CompositionPrincipes actifs
Sertindol.
Excipients
Noyau du comprimé: amidon de maïs, lactose monohydraté, hydroxypropylcellulose (E463), cellulose microcristalline (E460i), croscarmellose sodique (E468), magnésium stéarate (E572).
Pellicule du comprimé: hypromellose (E464), macrogol 400 (E1521), dioxyde de titane (E171), les comprimés pelliculés à 4 mg contiennent en outre le colorant l'oxyde de fer jaune (E172), les comprimés pelliculés à 12 mg les colorants l'oxyde de fer jaune et rouge (E172), les comprimés pelliculés à 16 mg l'oxyde de fer rouge (E172) et les comprimés pelliculés à 20 mg les colorants l'oxyde de fer jaune, rouge et noir (E172).
Chaque comprimé pelliculé à 4 mg contient 60,78 mg lactose et 0,17 mg sodium.
Chaque comprimé pelliculé à 12 mg contient 84,52 mg lactose et 0,25 mg sodium.
Chaque comprimé pelliculé à 16 mg contient 95,08 mg lactose et 0,28 mg sodium.
Chaque comprimé pelliculé à 20 mg contient 118,84 mg lactose et 0,35 mg sodium.
Indications/Possibilités d’emploiTraitement de la schizophrénie
Pour des raisons de tolérance cardiovasculaire, Serdolect doit uniquement être utilisé chez les patients atteints de schizophrénie ayant présenté une réponse thérapeutique insuffisante et/ou une intolérance à au moins un autre médicament antipsychotique.
En cas d'urgence, Serdolect ne devrait pas être administré pour la maîtrise rapide d'états d'excitations aiguës.
Posologie/Mode d’emploiPosologie usuelle
Serdolect est administré en prise unique quotidienne, avec ou sans repas.
Chez les patients nécessitant une sédation, l'association avec une benzodiazépine est possible.
Remarque: une surveillance ECG est obligatoire avant et pendant le traitement par Serdolect (voir Mises en garde et précautions).
Les études cliniques ont montré que Serdolect provoque un allongement de l'intervalle QT plus important que certains autres antipsychotiques. En conséquence, Serdolect doit être uniquement utilisé chez les patients schizophrènes ayant présenté une réponse thérapeutique insuffisante et/ou une intolérance à au moins un autre médicament antipsychotique.
Les médecins qui prescrivent Serdolect sont tenus d'appliquer scrupuleusement les mesures de sécurité nécessaires (voir Contre-indications et Mises en garde et précautions).
Titration
Le traitement par Serdolect doit être commencé par une dose de 4 mg par jour, puis augmenté de 4 mg tous les 4 à 5 jours (titration), jusqu'à obtention d'une dose optimale d'entretien, de 12 à 20 mg en moyenne.
Les propriétés α1-bloquantes de Serdolect peuvent être à l'origine d'épisodes d'hypotension orthostatique lors de l'instauration du traitement. Une dose initiale de 8 mg ou une augmentation rapide de la posologie augmente de manière significative le risque d'hypotension orthostatique.
Selon la réponse individuelle des patients, la dose peut être augmentée jusqu'à 20 mg par jour. La posologie maximale de 24 mg/jour ne sera envisagée qu'exceptionnellement car les études cliniques n'ont pas clairement démontré une plus grande efficacité pour des posologies supérieures à 20 mg/jour et d'autre part, l'allongement du QT est apparu plus souvent pour les posologies les plus élevées.
Il sera nécessaire de contrôler la pression artérielle pendant la période de titration du traitement et pendant la phase initiale d'entretien.
L'effet antipsychotique est maximal après 2-4 semaines de traitement.
Instructions posologiques particulières
Patients âgés
Une étude pharmacocinétique n'a montré aucune différence entre les patients jeunes et âgés.
Cependant, les données recueillies chez les patients de plus de 65 ans au cours des études cliniques restent limitées. Un traitement ne sera instauré qu'après avoir réalisé un examen cardiovasculaire complet.
Une plus lente titration des doses et une plus faible posologie d'entretien sont indiquées chez les patients âgés, étant donné qu'ils pourraient être éventuellement plus sensibles aux effets cardiovasculaires du sertindole (voir Mises en garde et précautions).
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de Serdolect n'ont pas été étudiées chez les enfants et les adolescents.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une plus lente titration des doses et une plus faible posologie d'entretien sont indiquées chez les patients qui présentent des troubles légers ou modérés de la fonction hépatique.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Serdolect peut être utilisé à la posologie usuelle chez les patients qui présentent des troubles de la fonction rénale. L'hémodialyse n'a pas modifié la pharmacocinétique de Serdolect.
Interruption du traitement par Serdolect
Pour les patients dont l'interruption du traitement est inférieure à une semaine, une nouvelle titration de Serdolect n'est pas nécessaire. La dose d'entretien peut être réadministrée normalement. Par contre, dans le cas d'une interruption plus longue, le plan de titration posologique devra être répété.
Un ECG sera effectué avant la nouvelle titration de Serdolect.
Passage d'un autre antipsychotique à Serdolect
Un traitement par Serdolect peut être initié à l'arrêt d'un autre traitement par antipsychotique oral en suivant le schéma de titration recommandé, l'arrêt de l'administration du neuroleptique précédant se faisant graduellement ou immédiatement. Pour les patients traités par des antipsychotiques d'action prolongée, le relais par Serdolect débutera par le plan de titration posologique à la place de l'injection suivante.
Contre-indicationsHypersensibilité connue au sertindole ou à l'un des excipients de Serdolect.
Serdolect est contre-indiqué chez les patients ayant une hypokaliémie ou une hypomagnésémie connues non corrigées.
Serdolect est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents de pathologies cardiovasculaires avérés et significatives sur le plan clinique, d'insuffisance cardiaque décompensée, d'hypertrophie cardiaque, d'arythmies ou de bradycardie (< 50 battements/min).
De plus, un traitement par Serdolect est contre-indiqué chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital ou des antécédents familiaux de QT long congénital de même que chez les patients ayant un intervalle QT long acquis (intervalle QTc > 450 msec chez l'homme et intervalle QTc > 470 msec chez la femme).
Serdolect est également contre-indiqué chez les patients co-traités par des médicaments connus pour entraîner un allongement du QT. Les classes de médicaments concernées sont:
antiarythmiques des classes Ia et III (par ex. quinine, amiodarone, sotalol, dofétilide)
·certains neuroleptiques (par ex. halopéridol, quétiapine)
·certains macrolides (par ex. érythromycine)
·certains antihistaminiques (par ex. terfénadine, astémizole)
·certains antibiotiques quinoloniques (par ex. gatifloxacine, moxifloxacine)
Cette liste n'est pas exhaustive. D'autres médicaments connus pour induire un allongement de l'intervalle QT sont également contre-indiqués (par ex. le cisapride et le lithium).
L'association simultanée du sertindole avec des médicaments connus pour inhiber les isoenzymes 3A du cytochrome P450 est contre-indiquée (voir Interactions). Les classes de médicaments concernées sont:
·traitement systémique par des antifongiques azolés (par ex. itraconazole, kétoconazole)
·certains antibiotiques macrolides (par ex. érythromycine, clarithromycine)
·certains anticalciques (par ex. diltiazem, vérapamil)
·inhibiteurs de la protéase du VIH (par ex. indinavir)
Cette liste n'est pas exhaustive. D'autres médicaments connus pour inhiber fortement les isoenzymes du CYP3A (par ex. la cimétidine), sont également contre-indiqués.
Le sertindole est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère.
Mises en garde et précautionsSystème cardiovasculaire:
Les études cliniques ont montré que Serdolect provoque un allongement de l'intervalle QT plus important que certains autres neuroleptiques. L'allongement moyen du QT est plus important aux posologies recommandées les plus élevées (20 et 24 mg). Pour certains médicaments, l'allongement de l'intervalle QTc est associé au risque d'arythmies à type de torsade de pointe (TdP) (tachycardies ventriculaires polymorphes potentiellement fatales) et de morts subites. Cependant, les données cliniques et non-cliniques n'ont pas pu démontrer si l'activité arythmogène de Serdolect était plus forte que celle d'autres antipsychotiques. En conséquence, Serdolect doit être uniquement utilisé chez les patients atteints de schizophrénie ayant présenté une réponse thérapeutique insuffisante et/ou une intolérance à au moins un autre médicament antipsychotique.
Les médecins qui prescrivent Serdolect sont tenus d'appliquer scrupuleusement les mesures de sécurité nécessaires.
Contrôle ECG
·Une surveillance ECG est obligatoire avant et pendant le traitement par Serdolect.
·Serdolect est contre-indiqué si, avant le début du traitement, l'intervalle du QTc est >450 msec chez l'homme ou >470 msec chez la femme.
·Un ECG doit être pratiqué avant le début du traitement, puis à l'état d'équilibre, soit approximativement après 3 semaines de traitement ou lorsque la posologie de 16 mg est atteinte, et enfin après une période de traitement de 3 mois.
·Au cours du traitement d'entretien, un ECG devra être réalisé tous les trois mois.
·Au cours du traitement d'entretien, un ECG devra être réalisé avant et après toute augmentation de posologie.
·Un ECG est recommandé lors de l'instauration ou de l'augmentation de la posologie d'un traitement associé susceptible d'augmenter la concentration de sertindole (voir Interactions).
·Si un intervalle de QTc supérieur à 500 msec est observé au cours du traitement, il est recommandé d'interrompre le traitement par Serdolect.
·Si un patient présente avec des symptômes de palpitations, des convulsions ou une syncope pouvant suggérer la survenue d'une arythmie, le médecin traitant réalisera immédiatement un examen incluant un ECG.
·L'ECG doit être pratiqué idéalement le matin et il est préférable d'utiliser les formules de Bazett ou de Fridericia pour le calcul de l'intervalle QT corrigé (QTc).
Le risque d'allongement du QT est augmenté chez les patients co-traités par un médicament connu pour allonger l'intervalle QTc ou pour inhiber le métabolisme du sertindole (voir Contre-indications).
La kaliémie et la magnésémie doivent être mesurées avant de débuter le traitement par Serdolect chez les patients à risque de troubles électrolytiques significatifs. Le cas échéant, l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie doivent être corrigées avant d'initier un traitement par sertindole. Un contrôle du potassium sérique est recommandé en cas de vomissements, de diarrhées ou d'autres troubles de la balance électrolytique, de même que lors d'un traitement par un diurétique non-épargneur de potassium.
Du fait des propriétés α1-bloquantes du sertindole, des symptômes d'hypotension orthostatique peuvent survenir durant la période initiale de titration du traitement.
Les neuroleptiques peuvent inhiber les effets des agonistes dopaminergiques. Serdolect doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie de Parkinson.
Certains ISRSs comme la fluoxétine et la paroxétine (puissants inhibiteurs du CYP2D6) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques du sertindole d'un facteur 2 à 3. En conséquence, une telle association thérapeutique entre Serdolect et les médicaments en question ne sera instaurée qu'avec une prudence particulière et après une évaluation positive du rapport bénéfice-risque. Une dose d'entretien plus faible de Serdolect peut s'avérer nécessaire et une surveillance ECG sera pratiquée avant et après chaque modification posologique de ces médicaments (voir Interactions).
Serdolect doit être utilisé avec prudence chez les patients connus pour être des métaboliseurs lents du CYP2D6 (voir Interactions).
De très rares cas d'hyperglycémie ou d'aggravation d'un diabète préexistant ont été rapportés pendant un traitement par sertindole. Une surveillance clinique adéquate est conseillée chez les patients diabétiques et chez les patients présentant des facteurs de risque de développer un diabète sucré.
Risque d'effets indésirables cérébrovasculaires:
Lors d'études cliniques randomisées, contrôlées par placebo, le risque d'effets indésirables cérébrovasculaires chez le patient dément sous traitement par certains antipsychotiques était 3 fois plus élevé. Le mécanisme de ce risque plus élevé n'est pas connu. Une augmentation du risque ne peut être exclue pour d'autres antipsychotiques, ni pour d'autres populations de patient. Serdolect doit être utilisé avec prudence chez les patients avec des facteurs de risques d'accident cérébrovasculaire. Vu le risque accru d'affections cardiovasculaires significatives chez les patients âgés, le sertindole devrait être utilisé avec prudence chez le patient de plus de 65 ans. Le traitement ne sera initié qu'après un examen cardiovasculaire approfondi.
Thromboembolie veineuse:
Des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés chez des patients traités par neuroleptiques. Les patients sous neuroleptiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV. Il est donc conseillé avant et pendant le traitement par sertindole d'identifier tous les facteurs de risque prédisposant aux TEV et de prendre les mesures préventives appropriées.
Risque de mortalité accru chez les personnes âgées atteintes de démence:
Les données de deux grandes études d'observation pratique ont montré que, sous neuroleptiques, les personnes âgées atteintes de démence présentaient un risque de mortalité légèrement accru en comparaison avec les personnes non traitées. On ne dispose pas de données suffisantes permettant une évaluation définitive de l'ampleur précise de ce risque. L'origine de ce risque accru est inconnue.
Le sertindole n'est pas homologué pour le traitement des troubles du comportement liés à la démence.
Fonction hépatique réduite:
Les patients atteints de troubles hépatiques légers à modérés nécessitent une étroite surveillance. Une plus lente titration des doses et une plus faible dose d'entretien sont recommandées (voir Posologie/Mode d'emploi).
Dyskinésie tardive:
On suppose que les dyskinésies tardives sont dues à une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques présents au niveau des noyaux gris centraux, secondaire à leur blocage chronique par les neuroleptiques. Au cours des études cliniques, l'incidence des symptômes extrapyramidaux observée a été faible sous Serdolect (comparable à celle sous placebo). Cependant, des traitements à long terme par neuroleptiques (notamment à dose élevée) ont été mis en rapport avec des dyskinésies tardives. Si les signes d'une dyskinésie tardive apparaissent, une réduction de la posologie ou un arrêt du traitement doivent être envisagés.
Crises d'épilepsie:
Les patients ayant des antécédents de crises d'épilepsie devront être traités avec prudence par Serdolect.
Syndrome neuroleptique malin:
Un ensemble de symptômes potentiellement dangereux, dénommé syndrome neuroleptique malin, est parfois observé avec la prise de médicaments antipsychotiques. Son apparition impose l'arrêt immédiat des médicaments antipsychotiques.
Symptômes de sevrage:
Des symptômes de sevrage aigus tels que nausées, vomissements, sueurs et insomnie ont été décrits après l'interruption abrupte de médicaments antipsychotiques. La réapparition des symptômes psychotiques est possible et l'apparition de troubles moteurs involontaires a été rapportée (acathisie, dystonie, dyskinésie). En conséquence, l'arrêt progressif du traitement est recommandé.
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsL'allongement de l'intervalle QT associé au traitement par Serdolect peut être accentué par l'administration concomitante d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QT. En conséquence, l'administration simultanée de ces médicaments est contre-indiquée (voir Contre-indications).
Une telle interaction est par exemple possible entre la quinidine et le sertindole. En plus de son influence sur l'intervalle QT (voir Contre-indications), la quinidine est aussi un inhibiteur puissant du CYP2D6.
Le sertindole est largement métabolisé par les isoenzymes CYP2D6 et CYP3A du système du cytochrome P450. Il existe un polymorphisme de l'isoenzyme 2D6 au sein de la population. Ces deux isoenzymes peuvent être inhibées par de nombreux médicaments, y compris les médicaments psychotropes (voir Mises en garde et précautions).
CYP2D6: les concentrations plasmatiques de sertindole sont multipliées par 2 ou 3 chez les patients traités simultanément par la fluoxétine ou la paroxétine (puissants inhibiteurs du CYP2D6). En conséquence, l'administration concomitante de sertindole et de ces inhibiteurs du CYP2D6 ou d'autres requiert la plus grande prudence. Une dose d'entretien de sertindole plus faible peut s'avérer nécessaires, de même qu'une surveillance soigneuse de l'ECG avant et après chaque adaptation posologique de ces médicaments (voir Mises en garde et précautions).
CYP3A: les macrolides (comme l'érythromycine, inhibiteur du CYP3A) et les inhibiteurs calciques (diltiazem, vérapamil) peuvent augmenter légèrement la concentration plasmatique de sertindole (augmentation <25%). Toutefois, chez les métaboliseurs lents du CYP2D6, l'effet inhibiteur pourrait être plus important (puisque le métabolisme du sertindole a lieu par les deux isoenzymes CYP2D6 et CYP3A). Comme il est impossible d'identifier les métaboliseurs lents du CYP2D6 de façon courante, l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A et de sertindole est contre-indiquée puisqu'elle peut conduire à une augmentation significative des taux de sertindole (voir Contre-indications).
Le métabolisme du sertindole est nettement augmenté par les inducteurs enzymatiques du cytochrome P450. Surtout la carbamazépine, la rifampicine, le phénobarbital et la phénytoïne peuvent abaisser de 2 à 3 fois la concentration plasmatique du sertindole. L'effet antipsychotique est donc réduit chez les patients traités par ces médicaments, ou par d'autres substances inductrices; un réajustement de la dose dans le domaine posologique supérieur peut s'avérer nécessaire.
Grossesse, allaitementGrossesse
La sécurité d'emploi de sertindole au cours de la grossesse n'est pas démontrée.
Chez l'humain, des effets indésirables tels que hyperprolactinémie, galactorrhée, dysérection, troubles de l'éjaculation et anéjaculation ont été rapportés. Ces événements peuvent avoir un impact négatif sur la fonction sexuelle et la fertilité masculine et/ou féminine. Les effets sont réversibles à l'arrêt du traitement.
Si une hyperprolactinémie, une galactorrhée ou des dysfonctions sexuelles significatives se produisent, une réduction de la dose (si possible) ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés.
Effets non tératogènes:
Chez les nouveau-nés dont les mères ont pris des antipsychotiques pendant la grossesse au cours du troisième trimestre (y compris le sertindole), il existe après la naissance un risque de symptômes moteurs extrapyramidaux et/ou de symptômes de sevrage. Ces symptômes chez les nouveau-nés peuvent inclure une agitation, une augmentation ou une diminution inhabituelle du tonus musculaire, des tremblements, une somnolence, des difficultés respiratoires ou des problèmes d'alimentation.
Ces complications peuvent varier en termes de sévérité. Dans quelques cas, elles ont été spontanément résolutives, dans d'autres la surveillance des nouveau-nés aux soins intensifs ou une hospitalisation prolongée a été nécessaire.
Le sertindole ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Pendant la grossesse, lorsqu'un arrêt du traitement est nécessaire, il ne devrait pas se faire brusquement.
Allaitement
Aucune étude n'a été effectuée chez la femme qui allaite. Il est probable que le sertindole passe dans le lait maternel.
Si un traitement par Serdolect est considéré comme absolument nécessaire, il est recommandé d'interrompre l'allaitement.
Fertilité
Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène du sertindole. Chez la souris et le rat, une altération de la fertilité masculine a été montrée suite à l'administration de la substance à des expositions inférieures à celles anticipées chez les humains. Une étude de péri/post-natalité chez les rats a montré une baisse de la fertilité chez la descendance à une dose comparable à celle utilisée en thérapeutique humaine (voir Données précliniques).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesSerdolect n'a pas d'effet sédatif. Il est tout de même conseillé aux patients d'éviter la conduite et l'utilisation de machines tant que leur sensibilité individuelle au médicament n'est pas connue.
Effets indésirablesLes effets indésirables liés à la prise de Serdolect et observés au cours des études cliniques à une incidence supérieure à 1% et significativement plus fréquemment que sous placebo sont les suivants (par ordre décroissant de fréquence): rhinite/congestion nasale, troubles de l'éjaculation (diminution du volume de l'éjaculat), vertiges, bouche sèche, hypotension orthostatique, arthralgie, prise de poids, œdèmes périphériques, dyspnée, paresthésies, impuissance et prolongation de l'intervalle QT (voir Mises en garde et précautions).
Symptômes extrapyramidaux (EPS)
La fréquence d'apparition d'effets indésirables extrapyramidaux chez les patients traités par Serdolect, est comparable à celle observée chez les patients sous placebo. Par ailleurs dans les études contrôlées par placebo, le pourcentage de patients sous Serdolect et nécessitant un traitement par anti-EPS ne se distinguait pas de celui du groupe placebo.
Certains effets indésirables comme par exemple l'hypotension orthostatique, apparaissent en début de traitement et disparaissent avec la poursuite du traitement.
Les annonces spontanées et les études post-marketing ont permis d'identifier les effets indésirables suivants (classés selon l'organe touché et selon leur fréquence):
Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000), très rare (<1/10000), fréquence indéterminée (fréquence ne peut être estimé sur la base des données disponibles).
Affections endocriniennes
Occasionnel: hyperprolactinémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: prise de poids.
Occasionnel: hyperglycémie.
Affections du système nerveux
Fréquent: vertiges, paresthésies.
Occasionnel: syncope, convulsions, troubles locomoteurs (notamment dyskinésie tardive, voir Mises en garde et précautions).
Rare: cas de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) (voir Mises en garde et précautions).
Affections cardiaques
Fréquent: œdèmes périphériques, intervalle QT prolongée (voir Mises en garde et précautions).
Occasionnel: Torsade de pointes (voir Mises en garde et précautions).
Affections vasculaires
Fréquent: hypotension orthostatique (voir Mises en garde et précautions).
Fréquence inconnue: des cas de thromboembolie veineuse ont été rapportés avec des médicaments antipsychotiques, dont des cas d'embolie pulmonaire et d'embolie veineuse profonde.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquent: rhinite/congestion nasale (26,7%).
Fréquent: dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: bouche sèche.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: arthralgie.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Fréquence inconnue: syndrome de sevrage néonatal (voir Grossesse/Allaitement).
Affections des organes de reproduction et des seins
Très fréquent: anéjaculation (15,6%).
Fréquent: troubles de l'éjaculation, dysérection, impuissance.
Occasionnel: galactorrhée.
Investigations
Fréquent: test positif d'érythrocytes dans l'urine, test positif des leucocytes dans l'urine
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageL'expérience sur les cas de surdosages aigus en Serdolect est limitée. Des cas de décès sont survenus. On connaît des cas de patients ayant absorbés plusieurs centaines de mg de Serdolect (jusqu'à 840 mg) et s'étant rétablis sans séquelles.
Signes et symptômes
Un surdosage se manifeste par une somnolence, des difficultés d'élocution, une tachycardie, une hypotension et un allongement momentané de l'intervalle QTc.
Des cas de torsades de pointes (TdP) ont été décrits, souvent lors d'une association avec un autre médicament connu pour induire des TdP.
Traitement
En cas de surdosage aigu, il faut assurer la perméabilité des voies respiratoires et maintenir une oxygénation adéquate.
Un contrôle continu de l'ECG et des signes vitaux doit être mis en place immédiatement. En cas d'un allongement du QTc, il est recommandé de poursuivre un contrôle en continu jusqu'à normalisation du QTc. La demi-vie du sertindole de 2 à 4 jours doit être prise en compte.
Il faudra également poser un cathéter veineux, et administrer au patient du charbon activé ainsi qu'un laxatif.
En outre, prendre en considération que plusieurs médicaments peuvent être concernés.
Il n'existe pas d'antidote spécifique au sertindole, et une dialyse ne permet pas son élimination; c'est pourquoi des mesures de soutien médical devront être prises. L'hypotension et le collapsus circulatoire seront traités par des mesures adéquates comme une perfusion intraveineuse de liquide de remplissage. Dans le cas d'un recours nécessaire à des substances sympathomimétiques pour un soutien vasculaire, ni l'adrénaline ni la dopamine ne devront être utilisées. En effet, la stimulation β-adrénergique de ces amines combinée à l'effet α1-antagoniste du sertindole, peut aggraver l'hypotension.
Théoriquement, le risque d'un effet allongeant l'intervalle QT est présent lors d'un traitement antiarythmique par quinidine, disopyramide ou procaïnamide et peut s'additionner à celui du sertindole.
Les cas sévères de symptômes extrapyramidaux seront traités par l'administration d'anticholinergiques. Une surveillance médicale étroite sera maintenue jusqu'au rétablissement complet du patient.
Propriétés/EffetsCode ATC
N05AE03
Mécanisme d'action
On admet que le sertindole est un neuroleptique dont le profil neuropharmacologique permet d'agir sélectivement sur les neurones dopaminergiques du mésolimbe, par antagonisme équilibré des récepteurs D2-dopaminergiques et 5HT2-sérotoninergiques et des récepteurs α1-adrénergiques.
Les expériences pharmacologiques sur l'animal montrent que le sertindole inhibe spontanément les neurones dopaminergiques actifs dans la zone mésolimbique ventrale tegmentaire du cerveau, sans influencer les neurones dopaminergiques de la substantia nigra pars compacta (SNC). Ceci est important, car on suppose que l'apparition d'effets indésirables moteurs qui se manifestent lors de nombreux traitements médicamenteux antipsychotiques, est due à l'inhibition de l'activité de la SNC.
Les médicaments antipsychotiques sont connus pour augmenter le taux sérique de prolactine suite à leur blocage dopaminergique. Dans des études de courte durée une augmentation à été observée, pourtant les taux sont restés proches de la normale. Dans des études de longue durée (1 an) aucune augmentation n'a été observée.
Cependant, l'hyperprolactinémie et des événements liés à la prolactine ont été rapportés peu fréquent avec l'utilisation post-commercialisation de sertindole.
Le sertindole n'a aucun effet sur les récepteurs muscariniques et histaminiques H1, ce qui est confirmé par l'absence d'effet anticholinergique ou sédatif en relation avec ces récepteurs.
Informations complémentaires sur les essais cliniques:
L'étude de cohorte prospective avec sertindole (SCOP) était une étude multinationale menée en tant que grande étude pragmatique en comparant la mortalité toutes causes confondues, la sécurité cardiaque et le risque de suicide de sertindole à ceux de la rispéridone. L'étude a été conçue comme une étude prospective, randomisée, partiellement aveugle avec deux groupes parallèles; sertindole (n = 4930) et la rispéridone (n = 4928) avec des périodes de traitement allant jusqu'à 4 ans.
La mortalité toutes causes confondues (premier critère d'évaluation) était similaire pour le sertindole et la rispéridone. Les causes de décès étaient différentes entre les deux groupes de traitement. La cause principale de décès chez les patients traités avec sertindole était cardiaque, avec un risque significativement plus élevé de mortalité cardiaque comparé au groupe rispéridone. 31 patients traités par sertindole sont morts dus à une cause cardique, à comparer avec 12 décés avec risperidone (hazard ratio 2,84; 95% CI 1,45-5,5). De même, des morts subites ont ocurré plus fréquemment avec sertindole (13 cas) comparé à risperidone (3 cas). Un risque plus faible de tentatives de suicide a été observé chez les patients traités par sertindole, bien que le risque de suicide effectif n'était pas significativement différent entre les deux groupes.
Pharmacodynamique
Voir Mécanisme d'action.
Efficacité clinique
Voir Mécanisme d'action.
PharmacocinétiqueLe sertindole est éliminé après métabolisation hépatique. La demi-vie moyenne terminale d'élimination est d'environ 3 jours. En administration réitérée, la clairance du sertindole diminue pour atteindre en moyenne 14 l/h (la clairance apparente des femmes est 20% environ inférieure à celle des hommes, bien que les clairances corrigées en fonction de la masse maigre du corps soient comparables). Par conséquent, lors d'administrations répétées, l'accumulation est supérieure à celle prédite après extrapolation des résultats de dose unique, en raison d'une biodisponibilité systémique accrue. Cependant, à l'état d'équilibre, la clairance ne dépend pas de la dose et les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose. La variabilité interindividuelle modérée de la pharmacocinétique du sertindole est liée au polymorphisme du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Chez les patients présentant un déficit de cette enzyme hépatique, les clairances du sertindole sont la moitié ou le tiers de celles observées chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6. Pour cette raison, les taux plasmatiques chez les métaboliseurs lents (jusqu'à 10% de la population) seront 2 à 3 fois supérieurs aux valeurs habituelles. Pour un patient donné, la concentration plasmatique du sertindole n'est pas prédictive de son efficacité thérapeutique. En conséquence, l'ajustement posologique sera individuel et basé sur l'évaluation de l'efficacité et la tolérance.
Absorption
Le sertindole administré par voie orale est bien absorbé. Les taux maximaux des concentrations plasmatiques sont atteints après environ 10 heures. Les différents dosages se comportent de manière bioéquivalente. La prise concomitante d'aliments ainsi que d'antiacides à base d'aluminium-magnésium ne modifie pas de manière cliniquement significative la vitesse ou l'ampleur d'absorption du sertindole.
Distribution
Après administration de doses répétées, le volume de distribution (Vβ/F) du sertindole s'élève à environ 20 l/kg. Le sertindole se lie aux protéines plasmatiques à 99,5% environ, principalement à l'albumine et aux glycoprotéines α1-acides.
Le sertindole pénètre dans les hématies selon un rapport sang/plasma de 1,0. Le sertindole traverse facilement les barrières hémato-encéphalique et placentaire.
Chez les patients traités selon les doses recommandées, 90% des concentrations sériques mesurées sont inférieures à 140 ng/ml (≈ 320 nmol/l).
Métabolisme
Deux métabolites ont été identifiés dans le plasma humain: le déhydrosertindole (oxydation du cycle imidazolidinique) et le norsertindole (N-désalkylation). A l'état d'équilibre, les concentrations en déhydrosertindole et norsertindole atteignent respectivement environ 80% et 40% de la concentration de la substance mère.
L'activité du sertindole est due essentiellement à la molécule mère, les métabolites ne semblent pas avoir de propriétés pharmacologiques significatives chez l'être humain.
Élimination
Le sertindole et ses métabolites sont éliminés très lentement. 50 à 60% de la quantité totale d'une dose radiomarquée administrée par voie orale sont retrouvés après 14 jours. Environ 4% de la dose sont éliminés par les urines sous la forme de la substance mère plus métabolites, dont moins de 1% de la dose sous forme inchangée. L'excrétion fécale est la principale voie d'élimination pour le reste de la substance mère et de ses métabolites.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Une étude pharmacocinétique n'a pas montré de différence entre les patients jeunes et âgés.
Troubles de la fonction rénale
La clairance du sertindole n'est pas modifiée chez les patients dont la fonction rénale est limitée. En outre, la pharmacocinétique du sertindole n'est pas modifiée chez les patients dialysés.
Troubles de la fonction hépatique
Une étude pharmacocinétique menée auprès de patients présentant une atteinte de la fonction hépatique a montré une clairance diminuée environ de moitié.
Données précliniquesUn allongement de l'intervalle QT à l'ECG, vraisemblablement dû à une inhibition du canal potassique à rectification retardée (IKr, HERG), a été observé dans les études animales. Cependant, le sertindole n'entraîne pas l'apparition de post-dépolarisations précoces sur les fibres cardiaques de lapin et sur les fibres de Purkinje de chien. Les post-dépolarisations précoces sont considérées comme le facteur essentiel de déclenchement des torsades de pointes. Le sertindole n'a pas induit d'arythmies ventriculaires à type de torsades de pointes sur le cœur de lapin après ablation du noeud auriculo-ventriculaire, même en présence d'une sévère hypokaliémie induite expérimentalement (1,5 mmol/l) et d'une bradycardie.
Toxicité sur la reproduction
Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Des anomalies viscérales et squelettiques du lapin ont été observées à des doses toxiques pour la mère de 3 mg/kg.
L'administration orale de sertindole à des souris et des rats a résulté en une diminution de la fertilité des mâles adultes, après des doses de ≥ 0,14 mg/kg, soit une exposition systémique plus faible que/égale à celle attendue chez l'être humain. La baisse de la fertilité des mâles adultes, réversible en l'espace de sept semaines, est probablement due à un effet antagoniste sur l'adrénorécepteur alpha1 ainsi qu'à des interactions supplémentaires avec des récepteurs de la sérotonine et à une sécrétion de prolactine.
Dans une étude péri/postnatale chez le rat, on a constaté une mortalité accrue, une croissance réduite et des retards de développement chez les petits à des doses (≥ 0,6 mg/kg) qui étaient liés à un effet sur la mère et qui correspondaient ou étaient inférieures à la dose recommandée sur une base mg/m2. Le no-observed-adverse-effect level (NOAEL) calculé s'est élevé à moins de 0,2 mg/kg. On a également observé une diminution de la fréquence d'accouplement et de la fertilité de la progéniture des rates ayant reçu du sertindole.
Le sertindole n'a pas montré de toxicité au cours des études de génotoxicité in vitro et in vivo.
Carcinogénicité
Les études de carcinogénicité menées chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence d'effet carcinogène pertinent pour l'utilisation clinique du sertindole.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière. Ne pas conserver au dessus de 30°C.
Tenir hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation53845 (Swissmedic)
PrésentationComprimés pelliculés à 4 mg: 30 [B]
Comprimés pelliculés à 12 mg: 28 [B]
Comprimés pelliculés à 12 mg: 98 [B]
Comprimés pelliculés à 16 mg: 28 [B]
Comprimés pelliculés à 16 mg: 98 [B]
Comprimés pelliculés à 20 mg: 28 [B]
Comprimés pelliculés à 20 mg: 98 [B]
Titulaire de l’autorisationLundbeck (Schweiz) AG, Opfikon
Mise à jour de l’informationDécembre 2022
09012023FI
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