CompositionPrincipes actifs
hydroxychloroquini sulfas
Excipients
Maydis Amylum, Lactosum monohydricum, Povidonum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Titanii dioxidum, Macrogolum 4000.
Indications/Possibilités d’emploiPolyarthrite chronique évolutive
Lupus érythémateux
Photodermatoses
Prophylaxie et traitement du paludisme
Posologie/Mode d’emploiPrendre les comprimés de préférence pendant les repas et en buvant abondamment.
Posologie usuelle
Polyarthrite chronique évolutive
Dose initiale: 1 comprimé pelliculé 2-3 fois par jour (= 400-600 mg par jour). L'efficacité du traitement ne doit pas être évaluée avant 4 à 12 semaines de prise de Plaquenil. Après amélioration du tableau clinique (en premier lieu, diminution des douleurs, puis réduction de l'enflure des articulations et plus grande mobilité), ou sitôt que la vitesse de sédimentation aura nettement baissée, la posologie quotidienne pourra être ramenée à 1 ou 2 comprimés pelliculés, soit 200-400 mg par jour.
Lupus érythémateux
Dose initiale, 1 comprimé pelliculé 2-3 fois par jour (= 400-600 mg par jour). Si une rémission se produit après quelques semaines, la posologie quotidienne sera alors ramenée à 1 comprimé pelliculé 1-2 fois par jour, soit 200-400 mg par jour.
Photodermatoses
Plaquenil offre une protection efficace contre les rayons lumineux d'une longueur d'ondes de 3'100-3'500 Å. Même posologie que pour le lupus érythémateux avec, en dose initiale, 400-600 mg par jour, soit 1 comprimé pelliculé 2-3 fois par jour.
Paludisme
En présence d'un accès palustre dû à des Plasmodium sensibles au Plaquenil, prescrire une dose initiale de 800 mg (4 comprimés pelliculés), puis 6-8 h plus tard, 400 mg (2 comprimés pelliculés) et, les deux jours suivants, 400 mg par jour.
Prophylaxie du paludisme
400 mg (2 comprimés pelliculés) 1 fois par semaine (toujours le même jour!). Débuter le traitement préventif 2 semaines avant l'entrée dans la région impaludée et le poursuivre durant 8 semaines après l'avoir quittée. Ce traitement est adéquat si le Plasmodium est sensible au Plaquenil.
Enfants et adolescents
Enfants >6 ans (>35 kg):
On préconise une dose quotidienne de 5-7 mg/kg de poids corporel dans les indications suivantes:
Polyarthrite chronique évolutive
Lupus érythémateux
Photodermatoses
Ce médicament ne doit pas être administré aux enfants âgés de moins de 6 ans et/ou ayant un poids corporel en dessous de 35 kg car les comprimés pelliculés de 200 mg ne sont pas adaptés.
Il est recommandé, en l'absence d'amélioration, d'interrompre le traitement au bout de 6 mois.
Pour combattre un accès de paludisme, il faut prescrire une dose initiale unique de 13 mg/kg (au max. 800 mg). Ensuite, le traitement est poursuivi selon le schéma suivant:
6 h plus tard: 6,5 mg/kg de poids corporel,
24 h plus tard: 6,5 mg/kg de poids corporel,
48 h plus tard: 6,5 mg/kg de poids corporel.
Prophylaxie du paludisme
Prendre 6,5 mg/kg de poids corporel de Plaquenil 1 fois par semaine, toujours le même jour (au max. 400 mg). Commencer le traitement 2 semaines avant le départ et le poursuivre encore 8 semaines après le retour.
L'utilisation à long terme pour la prophylaxie du paludisme chez les enfants doit être évitée.
Contre-indicationsPlaquenil est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité aux amino-4-quinoléines, d'anémie hémolytique, de porphyrie et de déficience en glucose-6-phosphate-déshydrogénase.
Plaquenil sera supprimé aux premiers signes d'agranulocytose, d'anémie aplastique, de trombocytopénie ou de leucopénie (à moins que ces anomalies ne soient liées au paludisme).
Plaquenil ne doit pas être administré à des patients présentant une rétinopathie préexistante, un champ visuel réduit ou souffrant d'une Myastenia gravis.
L'administration de Plaquenil est également contre-indiquée en cas de psoriasis.
Ce médicament ne doit pas être administré aux nourrissons et aux enfants en dessous de 6 ans (les comprimés pelliculés de 200 mg ne sont pas adaptés à un poids inférieur à 35 kg).
Mises en garde et précautionsHépatotoxicité
Des cas graves de lésion hépatique induite par le médicament (DILI), consistant en atteinte hépatocellulaire, cholestatique, hépatite aiguë et insuffisance hépatique fulminante (y compris des cas mortels), ont été rapportés pendant l'utilisation de Plaquenil.
Les facteurs de risque peuvent inclure une maladie hépatique préexistante ou des affections prédisposantes telles qu'un déficit en uroporphyrinogène décarboxylase (porphyrie cutanée) ou des médicaments hépatotoxiques concomitants.
Une évaluation clinique rapide et une mesure des tests hépatiques (cytolyse hépatocellulaire, cholestase, fonction hépatique) doivent être effectuées chez les patients qui signalent des symptômes pouvant indiquer une atteinte hépatique.
Pour les patients présentant des anomalies significatives des test hépatiques (voir « Effets indésirables »), les médecins doivent évaluer les bénéfices/risques de la poursuite du traitement.
Réactivation de l'hépatite B
Une réactivation du virus de l'hépatite B a été rapportée chez des patients traités par hydroxychloroquine en association avec d'autres immunosuppresseurs.
Toxicité cardiaque chronique:
Des cas de cardiomyopathie conduisant à une défaillance cardiaque, parfois fatale, ont été rapportés chez les patients traités avec hydroxychloroquine. Dans plusieurs cas, la biopsie endomyocardique a montré une association entre la cardiomyopathie et la phospholipidose en l'absence d'inflammation, d'infiltration ou de nécrose. La phospholipidose médicamenteuse peut survenir dans d'autres systèmes d'organes.
Il est conseillé de faire le contrôle clinique des signes et des symptômes de la cardiomyopathie et l'hydroxychloroquine devrait être arrêté si une cardiomyopathie se développe. Une toxicité chronique devrait être considérée si des troubles de la conduction (bloc de branche, bloc auriculo-ventriculaire) ainsi qu'une hypertrophie biventriculaire sont diagnostiqués.
Surveiller la fonction cardiaque selon les indications cliniques pendant le traitement. Arrêter Plaquenil si une cardiotoxicité est suspectée ou démontrée par biopsie tissulaire. (voir « Effets indésirables »).
Myopathie ou neuropathie des muscles squelettiques
Des cas de myopathie ou de neuropathie des muscles squelettiques entraînant une faiblesse et une atrophie progressives des groupes musculaires proximaux, une diminution des réflexes tendineux et des anomalies de la conduction nerveuse ont été rapportés. Les biopsies musculaires et nerveuses ont montré une phospholipidose associée. La phospholipidose médicamenteuse peut survenir dans d'autres systèmes d'organes.
La force musculaire et les réflexes ostéo-tendineux doivent être périodiquement évalués chez les patients traités chroniquement par Plaquenil. Arrêter Plaquenil si une toxicité musculaire ou nerveuse est suspectée ou démontrée par biopsie tissulaire.
Prolongation de l'intervalle QT:
L'hydroxychloroquine peut prolonger l'intervalle QT chez les patients présentant des facteurs de risque spécifiques.
L'hydroxychloroquine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une prolongation de l'intervalle QT congénitale ou acquise et/ou des facteurs de risque connus d'allongement de l'intervalle QT tels que:
·maladie cardiaque, p.ex. insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde
·troubles du rythme, p.ex. bradycardie (< 50 bpm)
·des antécédents de dysrythmie ventriculaire
·hypokaliémie et/ou hypomagnésémie non corrigées
·administration concomitante d'agents prolongeant l'intervalle QT, tel que l'halofantrine, car cela peut entraîner un risque accru d'arythmies ventriculaires. Aussi, il peut y avoir un risque accru de développer une arythmie ventriculaire si l'hydroxychloroquine est utilisée en même temps que d'autres molécules arythmogènes, comme l'amiodarone ou la moxifloxacine.
Les autres interactions médicamenteuses sont répertoriées dans la rubrique interactions. L'ampleur de l'allongement de l'intervalle QT peut augmenter avec l'augmentation des concentrations du médicament. Par conséquent, la dose recommandée ne doit pas être dépassée.
Examinez soigneusement les avantages et les risques avant de prescrire l'azithromycine ou d'autres antibiotiques macrolides à tout patient prenant Plaquenil, en raison du risque potentiel d'augmentation des événements cardiovasculaires et de la mortalité cardiovasculaire (voir «Interactions»).
Rétinopathie:
Il faut absolument procéder, avant le début du traitement et ensuite tous les 3 à 6 mois, à un contrôle ophtalmologique soigneux des 2 yeux (acuité visuelle, champ visuel central et vision des couleurs) et fond d'œil.
La toxicité rétinienne est fortement dose-dépendante. Le risque d'atteinte de la rétine est faible avec des doses journalières de sulfate d'hydroxychloroquine allant jusqu'à 6,5 mg/kg de poids corporel. Dès que l'on dépasse la dose journalière recommandée, la toxicité rétinienne est augmentée de manière importante.
Cet examen doit être répété plus fréquemment et adapté au patient dans les circonstances suivantes:
1.dose quotidienne dépassant 6,5 mg/kg de poids idéal (masse maigre): ne pas se référer au poids corporel global qui pourrait conduire à un surdosage chez l'obèse
2.insuffisance rénale
3.dose cumulative supérieure à 200 g
4.patient âgé
5.acuité visuelle diminuée.
S'il apparaît une anomalie oculaire (acuité visuelle, vision des couleurs etc.), le traitement doit immédiatement être interrompu et le patient régulièrement suivi afin de détecter une éventuelle aggravation de l'anomalie. Les atteintes rétiniennes (et les problèmes visuels) peuvent continuer même après l'arrêt du traitement (voir «Effets indésirables»).
L'utilisation concomitante de l'hydroxychloroquine avec des médicaments connus pour induire une toxicité rétinienne, tel que le tamoxifène, devrait être évitée.
Hypoglycémie:
Il a été démontré que l'hydroxychloroquine provoque des hypoglycémies sévères y compris des pertes de conscience pouvant mettre la vie des patients en danger recevant ou non des traitements antidiabétiques. Les patients traités avec hydroxychloroquine doivent être avertis du risque d'hypoglycémies ainsi que des signes et symptômes cliniques associés. Les patients se présentant avec des symptômes cliniques suggérant une hypoglycémie durant leur traitement avec Plaquenil doivent faire contrôler leur glycémie et leur traitement si nécessaire.
Réactions indésirables cutanées graves:
Des cas de réactions indésirables cutanées graves, tels que la réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), la pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été signalés pendant le traitement par l'hydroxychloroquine. Les patients présentant des réactions dermatologiques graves peuvent nécessiter une hospitalisation, car ces affections peuvent engager le pronostic vital et être fatales. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes des manifestations cutanées graves et faire l'objet d'une surveillance étroite. Si des signes et symptômes évocateurs de réactions cutanées graves apparaissent, l'hydroxychloroquine doit être interrompue immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé.
Chez les patients avec un traitement à long terme:
Les patients ayant un traitement prolongé devraient régulièrement faire une analyse de leur formule sanguine, car des cas d'anémie, d'aplasie médullaire, d'agranulocytose et de thrombopénie ont été rapportés. L'hydroxychloroquine devrait être interrompue si l'analyse présente des anomalies (voir section « effets indésirables »).
En cas de traitement prolongé, il est recommandé de contrôler régulièrement la fonction musculaire ainsi que les réflexes tendineux. En cas de signes de faiblesse musculaire, le traitement doit être arrêté.
Risque cancérogène potentiel:
Les données précliniques sur la cancérogénicité ne sont disponibles que pour une espèce pour la chloroquine (molécule apparentée à l'hydroxychloroquine) et cette étude était négative (voir « données précliniques »). Chez l'homme, il n'existe pas de données suffisantes pour exclure un risque accru de cancer chez les patients recevant un traitement à long terme.
Troubles extrapyramidaux:
Des troubles extrapyramidaux peuvent se manifester lors d'un traitement avec Plaquenil (voir « Effets indésirables »).
Comportement suicidaire et troubles psychiatriques:
Des comportements suidicaires et des troubles psychiatriques ont été rapportés chez certains patients traités par l'hydroxychloroquine (voir « Effets indésirables »). Les effets indésirables psychiatriques se produisent généralement au cours du premier mois suivant le début du traitement par l'hydroxychloroquine et ont également été rapportés chez les patients sans antécédents de troubles psychiatriques. Il est conseillé aux patients de consulter un médecin rapidement s'ils ressentent des symptômes psychiatriques pendant le traitement.
Toxicité rénale
Une protéinurie avec ou sans réduction modérée du débit de filtration glomérulaire a été rapportée avec l'utilisation de Plaquenil. La biopsie rénale a montré une phospholipidose sans dépôts immuns, une inflammation et/ou une augmentation de la cellularité. Les médecins doivent considérer la phospholipidose comme une cause possible de lésion rénale chez les patients atteints de troubles sous-jacents du tissu conjonctif qui reçoivent Plaquenil. La phospholipidose médicamenteuse peut survenir dans d'autres systèmes d'organes. Arrêter Plaquenil si une toxicité rénale est suspectée ou démontrée par biopsie tissulaire.
Autres précautions:
La prudence est recommandée lorsque:
·le patient est atteint d'une hépatopathie ou d'une néphropathie grave. Chez ces patients, de même que chez ceux qui prennent des médicaments connus pour affecter ces organes, il peut être nécessaire de réduire la dose.
·le patient est alcoolique.
·le patient est atteint d'une maladie gastro-intestinale, neurologique ou hématologique ou d'hypersensibilité à la quinine.
·le patient est atteint de porphyrie cutanée tardive (PCT), car il est plus sensible à l'hépatotoxicité (voir section « Effets indésirables »).
Enfants:
Les jeunes enfants sont particulièrement sensibles aux effets toxiques des 4-amino-quinoléines, il faut donc bien indiquer aux patients la nécessité de conserver l'hydroxychloroquine hors de portée des enfants.
Plaquenil pouvant déclencher des crises, la prudence est de rigueur chez les patients épileptiques.
Utilisation pour le paludisme:
L'hydroxychloroquine est inefficace vis-à-vis des souches de P. falciparum résistantes à la chloroquine et des formes exo-érythrocytaires de P. vivax, P. ovale et P. malariae; elle ne peut donc prévenir ni les infections ni les rechutes d'infection dues à ces protozoaires.
InteractionsInteractions pharmacodynamiques
Insuline et médicaments antidiabétiques:
L'hydroxychloroquine peut diminuer le besoin en médicaments hypoglycémiques. Les patients traités par ces substances devraient contrôler leur taux de glycémie plus étroitement lors de l'introduction du traitement à l'hydroxychloroquine.
Autres associations:
Plaquenil ne doit pas être prescrit à des personnes qui prennent des médicaments hépatotoxiques. De même, les amino-4-quinoléines ne doivent pas être associées à un inhibiteur de la monoamine oxydase (IMAO). Les substances provoquant une sensibilisation ou une dermatite, p.ex. la phénylbutazone ou les sels d'or, doivent si possible être évités chez les sujets sous Plaquenil.
La combinaison avec du probénécide ou de l'indométacine augmente le risque de sensibilisation et de rétinopathie.
Les myopathies ou les cardiomyopathies peuvent être potentialisées par l'administration concomitante de dérivés corticostéroïdes.
Une combinaison avec des aminoglycosides peuvent résulter en un blocage neuromusculaire augmenté.
Une combinaison avec de la pyriméthamine ou de la sulphadoxine augmente considérablement le risque de réaction cutanée.
Autres anti-paludiques:
L'hydroxychloroquine peut abaisser le seuil de convulsion. La co-administration de l'hydroxychloroquine avec d'autres médicaments anti paludiques connus pour abaisser le seuil de convulsion (ex: mefloquine) peut augmenter le risque de convulsions.
L'administration simultanée de chloroquine avec d'autres médicaments antipaludéens pourrait diminuer son efficacité.
Médicaments anti-épileptiques:
L'activité des médicaments anti-épileptiques peut aussi être altérée s'ils sont co-administrés avec l'hydroxychloroquine.
Médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou ayant le potentiel d'induire une arythmie cardiaque:
L'hydroxychloroquine doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant des médicaments prolongeant l'intervalle QT, par exemple les antiarythmiques de classe IA et III, les antidépresseurs tricycliques, les antipsychotiques, certains anti-infectieux en raison du risque accru d'arythmie ventriculaire.
L'halofantrine prolonge l'intervalle QT et ne doit pas être administrée avec l'hydroxychloroquine.
Antibiotiques macrolides
Des données observationnelles ont montré que l'administration conjointe d'hydroxychloroquine et d'azithromycine chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde est associée à un risque accru d'événements cardiovasculaires et de mortalité cardiovasculaire. Examinez soigneusement la balance bénéfices/risques avant de prescrire l'azithromycine à tout patient prenant de l'hydroxychloroquine. Un examen minutieux similaire de la balance des bénéfices et des risques doit également être entrepris avant de prescrire d'autres antibiotiques macrolides à tout patient prenant de l'hydroxychloroquine, en raison du risque potentiel similaire lorsque l'hydroxychloroquine est co-administrée avec ces médicaments.
Antagonistes de l'acide folique:
Les effets des antagonistes de l'acide folique (méthotrexate) sont potentialisés par Plaquenil.
Les interactions suivantes ont été observées avec la chloroquine. Par extrapolation, au vu des similarités de structure et des paramètres de pharmacocinétique entre la chloroquine et l'hydroxychloroquine, un effet semblable peut être attendu avec l'hydroxychloroquine:
Agalsidase:
L'administration simultanée de chloroquine et d'α-galactosidase est déconseillée en raison d'un risque théorique d'inhibition de l'activité intracellulaire de l'α-galactosidase.
Inhibiteurs de la cholinestérase:
L'effet de la neostigmine ou de la pyridostigmine peut être atténué par l'administration concomitante de Plaquenil.
Métronidazole:
Une réaction dystonique aiguë a été observée après du métronidazole.
Pénicillamine:
La pénicillamine peut augmenter le risque de troubles hématologiques sévères et/ou d'effet secondaires rénaux ainsi que des réactions cutanées.
Vaccins:
La formation d'anticorps peut être réduite après vaccination contre la rage par un vaccin HDC (une prophylaxie antirabique intramusculaire est recommandée). Un effet sur les vaccinations de routine (tétanos, diphtérie, rougeole, poliomyélite, typhus et tuberculose) n'a pas été observé.
Interactions pharmacocinétiques
Effet de Plaquenil sur d'autres médicaments
Substrats du CYP3A4
L'hydroxychloroquine inhibe le CYP3A4 in vitro et pourrait augmenter les expositions des substrats du CYP3A4 en cas d'administration concomitante. Une augmentation du taux plasmatique de ciclosporine (un substrat du CYP3A4 et de la p-gp) a été rapportée lorsque la ciclosporine et l'hydroxychloroquine ont été coadministrées. La prudence est recommandée (par exemple, surveillance des effets indésirables) en cas d'administration concomitante de substrats du CYP3A4 (tels que la ciclosporine, les statines).
Substrats du CYP2D6
L'hydroxychloroquine inhibe le CYP2D6 in vitro. Chez des patients recevant de l'hydroxychloroquine et une dose unique de métoprolol, un ligand du CYP2D6, la Cmax et l'ASC du métoprolol ont été multipliées par 1,7, ce qui suggère que l'hydroxychloroquine est un inhibiteur faible du CYP2D6. La prudence est recommandée (par exemple, par la surveillance des effets indésirables ou des concentrations plasmatiques, selon le cas) lorsque des substrats du CYP2D6 à index thérapeutique étroit (par exemple la flécaïnide, la propafénone) sont administrés de façon concomitante.
Substrats de la Glycoprotéine P (P-gp):
L'hydroxychloroquine inhibe la P-gp in vitro à des concentrations élevées. Les concentrations de substrats de la P-gp peuvent donc potentiellement être augmentées lorsque l'hydroxychloroquine est administrée en même temps. Des taux sériques accrus de digoxine ont été signalés lorsque la digoxine et la hydroxychloroquine sont coadministrées.
La prudence est recommandée (par exemple, la surveillance des effets indésirables ou des concentrations plasmatiques, selon le cas) lorsque des substrats de P-gp à index thérapeutique étroit (tels que la digoxine, le dabigatran) sont administrés en même temps. Il faut soigneusement contrôler les taux sériques de digoxine, chez les patients recevant ces deux médicaments en même temps.
Substrats des autres CYPs ou transporteurs:.
In vitro, l'hydroxychloroquine n'a pas de potentiel significatif d'inhibition des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19. L'hydroxychloroquine n'a pas de potentiel significatif d'induction des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4.
Sur la base des données in vitro, l'hydroxychloroquine n'a pas de potentiel significatif d'inhibition des principaux transporteurs BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 and OAT3.
In vitro, l'hydroxychloroquine inhibe les transporteurs OCT1, OCT2, MATE1 and MATE2-K. En l'absence de données in vivo, la prudence est recommandée lors de l'administration concomitante de substrats de ces transporteurs (par exemple la metformine).
Les interactions suivantes ont été observées avec la chloroquine. Par extrapolation, au vu des similarités de structure et des paramètres de pharmacocinétique entre la chloroquine et l'hydroxychloroquine, un effet semblable peut être attendu avec l'hydroxychloroquine:
L'absorption de l'ampicilline peut être réduite par l'administration concomitante de Plaquenil.
Dans une étude d'interaction à dose unique, il a été rapporté que la chloroquine réduisait la biodisponibilité de praziquantel.
Effet d'autres médicaments sur Plaquenil
Antiacides et kaolin:
L'administration concomitante avec des antiacides contenant du magnésium ou du kaolin peut entraîner une réduction de l'absorption de la chloroquine. Par extrapolation, l'hydroxychloroquine doit donc être administrée à au moins quatre heures d'intervalle avec les antiacides ou le kaolin.
Inhibiteurs ou inducteurs de CYP:
In vivo, chez l'homme, l'hydroxychloroquine est métabolisée et éliminée sous forme inchangée dans les urines (20 à 25 % de la dose). In vitro, l'hydroxychloroquine est métabolisée par les CYP2C8, CYP3A4 et CYP2D6, ainsi que par la FMO-1 et la MAO-A. (voir «Pharmacocinétique»). Par conséquent, les inhibiteurs et les inducteurs du CYP2C8 et du CYP3A4 sont susceptibles d'interagir avec l'hydroxychloroquine.
En l'absence d'études in vivo sur les interactions médicamenteuses, la prudence est recommandée (par exemple, la surveillance des effets indésirables) lorsque des inhibiteurs forts ou modérés du CYP2C8 et/ou du CYP3A4 (tels que le gemfibrozil, le clopidogrel, le ritonavir, l'itraconazole, la clarithromycine, le jus de pamplemousse) sont administrés en même temps.
Un manque d'efficacité de l'hydroxychloroquine a été signalé lorsque la rifampicine, un puissant inducteur du CYP2C8 et/ou du CYP3A4, a été administrée en concomitance. La prudence est recommandée (par exemple, la surveillance de l'efficacité) lorsque des inducteurs puissants du CYP2C8 et du CYP3A4 (tels que la rifampicine, le millepertuis, la carbamazépine, le phénobarbital) sont administrés en même temps.
Grossesse, allaitementGrossesse
L'hydroxychloroquine traverse la barrière placentaire. Seules quelques données sur la toxicité pour la reproduction sont disponibles pour l'hydroxychloroquine, par conséquent les données concernant la chloroquine sont utilisées en raison de la similitude de la structure et des propriétés pharmacologiques entre les deux molécules. Les expérimentations animales avec la chloroquine ont révélé une toxicité sur le dévéloppement embryo-fetal (voir « Données précliniques »).
Utilisation dans le paludisme:
Chez l'Homme, à la posologie recommandée pour la prophylaxie et le traitement du paludisme, la prise de chloroquine pendant la grossesse semble être sans danger. Les études observationnelles avec la chloroquine, ainsi qu'une méta-analyse, comprenant des études prospectives avec une grande exposition, n'ont montré aucun risque accru de malformations congénitales ou de conséquences néfastes sur la grossesse.
Si l'hydroxychloroquine est utilisée comme antipaludéen au cours de la grossesse, l'évaluation du rapport bénéfice/risque est en général favorable à son administration, car le paludisme lui-même entraîne des malformations du fœtus.
Utilisation dans les maladies auto-immunes:
L'hydroxychloroquine lorsqu'elle est utilisée à des doses élevées pour le traitement à long terme des maladies auto-immunes:
Les données d'une étude de cohorte populationnelle (Huybrechts et al.-2021) incluant 2 045 grossesses exposées à l'hydroxychloroquine suggèrent une légère augmentation du risque relatif (RR) de malformations congénitales majeures associées à l'exposition à l'hydroxychloroquine au cours du premier trimestre (n = 112 événements). Pour une dose quotidienne ≥400 mg, le RR était de 1,33 (IC à 95 %: 1,08 à 1,65). Pour une dose quotidienne < 400 mg, le RR était de 0,95 (IC à 95 %: 0,60 à 1,50).
À des doses ≥400 mg, il convient de faire preuve de prudence et l'hydroxychloroquine doit être évitée pendant la grossesse, sauf lorsque, de l'avis du médecin, les bénéfices potentiels individuels l'emportent sur les risques potentiels. Une surveillance étroite de la grossesse est recommandée pour la détection précoce des malformations congénitales.
Si l'hydroxychloroquine est utilisée dans le cas d'un lupus érythémateux disséminé au cours de la grossesse, l'évaluation du rapport bénéfice/risque est en général favorable à son administration, en raison du risque de poussée de lupus dans le cas de l'arrêt du traitement.
En cas d'utilisation d'hydroxychloroquine pour toute autre indication, elle ne doit être utilisée que chez les femmes où les bénéfices potentiels du traitement surpassent les risques potentiels.
Les études sur les animaux ont montré une altération de la fertilité masculine avec la chloroquine (voir « Données précliniques »). Il n'y a pas de données chez l'Homme.
Allaitement
Bien que l'hydroxychloroquine soit excrétée dans le lait maternel, sa quantité est insuffisante pour conférer une protection quelconque contre le paludisme au nourrisson. Une chimioprophylaxie séparée pour le nourrisson est nécessaire.
L'hydroxychloroquine est excrétée dans le lait maternel (moins de 2 % de la dose maternelle après correction du poids corporel).
Il n'existe pas suffisamment de données sur l'innocuité de l'hydroxychloroquine chez le nourrisson allaité. Il est par ailleurs rappelé que le surdosage en 4-amino-quinoléines est particulièrement dangereux chez les nourrissons (voir section surdosage). La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement par Plaquenil doit être prise au regard du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesPlaquenil a une certaine influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
La prudence est requise pour les conducteurs de véhicules et lors de la manipulation de machines car on observe parfois sous Plaquenil des troubles ophtalmiques réversibles tels que troubles de l'accommodation, scintillements, troubles dans la perception des couleurs
Effets indésirablesLes fréquences sont indiquées comme suit: « très fréquents » (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10 000 à <1/1000)), « très rares » (<1/10 000), « fréquence inconnue » (la fréquence ne peut pas être déterminée à partir des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Inconnue: neutropénie, agranulocytose, thrombopénie, anémie, anémie aplastique et anémie hémolytique.
Affections du système immunitaire
Inconnue: réactions allergiques (urticaire, angioedème, bronchospasme).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent : anorexie.
Inconnue: hypoglycémie.
Affections psychiatriques
Fréquent : labilité émotionnelle.
Occasionnel : symptômes nerveux.
Inconnues: psychoses, comportement suicidaire, dépression, hallucinations, anxiété, agitation, confusion, délires, état maniaque et troubles du sommeil.
Affections du système nerveux
Fréquent : céphalées.
Occasionnel : étourdissements.
Inconnues : convulsions, troubles extrapyramidaux tels que dystonie, dyskinésie, tremblements (voir « Mises en gardes et précautions »).
Affections oculaires
Fréquents : troubles ophtalmiques réversibles, p.ex. des troubles de l'accommodation comme vision floue.
Occasionnels : rétinopathie avec anomalies de la pigmentation et altération du champ visuel, réversible dans sa forme précoce après arrêt du traitement; la rétinopathie peut être irréversible dans le cas d'un traitement prolongé; c'est pourquoi des examens de contrôle ophtalmologique devraient être effectués avant et pendant le traitement par Plaquenil (tous les 3 à 6 mois). Les anomalies rétiniennes peuvent être initialement asymptomatiques, se manifester par un champ visuel altéré du fait de scotomes (centraux, périphériques et temporaux) ou par des troubles dans la perception des couleurs. On n'a encore jamais signalé de rétinopathie irréversible lorsque, lors d'un traitement à long terme, la dose maximale de 400 mg par jour n'était pas dépassée.
Anomalies de la cornée dont œdème et opacité, induisant des troubles de la vue tels que scintillements,
Inconnues : maculopathies et dégénérescences maculaires pouvant être irréversibles.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnels : vertiges, acouphènes.
Inconnue: perte de l'audition.
Affections cardiaques
Occasionnels: hypotension, modifications de l'ECG.
Inconnues: Cardiomyopathie qui peut entrainer une défaillance cardiaque, et dans certains cas avec une issue fatale. La toxicité chronique devrait être considérée quand des troubles de la conduction (des blocs de branche, des blocs auriculo-ventriculaire), ainsi que des cas d'hypertrophie biventriculaire se manifestent. Ces manifestations disparaissent généralement à l'arrêt du traitement. Allongement de l'intervalle QT chez les patients présentant des facteurs de risque spécifiques pouvant entraîner une arythmie (torsade de pointes, tachycardie ventriculaire).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (14,8%), douleurs abdominales (12,2%).
Fréquents: vomissements, diarrhées.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels :Anomalies des tests fonctionnels hépatiques comme élévation du taux des transaminases.
Inconnues : Lésions hépatiques d'origine médicamenteuse (DILI), y compris atteinte hépatocellulaire, cholestatique, hépatite aiguë et hépatite fulminante.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: prurit, rash.
Occasionnels: rougeur, exanthème, alopécie et blanchissement des cheveux. Ces manifestations disparaissent en général vite avec la réduction de la posologie resp. l'arrêt du traitement.
Inconnues : érythème polymorphe, photosensibilité, dermatite exfoliative, syndrome de Sweet, et réactions indésirables cutanées graves, y compris syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET), réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG) (voir «Mises en garde et précautions»).
La pustulose exanthématique aiguë généralisée doit être clairement distinguée du psoriasis, bien que l'hydroxychloroquine puisse aggraver un psoriasis. Ces cas peuvent être associés à de la fièvre et une hyperleucocytose. L'évolution est généralement favorable après arrêt du traitement.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: troubles sensori-moteurs.
Inconnues : des cas de myopathie ou neuromyopathie surtout motrice pouvant conduire à une faiblesse musculaire et une atrophie des muscles proximaux ont été rapportés. La myopathie régresse généralement à l'arrêt du traitement, mais cette régression peut prendre plusieurs mois. De légers troubles sensoriels, tendineux et de conduction nerveuse peuvent être observés. (voir « Mises en garde et précautions »)
Affections du rein et des voies urinaires
Inconnue: phospholipidose rénale entraînant une atteinte de la fonction rénale (protéinurie avec ou sans réduction modérée du débit de filtration glomérulaire) (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageSignes et symptômes
Le dosage en 4-amino-quinoléines est particulièrement dangereux chez les nourrissons: des intoxications par seulement 1 à 2 grammes se sont avérées mortelles.
Une dose nettement excessive d'amino-4-quinoléine provoque des maux de tête, des troubles de la vue et un collapsus cardiovasculaire, des convulsions, une hypokaliémie et des troubles du rythme et de la conduction, y compris un allongement du QT, des torsades de pointe, des tachycardies, des fibrillations ventriculaires, une augmentation de la largeur des complexes QRS, des brady-arythmies, un rythme nodal et des blocs auriculo-ventriculaires, entraînant un arrêt subit et potentiellement fatal de la respiration et du cœur.
Traitement
Comme ces phénomènes peuvent apparaître peu après la prise d'une dose massive, les patients concernés doivent être placés sous surveillance médicale immédiate.
L'estomac doit être immédiatement évacué (par vomissements ou par lavage gastrique). Les convulsions doivent être traitées en priorité (barbituriques à action ultra courte, benzodiazépines ou respiration artificielle, etc.).
L'introduction de charbon activé dans l'estomac, par l'intermédiaire d'une sonde, après le lavage d'estomac et dans les trente minutes suivant l'intoxication peut inhiber la résorption du médicament (utiliser le charbon activé à une dose représentant au moins 5 fois la dose excessive de médicament).
La phase aiguë une fois surmontée, le patient asymptomatique doit rester au moins 6 h sous surveillance médicale stricte. Il est recommandé, pour accélérer l'élimination du Plaquenil, d'accroître pendant quelques jours l'apport liquidien du patient et de lui administrer aussi du chlorure d'ammonium.
Propriétés/EffetsCode ATC
P01BA02
Mécanisme d'action
Plaquenil est un antimalarique de synthèse de la classe des amino-4-quinoléines.
L'action anti-inflammatoire du Plaquenil est probablement liée à la stabilisation des membranes lysosomiales, ce qui empêche la libération d'enzymes lysosomiales hydrolytiques.
En inhibant les réactions du complément, Plaquenil influe sur les réactions immunologiques, p.ex. les réactions entre antigènes et anticorps. Les amino-4-quinoléines ont la propriété de bloquer les groupements SH et d'inhiber ainsi des enzymes, des protéases et des collagénases.
Pharmacodynamique
En rhumatologie, Plaquenil est utilisé dans le traitement de fond de la polyarthrite chronique. Il peut freiner le cours de la maladie, prolonger la durée des rémissions et diminuer de façon significative la fréquence et la gravité des poussées aiguës. L'effet thérapeutique du Plaquenil ne se manifeste qu'après plusieurs mois de traitement.
Plaquenil est également utilisé dans le traitement du lupus érythémateux chronique et subaigu et des photo-dermatoses. L'effet photoprotecteur du Plaquenil est dû à la diminution de la sensibilité cutanée aux rayons ultraviolets. Cette propriété expliquerait son efficacité thérapeutique dans le traitement du lupus érythémateux et des photodermatoses.
Plaquenil agit sur les formes érythrocytaires de Plasmodium vivax (responsable de la fièvre tierce bénigne), de P. malariae (responsable de la fièvre quarte) et de la plupart des souches de P. falciparum (responsable de la fièvre tierce maligne). Plaquenil n'agit pas sur les gamétocytes de P. falciparum.
Plaquenil ne prévient pas les rechutes de fièvre tierce bénigne et de fièvre quarte, car il est inefficace à l'égard des formes hépatiques exo-érythrocytaires du parasite. Ces formes de parasites exo-érythrocytaires ne provoquent pas de symptômes cliniques mais sont en mesure, même après une longue période, de causer des récidives.
Efficacité clinique
Voir section «Pharmacodynamique».
PharmacocinétiqueAbsorption
Ingérée per os, l'hydroxychloroquine est vite absorbée au niveau du segment terminal de l'iléon. Une étude réalisée chez 5 volontaires sains montre qu'après administration orale, le pic de concentration plasmatique ou sanguine est atteint en 3 à 4 heures environ. La biodisponibilité orale absolue moyenne est environde 79 % à jeun. L'alimentation ne modifie pas la biodisponibilité orale de l'hydroxychloroquine
En réponse à une dose orale d'amino-4-quinoléine, les taux plasmatiques et tissulaires augmentent jusqu'à un palier qui correspond à la saturation du système plasmatique de transport et de la capacité tissulaire de fixation. 3 heures après une dose orale de 400 mg de Plaquenil (= 310 mg d'hydroxychloroquine base), les taux plasmatiques maximaux sont de l'ordre de 80 µg/l. Ils se maintiennent à un niveau thérapeutique (10 µg/l ou plus) pendant 72 h.
En thérapeutique rhumatologique, la concentration plasmatique en amino-4-quinoléines augmente fortement au cours de la première semaine. Le point de saturation est atteint entre la 3ème et la 4ème semaine de traitement.
Distribution
Environ 50 % de l'hydroxychloroquine se lient aux protéines plasmatiques. Les amino-4-quinoléines se fixent fortement aux grandes molécules, p.ex. aux acides nucléiques, aux glucosaminoglycanes et à la mélanine. Elles se concentrent, en fonction de la dose administrée, dans de nombreux tissus et organes, notamment dans les tissus cutanés et les structures articulaires, au point d'atteindre parfois un taux des centaines de fois supérieurs aux taux plasmatiques. L'hydroxychloroquine a un grand volume de distribution (5 500 L lorsqu'elle est évaluée à partir des concentrations sanguines, 44 000 L lorsqu'elle est évaluée à partir des concentrations plasmatiques), en raison d'une accumulation importante dans les tissus (tels que les yeux, les reins, le foie et les poumons). Il a été démontré qu'elle s'accumule dans les cellules sanguines, avec un rapport sang/plasma de 7,2.
La distribution dans la membrane synoviale ressemble, du point de vue autohistoradiographique, à celle des anticorps antigammaglobuliniques. Plaquenil a une affinité particulière pour les nucléoprotéines leucocytaires et pour certaines fractions des gammaglobulines du plasma. On peut constater la présence d'une amino-4-quinoléine dans les tissus durant les semaines et les mois qui suivent l'arrêt du traitement.
Plaquenil franchit la barrière placentaire et diffuse dans le lait maternel.
Métabolisme
L'hydroxychloroquine est partiellement métabolisée. L'hydroxychloroquine est principalement métabolisée en N-déséthylhydroxychloroquine, et deux autres métabolites en commun avec la chloroquine: la déséthylchloroquine et la bidéséthylchloroquine. In vitro, l'hydroxychloroquine est métabolisée principalement par les CYP2C8, CYP3A4 et CYP2D6 ainsi que par la FMO-1 et la MAO-A.
Élimination
L'hydroxychloroquine présente un profil d'élimination multiphasique avec une longue demi-vie terminale allant de 30 à 50 jours. Près de 60% de la dose orale de chloroquine ou d'hydroxychloroquine sont éliminés par voie urinaire, environ 10% par voie fécale et les 30% restants vraisemblablement par voie cutanée. Environ 20 à 25 % de la dose d'hydroxychloroquine est éliminée sous forme de médicament inchangé dans l'urine.
Après administration orale chronique et répétée de 200 mg et 400 mg de sulfate d'hydroxychloroquine une fois par jour chez des patients adultes atteints de lupus ou de polyarthrite rhumatoïde, les concentrations moyennes à l'état d'équilibre étaient respectivement d'environ 450-490 ng/ml et 870-970 ng/ml dans le sang.
La pharmacocinétique de l'hydroxychloroquine semble être linéaire dans la gamme de doses thérapeutiques de 200 à 500 mg/jour.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Il n'existe pas d'étude spécifique chez les insuffisants rénaux. L'hydroxycloroquine est principalement métabolisée et seulement 20 à 25% de la dose d'hydroxychloroquine est éliminée sous forme inchangée dans l'urine. Par conséquent, aucune modification pharmacocinétique majeure n'est attendue chez les patients insuffisants rénaux. Dans les études limitées par le nombre de participants et avec des groupes de patients combinés différemment, l'exposition à l'hydroxychloroquine a été augmentée jusqu'à 46 % chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée et sévère, par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.
Troubles de la fonction hépatique
L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de l'hydroxychloroquine n'a pas été évalué dans une étude pharmacocinétique spécifique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
Patients âgés
Les données limitées disponibles chez les patients âgés atteints de polyarthrite rhumatoïde suggèrent que les expositions à l'hydroxychloroquine restent dans la même fourchette que celles observées chez les patients plus jeunes.
Enfants et adolescents
La pharmacocinétique de l'hydroxychloroquine chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'a pas été établie.
Données précliniquesGénotoxicité
Sur la base des études de génotoxicité standard réalisées, l'hydroxychloroquine n'est pas considérée comme présentant un risque génotoxique pour l'homme.
L'hydroxychloroquine n'est pas mutagène dans le test de mutation inverse bactérienne (Ames).
Dans le test du micronoyau in vitro dans les lymphocytes humains primaires, l'hydroxychloroquine a montré un résultat positif sans activation métabolique. Cependant, l'hydroxychloroquine n'a pas montré de clastogénicité ou d'aneugénicité dans le test du micronoyau in vivo chez le rat après administration orale avec une exposition correspondant à 4 fois l'exposition humaine à la dose recommandée.
Carcinogénicité
Il n'y a pas de donnée concernant la cancérogénécité de l'hydroxychloroquine.
Dans une étude de 2 ans chez les rats traités par la chloroquine, aucune augmentation de modification néoplasique ou proliférative n'a été observée. Aucune étude n'a été réalisée chez la souris. Il n'y a eu aucune modification proliférative dans les études de toxicité subchronique.
Toxicité sur la reproduction
Il existe des données limitées sur la toxicité pour la reproduction de l'hydroxychloroquine. Les données relatives à la chloroquine sont donc prises en compte en raison de la similitude de structure et de propriétés pharmacologiques entre les 2 produits.
D'après des rapports de la littérature ne suivant pas les bonnes pratiques de laboratoire, la chloroquine est tératogène chez les rats après administration à des doses élevées, c'est-à-dire entre 250 et 1500 mg / kg (environ 3 à 16 fois la dose thérapeutique maximale de 900 mg de chloroquine base, par comparaison des surfaces corporelles), montrant un taux de mortalité fœtale de 25% et des malformations oculaires chez 45% des fœtus dans le groupe 1000 mg / kg.
Les études radiographiques ont montré que, lorsque on l'administre au début ou à la fin de la gestation, la chloroquine s'accumule dans les yeux et les oreilles.
Il n'y a pas de données cliniques concernant l'effet de l'hydroxychloroquine sur la fertilité.
Une étude chez les rats mâles après 30 jours de traitement oral à 5 mg / jour de chloroquine a montré une diminution de la sécrétion de testostérone, du poids des testicules et de l'épididyme, des vésicules séminales et de la prostate.
Le taux de fertilité a également diminué dans une autre étude chez le rat après 14 jours de traitement intrapéritonéal à la dose de 10 mg/kg/jour de chloroquine.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver le médicament dans son emballage d'origine fermé, à température ambiante (15-25°C) et hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation53831 (Swissmedic)
PrésentationComprimés pelliculés à 200 mg (30) (B).
Titulaire de l’autorisationsanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE
Mise à jour de l’informationSeptembre 2023
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