Pharmacocinétique

Absorption
La morphine est rapidement absorbée après son administration orale, principalement au niveau de la partie supérieure de l’intestin grêle supérieur et, en quantité minime, au niveau de l’estomac.
Sa faible biodisponibilité de 20-40% est due à un effet de premier passage marqué. Bien que la proportion de morphine absorbée (valeurs de l'aire sous la courbe; ASC) après administration orale de Kapanol soit comparable à celle après l'administration d’une solution de morphine ou de capsules retard, la vitesse de sa résorption est cependant nettement plus lente avec Kapanol.
Après administration d'une dose unique de 50 mg sous la forme d’une capsule retard Kapanol, la concentration plasmatique maximale moyenne (Cmax) s'élève à 8,1 ng/ml et est atteinte après 8,5 heures (tmax). La proportion résorbée n'est pas influencée par la prise alimentaire. Le ralentissement minime de son absorption suite à la prise d'un repas riche en graisses (tmax d'environ 10 h) n'est pas significatif sur le plan clinique et Kapanol peut donc être pris indépendamment des repas.
Lorsque Kapanol est administré selon un schéma posologique fixe, l’état d’équilibre est atteint en 2 jours.
En comparaison avec l'administration d'une solution de morphine toutes les 4 heures et avec l'administration d'une capsule retard 2x par jour à des doses totales quotidiennes équivalentes, l'administration quotidienne de Kapanol 2x par jour conduit, à l'état d'équilibre, à des taux plasmatiques maximaux moyens (Cmax) plus faibles et à des taux plasmatiques minimaux moyens (Cmin) plus élevés.
La morphine se lie à raison d'environ 30-35% aux protéines plasmatiques et principalement à l’albumine.
Distribution
Après des doses uniques de 4-10 mg injectées par voie intraveineuse, le volume de distribution de la morphine se situe entre 1,0 et 4,7 l/kg. La morphine traverse la barrière hémato-encéphalique. On retrouve des taux tissulaires élevés dans le foie, les reins, les poumons, la rate, le tractus gastro-intestinal et les muscles. La morphine franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.
Métabolisme
La morphine est principalement métabolisée par le foie, mais elle l’est également par l’épithélium intestinal. Les étapes essentielles de sa métabolisation consistent en une glucuroconjugaison au niveau du groupe hydroxyl phénolique par l’UDPglucuronyltransférase hépatique et en une N-déméthylation.
Les métabolites principaux sont en première ligne le morphine-3-glucuronide et, dans une moindre mesure, le morphine-6-glucuronide. Par ailleurs, il se forme entre autres des composés sulfo-conjugués ainsi que des métabolites résultant d’une oxydation tels que la normorphine, le N-oxyde de morphine et la morphine hydroxylée en position 2. La demi-vie des glucuronides est considérablement plus longue que celle de la morphine libre. Le morphine-6-glucuronide est biologiquement actif. Il est possible que l’action prolongée de la morphine chez les patients présentant une insuffisance rénale soit causée par ce métabolite.
Élimination
Après administration orale tout comme parentérale, environ 80% de la dose administrée se retrouve dans l’urine (10% sous forme de morphine inchangée, 4% sous forme de normorphine et 65% sous forme de glucuronides avec un rapport M-3-G:M-6-G de 10:1). La demi-vie d’élimination de la morphine présente de fortes variations entre les individus. Après administration parentérale, elle se situe en moyenne entre 1,7 et 4,5 h; des valeurs de l‘ordre de 9 h ont cependant occasionnellement été mesurées. Environ 10% des glucuronides de la morphine sont éliminés par voie biliaire avec les selles.
Une faible proportion de ces glucuronides sont hydrolysés dans l’intestin grêle et réabsorbés (cycle entéro-hépatique).
Cinétique pour certains groupes de patients
Il est connu que le métabolisme de la morphine peut être ralenti chez les patients âgés, ce qui peut conduire à des concentrations maximales plus élevées et à des demi-vies plus longues.
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, on observe une augmentation de l'ASC plasmatique, une diminution de la clairance et des demi-vies d’élimination plus longues pour le morphine-6-glucuronide, un métabolite biologiquement actif de la morphine.
Les patients atteints de cirrhose hépatique présentent une réduction de la glucurono-conjugaison et de la clairance ainsi qu’une demi-vie plasmatique prolongée de la morphine. De même, le rapport M3G et M6G / morphine dans le plasma est abaissé, ce qui suggère une activité métabolique réduite.