Bêta-bloquant 

Composition

1 comprimé Beloc COR 10 (sécable) contient:

Principe actif: Metoprololi tartras 10 mg.

Excipients: Excipiens pro compresso.

1 comprimé Beloc COR 50 (sécable) contient:

Principe actif: Metoprololi tartras 50 mg.

Excipients: Excipiens pro compresso.

Propriétés/Effets

Le métoprolol, le principe actif de Beloc COR, est un β1- bloquant cardiosélectif. Il agit sur les récepteurs bêta-1, situés principalement dans le coeur, à des doses plus faibles que celles qui seraient nécessaires pour agir sur les récepteurs béta-2, qui prédominent dans les bronches et les vaisseaux périphériques.
Le métoprolol est dénué d'effet stabilisateur des membranes ou d'activité agoniste partielle (intrinsic sympathomimetic activity = ISA).
Le métoprolol diminue ou inhibe les effets agonistes des catécholamines qui aboutissent à une augmentation de la fréquence cardiaque, du débit cardiaque, de la force de contraction et de la pression artérielle.
Quand les taux d'adrénaline endogène sont élevés, le métoprolol influe moins sur le contrôle de la pression artérielle que ne le font les bêta-bloquants non sélectifs.
En règle générale, les hypertendus qui présentent en même temps une maladie respiratoire obstructive ne doivent pas recevoir de bêta-bloquants. Dans les cas où les autres médicaments antihypertenseurs tels que diurétiques ne sont pas supportés ou sont inefficaces, on peut cependant prescrire du métoprolol en association avec un agoniste bêta-2 chez les patients présentant une maladie respiratoire obstructive. Dans la fourchette des doses thérapeutiques, le métoprolol neutralise moins l'effet bronchodilatateur des agonistes bêta-2 que ne le fait un bêta-bloquant non sélectif (voir «Précautions»).
Le métoprolol affecte moins la libération d'insuline et le métabolisme glucidique que ne le font les bêta-bloquants non sélectifs.
Bien que le métoprolol affecte moins la réaction cardio-vasculaire à l'hypoglycémie que ne le font les bêta-bloquants non sélectifs, la prudence est néanmoins de mise. La sensibilité à l'insuline peut diminuer sous traitement prolongé par le métoprolol.
Des études de courte durée montrent que le métoprolol peut provoquer une légère augmentation du taux de triglycérides et une diminution du taux sanguin d'acides gras libres. Dans quelques cas, on a observé une légère diminution de la fraction HDL, mais cette diminution était moindre que sous traitement par des bêta-bloquants non sélectifs. Une étude de longue durée, poursuivie pendant plusieurs années, a montré une diminution significative du taux de cholestérol.

Effet en cas d'hypertension
Le métoprolol est un antihypertenseur qui agit aussi bien sur le patient debout que couché. Dans une première phase, il augmente la résistance vasculaire périphérique, qui se normalise ou peut même diminuer en cas de traitement prolongé.
Un traitement précoce par le métoprolol diminue la mortalité et la morbidité de patients ayant subi un infarctus du myocarde aigu suspecté ou confirmé.

Effet en cas d'angine de poitrine
En cas d'angine de poitrine, le métoprolol diminue le nombre et la sévérité des crises et accroît la résistance physique.

Effet sur le rythme cardiaque
Le métoprolol ralentit le pouls en cas de tachycardie supraventriculaire, de fibrillation auriculaire ou d'extrasystolie ventriculaire. Ses effets antiarythmiques reposent en premier lieu sur une inhibition de l'automatisme des cellules myocardiques et sur un ralentissement de la conduction atrio-ventriculaire.

Effet en cas d'infarctus du myocarde
Le métoprolol diminue la mortalité de patients ayant subi un infarctus du myocarde suspecté ou confirmé. Cet effet est probablement une conséquence de la diminution de l'incidence d'arythmies ventriculaires graves et de la limitation de l'étendue de l'infarcissement.
Il a également été démontré que l'administration de métoprolol diminue l'incidence de récidive d'infarctus non mortels.
Lors d'une étude, l'analyse rétrospective d'un sous-groupe de patients à risque élevé après un infarctus du myocarde avec dysfonctionnement ventriculaire gauche (diagnostiqué à l'aide de méthodes non invasives) a montré que le métoprolol est bien toléré et qu'il diminue la mortalité.

Effet en cas d'insuffisance cardiaque chronique
Les effets suivants ont pu être démontrés chez des patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes NYHA II et III consécutive à une cardiomyopathie dilatée idiopathique en situation stable sous traitement conventionnel, et traités par des doses initiales faibles de métoprolol:
amélioration de la fonction cardiaque,
moins de transplantations cardiaques chez les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive due à une myocardiopathie dilatée idiopathique,
diminution des troubles,
moins d'hospitalisations motivées par une insuffisance cardiaque.
Il a aussi été démontré que le métoprolol diminue les manifestations cliniques de l'hyperthyroïdie, et qu'il peut par conséquent être administré comme médication adjuvante.
ATC-Code: C07A B02.

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, le métoprolol est presque complètement résorbé. Les concentrations plasmatiques augmentent linéairement avec la dose administrée à l'intérieur des limites des doses thérapeutiques. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après environ 1½-2 heures avec les formes galéniques conventionnelles.
Bien que la variabilité interindividuelle soit importante, les taux plasmatiques sont bien reproductibles chez un individu donné.
En raison d'une métabolisation de premier passage importante, la biodisponibilité systémique d'une dose orale unique n'atteint que 50%. Après des administrations répétées, la dose disponible systémiquement se monte à 70%. La prise simultanée de nourriture peut augmenter la disponibilité systémique d'une dose orale unique d'environ 30-40%.

Distribution
Le taux de liaison du métoprolol aux protéines plasmatiques est d'environ 5-10%, le volume de distribution d'environ 5,6l/kg.

Métabolisme
Le métoprolol subit une dégradation oxydative par le foie. Les trois principaux métabolites n'ont qu'un effet pharmacologique faible ou nul. Une élévation de la concentration plasmatique en métoprolol est possible lors de prédisposition génétique due à un polymorphisme pour la débrisoquine en cas de métabolisation lente.

Elimination
En moyenne, près de 5% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans les urines. Si l'hydroxylation ne se fait pas bien, jusqu'à 30% de la dose peut être excrétée sous forme inchangée.
L'élimination a lieu essentiellement par les reins (env. 95%).
La demi-vie d'élimination moyenne est de 3,5 heures (avec des valeurs extrêmes entre 1 et 9 heures). La clairance totale est d'environ 1 l/min.

Cinétique dans des situations cliniques particulières

Patients âgés
Les personnes âgées ne présentent pas de concentrations plasmatiques en métoprolol significativement différentes des valeurs de personnes plus jeunes.

Insuffisance rénale
L'insuffisance rénale n'a guère d'influence sur la biodisponibilité du métoprolol ou sur son taux d'élimination. En revanche, l'excrétion des métabolites est réduite. Une accumulation significative de métabolites a été observée chez des patients avec un taux de filtration glomérulaire de l'ordre de 5 ml/min. Toutefois, cette accumulation des métabolites ne renforce pas l'effet bêta-bloquant du métoprolol.

Insuffisance hépatique
Etant donné que le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible, une réduction de la fonction hépatique modifie la pharmacocinétique du métoprolol.
Chez des patients présentant une cirrhose du foie grave et une anastomose porto-cave, la biodisponibilité du métoprolol peut être augmentée et sa clairance globale être diminuée. En cas d'anastomose porto-cave, la clairance totale est d'environ 0,3 l/min et les valeurs de l'AUC sont jusqu'à 6 fois plus élévées que chez des sujets sains.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
Insuffisance cardiaque des classes NYHA II et III lors de cardiomyopathie dilatative idiopathique, en association avec digoxine, des diurétiques, ou des inhibiteurs de l'ECA.

Posologie/Mode d'emploi

Le médicament peut être pris à jeun ou pendant un repas.
Il est recommandé d'ajuster la posologie de Beloc COR cas par cas. Il est recommandé de procéder comme suit:
Les patients souffrant d'insuffisance cardiaque des classes NYHA II et III devraient d'abord subir un traitement conventionnel (diurétiques, digitaliques, vasodilatateurs/inhibiteurs de l'ECA), avant d'initier un traitement au métoprolol. La posologie du métoprolol devrait être adaptée individuellement à chaque patient, en commençant avec une dose faible, qui sera ensuite augmentée progressivement.
La posologie initiale recommandée pendant la première semaine est de 2×5 mg par jour (2× un demi-comprimé de 10 mg). La dose peut être augmentée chez la plupart des patients conformément au schéma de titration décrit ci-dessous.
La plupart des patients des classes NYHA II et III peuvent bénéficier d'un traitement de titration ambulatoire.

Schéma de titration:
1ère semaine 2× 5 mg/jour
2ème semaine 3× 5 mg/jour
3ème semaine 3× 10 mg/jour
4ème semaine 2× 25 mg/jour
5ème semaine 3× 25 mg/jour
6ème semaine 2× 50 mg/jour
7ème semaine 3× 50 mg/jour
La prise de métoprolol devrait être provisoirement interrompue, ou la dose devrait être réduite dans les situations suivantes:
Tension artérielle systolique inférieure à 80 mmHg.
Insuffisance grave du ventricule gauche ne pouvant pas être contrôlée par des diurétiques supplémentaires.
Augmentation sensible de la régurgitation de la valvule tricuspide avec stase hépatique et/ou oedème périphérique avec la dose de titration la plus faible.
Fréquence cardiaque inférieure à 40 battements/min.
Apparition d'un bloc AV du 2ème ou 3ème degré.
Si le traitement par le métoprolol doit être interrompu provisoirement, le patient doit pouvoir se stabiliser à l'aide d'autres médicaments, avant d'essayer de redémarrer le traitement avec 2× 5 mg. Pour ces patients, la titration de la dose doit se faire individuellement, et l'augmentation des doses doit être plus lente que pour d'autres patients.
Après chaque augmentation de la dose, la tolérance par le patient et les effets cliniques doivent être surveillés soigneusement. En cas d'hypotension, il peut être nécessaire de réduire la posologie du diurétique et/ou du vasodilatateur. Une hypotension initiale ne signifie pas forcément que la dose n'est pas tolérée lors d'un traitement chronique; le patient doit être maintenu à un niveau inférieur de dose, jusqu'à ce qu'il soit stabilisé.
La dose tolérée maximale est de 150 mg/jour; elle doit être maintenue pour le traitement d'entretien.
Les comprimés Beloc COR sont sécables, ce qui rend aisée l'adaptation à la posologie.

Directives posologiques particulières

Insuffisance rénale
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas de perturbation de la fonction rénale.

Insuffisance hépatique
Etant donné que le taux de liaison du métoprolol aux protéines plasmatiques est faible (5-10%), il n'est généralement pas nécessaire d'ajuster la posologie en cas de cirrhose du foie. Cependant, en cas de perturbation grave de la fonction hépatique (par exemple anastomose porto-cave), il faut ajuster la posologie en conséquence.

Patients âgés
Il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie chez les patients âgés.

Enfants
Ni la sécurité d'emploi ni l'efficacité n'ont été étudiées chez l'enfant.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Hypersensibilité connue au principe actif, le métoprolol, autres bêta-bloquants et à ses dérivés apparentés, ou à l'un des adjuvants.
Hypotension sévère (pression artérielle systolique <90 mmHg).
Bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré, insuffisance cardiaque décompensée (oedème pulmonaire, hypoperfusion ou hypotension), traitement concomitant continu ou intermittent par des substances inotropes positives exerçant un effet agoniste sur les récepteurs β, bradycardie sinusale cliniquement patente, maladie du sinus, choc cardiogénique, troubles graves de l'irrigation artérielle périphérique, hypotension, bradycardie (pouls inférieur à 50 battements/minute), phéochromocytome non traité (voir «Précautions»). En cas de suspicion d'infarctus du myocarde aigu, les patients ne doivent pas prendre Beloc COR lorsque la fréquence cardiaque est inférieure à 45 battements/minute, l'intervalle PQ >0,24 sec ou la pression artérielle systolique inférieure à 100 mmHg. Il ne faut pas non plus prescrire Beloc COR en cas d'insuffisance cardiaque grave (classe NYHA IV).
Asthme grave ou antécédents de bronchospasme sévère.

Précautions
Le traitement par le métoprolol ne devrait être instauré que chez les patients cliniquement stables. La stabilité clinique est définie par l'absence de râle pulmonaire, d'ascites importants ou d'oedèmes périphériques, par une pression artérielle systolique supérieure à 90 mmHg et par l'absence d'arythmie significative du point de vue hémodynamique.
Si le patient n'est pas cliniquement stable, il faudrait instaurer un traitement par des diurétiques, des nitrates et des inhibiteurs de l'ECA, et prescrire un repos au lit avant l'administration du métoprolol.
Le traitement par le métoprolol est contre-indiqué en cas d'hypotension (pression systolique <90 mmHg) et de bradycardie sévères. Les oedèmes ne constituent pas une contre-indication absolue.
Les patients traités par des bêta-bloquants ne doivent pas recevoir des antagonistes du calcium du type du vérapamil par voie intraveineuse.
Le métoprolol affecte moins la libération d'insuline et le métabolisme des glucides que ne le font les bêta-bloquants non sélectifs. Contrairement aux bêta-bloquants non sélectifs, le métoprolol ne masque que partiellement les symptômes d'hypoglycémie chez les diabétiques. Il faut néanmoins être prudent.
Il faut signaler aux diabétiques que les bêta-bloquants peuvent atténuer la tachycardie qui survient en cas d'hypoglycémie. Les autres signes d'hypoglycémie tels que vertiges ou sueurs ne sont parfois pas notablement inhibés. La transpiration peut même être renforcée.
De manière générale, les patients présentant une obstruction des voies respiratoires ne devraient pas recevoir de bêta-bloquants. Dans les cas où des médicaments équivalents ne sont pas supportés ou sont inefficaces, le métoprolol peut néanmoins être administré en raison de sa cardiosélectivité. Dans ces circonstances, il faut prescrire la dose efficace la plus faible, et réajuster la posologie du bêta-2 stimulant.
Beloc peut conduire à une élévation de la concentration plasmatique lors de prédisposition génétique due à un polymorphisme pour la débrisoquine en cas de métabolisation lente.
Les bêta-1 bloquants ont moins d'influence sur le métabolisme des hydrates de carbone et le masquage des symptômes d'une hypoglycémie que les bêta-bloquants non sélectifs. La prudence est tout de même de rigueur.
Une éventuelle décompensation cardiaque devrait être traitée avant et pendant le traitement par le métoprolol.
Un trouble de conduction AV modéré peut s'aggraver (et aller jusqu'au bloc AV).
En cas d'aggravation d'une bradycardie, il convient de diminuer la dose du métoprolol ou d'arrêter progressivement le traitement.
Le métoprolol peut aggraver des troubles circulatoires artériels périphériques, et cela surtout en raison de son action antihypertensive.
Lorsque le métoprolol est administré à des patients présentant un phéochromocytome, il convient de leur donner un alpha-bloquant en même temps (voire «Contre-indications»).
En cas de cirrhose du foie, la biodisponibilité des bêta-bloquants peut augmenter, ce qui provoque une augmentation des concentrations plasmatiques.
Avant toute opération chirurgicale, l'anesthésiste doit être informé du traitement par bêta-bloquants.
Toute interruption brusque du traitement est à éviter. En cas de besoin, la posologie du métoprolol doit être diminuée progressivement, sur une période de 14 jours, jusqu'à 1× 25 mg pendant les 6 derniers jours.
Pendant cette période, il faut soigneusement surveiller le patient, surtout en cas de cardiopathie ischémique. Pendant la phase d'arrêt du traitement, le risque d'événements cardio-vasculaires (y compris mort subite d'origine cardiaque) peut être augmenté.
L'évolution du choc anaphylactique est plus grave chez les patients prenant des bêta-bloquants.
Les bêta-bloquants peuvent altérer la capacité de réaction du patient dans le trafic routier et lors de l'utilisation de machines.

Grossesse, allaitement
Catégorie de grossesse B.
Les études chez l'animal n'ont pas démontré de risque pour le foetus, mais on ne dispose pas d'étude contrôlée chez la femme enceinte.
Les bêta-bloquants peuvent provoquer une bradycardie chez le foetus, le nouveau-né et le nourrisson allaité. Lorsque la mère qui allaite reçoit des doses thérapeutiques usuelles de métoprolol, les effets sur le nourrisson dus au passage dans le lait maternel sont négligeables. Toutefois, l'apparition de symptômes de bloc bêta doit être soigneusement surveillée chez le nouveau-né.

Effets indésirables

Pendant les études cliniques et dans le cadre de l'utilisation en pratique quotidienne, on a observé les effets indésirables suivants:

Système nerveux
Souvent fatigue.
Occasionnellement asthénie, vertiges, céphalées.
Rarement paresthésies, crampes et faiblesse musculaire.

Système cardio-vasculaire
Occasionnellement bradycardie, troubles orthostatique (quelques cas de syncope), froideur des mains et des pieds, palpitations, aggravation transitoire des symptômes d'insuffisance cardiaque, bloc auriculo-ventriculaire du premier degré, oedèmes, douleur précordiale.
Rarement insuffisance cardiaque, troubles du rythme cardiaque, syndrome de Raynaud.
Dans des cas isolés troubles de la conduction intracardiaque, gangrène chez les patients présentant une insuffisance artérielle préexistante grave.

Psychisme
Occasionnellement dépression, diminution de la faculté de concentration, somnolence ou insomnie, cauchemars.
Rarement nervosité, anxiété.
Dans des cas isolés modification de la personnalité (telles que fluctuations de l'humeur), amnésie/troubles de la mémoire, confusion mentale, hallucinations.

Système gastro-intestinaux
Occasionnellement nausées et vomissements, douleurs abdominales.
Rarement diarrhée ou constipation.
Dans des cas isolés sécheresse buccale, modification des paramètres hépatiques, hépatite.

Peau
Occasionnellement exanthèmes (sous forme d'urticaire, de modifications cutanées psoriasiformes ou dystrophiques).
Dans des cas isolés photosensibilité, accentuation de la transpiration, chute des cheveux, aggravation d'un psoriasis.

Appareil musculo-squelettique
Dans des cas isolés arthralgies.

Système respiratoire
Occasionnellement dyspnée d'effort.
Rarement bronchospasme, même chez des patients sans antécédents anamnestiques d'affection pulmonaire obstructive.
Dans des cas isolés rhinite.

Organes sensoriels
Dans des cas isolés troubles visuels, sécheresse et irritation oculaires, diminution de la sécrétion lacrymale, conjonctivite, bourdonnements d'oreille, modifications du goût.

Système endocrinien et métabolisme
Dans des cas isolés prise pondérale.

Sang
Dans des cas isolés thrombocytopénie.

Système urogénital
Dans des cas isolés troubles de la libido et de la puissance.

Interactions

Le métoprolol renforce l'effet d'autres antihypertenseurs. Une prudence particulière doit être observée lors de l'association inaugurale d'un bêta-bloquant avec la prazosine.
Les patients qui prennent simultanément un sympatholytique, d'autres bêta-bloquants (p.ex. sous forme de collyre) ou un inhibiteur de la MAO doivent être surveillés.
La nitroglycérine peut augmenter l'effet antihypertenseur des bêta-bloquants.
Lorsqu'une administration simultanée de clonidine doit être interrompue, le traitement par bêta-bloquants doit être arrêté plusieurs jours avant.
Lors de l'administration concomitante d'antagonistes du calcium (du type du vérapamil ou du diltiazem), des effets inotropes et chronotropes négatifs sont possibles. Les patients traités par des bêta-bloquants ne doivent pas recevoir des antagonistes du calcium du type du vérapamil par voie intraveineuse.
Les bêta-bloquants peuvent renforcer les effets inotropes et chronotropes négatifs d'antiarythmiques (du type quinidine et amiodarone).
Les anesthésiques par inhalation peuvent renforcer l'effet cardio-dépresseur des bêta-bloquants.
Le métoprolol est métabolisé par l'iso-enzyme 2D6 du cytochrome P450. Lors de l'utilisation concomitante de substances qui inhibent ou induisent l'iso-enzyme 2D6, la concentration plasmatique du métoprolol peut donc être modifiée.
La rifampicine provoque une diminution des taux plasmatiques de métoprolol, alors que la cimétidine, la clomipramine, l'amiodarone, la quinidine, l'halopéridol et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) provoquent une augmentation du taux plasmatique de métoprolol.
Un traitement concomitant par l'indométacine et certains autres inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peut diminuer l'effet antihypertenseur du métoprolol.
Lors d'une administration simultanée avec l'adrénaline ou avec d'autres sympathomimétiques (contenus p.ex. dans un antitussif, des gouttes nasales ou un collyre), les bêta-bloquants cardio-sélectifs provoquent, à doses thérapeutiques, des réactions hypertensives plus faibles que les bêta-bloquants non sélectifs.
La prudence est de rigueur en cas de traitement de diabétiques par des bêta-bloquants. Il peut s'avérer nécessaire d'ajuster le traitement antidiabétique.
Le métoprolol peut diminuer la clairance d'autres médicaments (p.ex. de la lidocaïne).
Le métoprolol peut modifier la pharmacocinétique de l'alcool.

Surdosage

Symptômes
L'intoxication par surdosage du métoprolol peut entraîner une hypotension grave, une bradycardie sinusale, un bloc atrio-ventriculaire, une insuffisance cardiaque, un choc cardiogénique, un arrêt cardiaque, un bronchospasme, des troubles de la conscience (voire un coma), des nausées, des vomissements et une cyanose.
La prise simultanée d'alcool, d'antihypertenseurs, de quinidine ou de barbituriques aggrave les symptômes.
Les premiers signes de surdosage surviennent entre 20 minutes à 2 heures après la prise.

Traitement
Tout patient ayant subi un surdosage au métoprolol devrait être hospitalisé pour une surveillance des fonctions vitales. Induction du vomissement ou lavage gastrique.
En cas d'hypotension sévère, de bradycardie ou de menace d'insuffisance cardiaque, administrer toutes les 2-­5 minutes un bêta-1 stimulant (p.ex. isoprénaline) par voie i.v. jusqu'à obtention de l'effet escompté. Lorsqu'on ne dispose pas de bêta-1 stimulant, administrer 0,5-2,0 mg de sulfate d'atropine par voie i.v. pour bloquer le nerf vague.
Si l'on n'obtient pas d'effet satisfaisant, on peut administrer des substances telles que: dopamine, dobutamine, orciprénaline ou noradrénaline.
Mesures supplémentaires: glucagon, 1-10 mg; stimulateur cardiaque endocavitaire par voie veineuse transcutanée.
Pour lutter contre le bronchospasme, injecter en i.v. un bêta-2 stimulant (p.ex. terbutaline).
Attention: la dose de l'antidote doit être largement supérieure à la dose thérapeutique recommandée.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune incompatibilité n'est connue à ce jour.

Conservation
Beloc COR ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur l'emballage.
Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.

Numéros OICM

53798.

Mise à jour de l'information

Mars 2001.
RL88