par zidovudine de 53 semaines, le taux d'incidence annuel de neuropathie périphérique était de 12% sous Zerit et de 4% sous zidovudine.

Faiblesse motrice généralisée: Sous le traitement par Zerit on a observé très rarement une faiblesse motrice généralisée ressemblant cliniquement à un syndrome de Guillain-Barré. Une telle faiblesse motrice peut survenir avec ou sans hyperlactatémie; très rarement on a observé progression jusqu'à une insuffisance respiratoire à évolution fatale. Voir aussi «Précautions» et «Acidose lactique».
D'autres effets indésirables observés chez plus de 5% des patients au cours d'une étude en monothérapie comparative contre zidovudine étaient les suivants: céphalées (54%), frissons/fièvre (50%), malaises (20%), diarrhées (50%), constipation (6%), dyspepsie (12%), faiblesse (35%), anorexie (19%), nausées/vomissements (39%), pneumonie (7%), douleurs thoraciques (11%), abdominales (34%), dorsales (19%), algies (21%), myalgies (32%), arthralgies (23%), insomnies (29%), dépressions (24%), anxiété (22%), syndrome grippal (15%), sueurs (18%), engourdissement (11%), dyspnée (15%), réactions allergiques (9%), éruptions cutanées (40%), éruptions maculopapuleuses (6%), démangeaisons (15%), néoplasmes cutanés bénins (6%), symptômes neurologiques périphériques (39%), lymphadénopathies (20%), neuropathies (14%), néoplasmes (6%).
Des tests de laboratoire ont rarement révélé des différences. Dans l'étude en monothérapie comparative incluant des patients à un stade moins avancé de l'infection au VIH, on a observé des augmentations asymptomatiques ainsi que des augmentations cliniquement significatives de l'ALAT et de l'ASAT, les derniers avec une incidence de 13%/11% sous Zerit et de 11%/10% sous zidovudine.
Une augmentation de la phosphatase alcaline de plus du quintuple de la valeur normale supérieure et de la bilirubine de plus de 2,5 fois la valeur normale supérieure est survenue chez 1% des patients sous Zerit et chez 0-3% des patients sous zidovudine. Une neutropénie (<750 cellules/mm3) a été constatée chez 5% des patients sous Zerit par rapport à 9% des patients sous zidovudine et une thrombocytopénie (plaquettes sanguines <50'000/mm3) chez 3% des patients sous Zerit et sous zidovudine. Les valeurs de l'amylase augmentaient de plus du double de la valeur normale supérieure chez 23% des patients sous Zerit et chez 22% des patients sous zidovudine.
On a examiné la stavudine dans des régimes comparatifs, surtout chez des patients à un stade moins avancé de la maladie et sans prétraitement antirétroviral. Comparé à la monothérapie, le traitement par les associations n'a pas révélé de problèmes nouveaux ou évidents concernant l'innocuité. En général, le taux d'incidence d'effets indésirables observé pour les associations (p.ex. neuropathie périphérique grave <2%) était plus petit que le taux observé chez les patients à un stade plus avancé de l'infection au VIH sous monothérapie.
Des cas d'acidose lactique (parfois à évolution fatale) associés habituellement à une hépatomégalie et à une stéatose hépatique ont été observés sous traitement par des analogues nucléosidiques. Voir aussi «Précautions: Acidose lactique» et «Grossesse/Allaitement».
Des hépatites ou des défaillances hépatiques (parfois à évolution fatale), ont été observées.
Au cours d'études cliniques, on a observé (chez jusqu'à 2% des patients) des pancréatites, parfois fatales (voir aussi «Précautions»).
Le traitement associant des médicaments antirétroviraux s'accompagne, chez certains patients, d'une redistribution des tissus adipeux au niveau du corps, y compris une perte de graisses sous-cutanées à la périphérie, une augmentation du tissu adipeux intra-abdominal, une hypertrophie mammaire et une accumulation dorso-cervicale de graisses (cou de buffle).

Enfants
En général, les effets indésirables et les différences importantes dans les tests de laboratoire étaient, chez les enfants, comparables à ceux des adultes, et avaient la même fréquence.

Interactions

Dans le cadre d'études cliniques, aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée lors de l'administration simultanée de Zerit avec la didanosine, la lamivudine ou le nelfinavir. Les essais réalisés sur des animaux ont révélé que les médicaments qui influencent le métabolisme hépatique n'ont pas d'influence sur la distribution de la stavudine. Il n'existe aucune étude d'interaction associant Zerit aux préparations habituellement utilisées chez les patients atteints du sida (p.ex. le co-trimoxazole ou le fluconazole). Un antagonisme entre la zidovudine et la stavudine pourrait être possible lors d'administration concomitante (J. Infect. 173:355, 1996).

Surdosage

Des patients adultes traités avec une dose jusqu'à 24 fois supérieure à la dose habituelle recommandée n'ont présenté aucun signe de toxicité aiguë. Les complications éventuelles d'un surdosage chronique consistent en neuropathie périphérique et dysfonction hépatique. La stavudine est dialysable. La clairance moyenne de la stavudine par hémodialyse est de 120 ml/min. On ignore si la stavudine peut être éliminée par dialyse péritonéale.
L'expérimentation animale a révélé une légère toxicité après administration d'une dose unique par voie orale, la dose létale minimale étant de 822 à 4055 mg/kg de poids corporel chez les rongeurs et de plus de 2000 mg/kg de poids corporel chez les singes. Les symptômes de toxicité se limitaient, chez les rats, à l'hypoactivité et à la ptose, et chez les singes aux vomissements.

Remarques particulières

Incompatibilités: aucune incompatibilité connue.

Remarques

Remarque pour les diabétiques: La solution préparée de la poudre Zerit (solution prête à l'emploi) contient 50 mg de sucre (= 0,2 kcal = 0,86 kJ) par ml. 1 ml de la solution préparée contient 0,005 d'équivalent fruit = 0,005 d'équivalent pain.

Remarque pour les patients souffrant d'intolérance au lactose: Les capsules Zerit contiennent 120 mg à 240 mg de lactose, selon le dosage de la capsule. Cette quantité est probablement insuffisante pour induire les symptômes spécifiques de l'intolérance au lactose.

Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».

Capsules: A conserver à température ambiante (15-25 °C).

Poudre pour préparer la solution orale: Conserver en flacon solidement fermé et à l'abri de l'humidité, à température ambiante (15-25 °C). La solution préparée peut être conservée jusqu'à 30 jours au réfrigérateur (2-8 °C). La solution prête à l'emploi ne se conserve que 3 jours à température ambiante.

Numéros OICM

53718, 53719.

Mise à jour de l'information

Février 2002.
RL88