Pharmacocinétique

Le sertindole est éliminé après métabolisation hépatique. La demi-vie moyenne terminale d'élimination est d'environ 3 jours. En administration réitérée, la clairance du sertindole diminue pour atteindre en moyenne 14 l/h (la clairance apparente des femmes est 20% environ inférieure à celle des hommes, bien que les clairances corrigées en fonction de la masse maigre du corps soient comparables). Par conséquent, lors d'administrations répétées, l'accumulation est supérieure à celle prédite après extrapolation des résultats de dose unique, en raison d'une biodisponibilité systémique accrue. Cependant, à l'état d'équilibre, la clairance ne dépend pas de la dose et les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose. La variabilité interindividuelle modérée de la pharmacocinétique du sertindole est liée au polymorphisme du cytochrome P450 2D6 (CYP2D6). Chez les patients présentant un déficit de cette enzyme hépatique, les clairances du sertindole sont la moitié ou le tiers de celles observées chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6. Pour cette raison, les taux plasmatiques chez les métaboliseurs lents (jusqu'à 10% de la population) seront 2 à 3 fois supérieurs aux valeurs habituelles. Pour un patient donné, la concentration plasmatique du sertindole n'est pas prédictive de son efficacité thérapeutique. En conséquence, l'ajustement posologique sera individuel et basé sur l'évaluation de l'efficacité et la tolérance.
Absorption
Le sertindole administré par voie orale est bien absorbé. Les taux maximaux des concentrations plasmatiques sont atteints après environ 10 heures. Les différents dosages se comportent de manière bioéquivalente. La prise concomitante d'aliments ainsi que d'antiacides à base d'aluminium-magnésium ne modifie pas de manière cliniquement significative la vitesse ou l'ampleur d'absorption du sertindole.
Distribution
Après administration de doses répétées, le volume de distribution (Vβ/F) du sertindole s'élève à environ 20 l/kg. Le sertindole se lie aux protéines plasmatiques à 99,5% environ, principalement à l'albumine et aux glycoprotéines α1-acides.
Le sertindole pénètre dans les hématies selon un rapport sang/plasma de 1,0. Le sertindole traverse facilement les barrières hémato-encéphalique et placentaire.
Chez les patients traités selon les doses recommandées, 90% des concentrations sériques mesurées sont inférieures à 140 ng/ml (≈ 320 nmol/l).
Métabolisme
Deux métabolites ont été identifiés dans le plasma humain: le déhydrosertindole (oxydation du cycle imidazolidinique) et le norsertindole (N-désalkylation). A l'état d'équilibre, les concentrations en déhydrosertindole et norsertindole atteignent respectivement environ 80% et 40% de la concentration de la substance mère.
L'activité du sertindole est due essentiellement à la molécule mère, les métabolites ne semblent pas avoir de propriétés pharmacologiques significatives chez l'être humain.
Élimination
Le sertindole et ses métabolites sont éliminés très lentement. 50 à 60% de la quantité totale d'une dose radiomarquée administrée par voie orale sont retrouvés après 14 jours. Environ 4% de la dose sont éliminés par les urines sous la forme de la substance mère plus métabolites, dont moins de 1% de la dose sous forme inchangée. L'excrétion fécale est la principale voie d'élimination pour le reste de la substance mère et de ses métabolites.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Une étude pharmacocinétique n'a pas montré de différence entre les patients jeunes et âgés.
Troubles de la fonction rénale
La clairance du sertindole n'est pas modifiée chez les patients dont la fonction rénale est limitée. En outre, la pharmacocinétique du sertindole n'est pas modifiée chez les patients dialysés.
Troubles de la fonction hépatique
Une étude pharmacocinétique menée auprès de patients présentant une atteinte de la fonction hépatique a montré une clairance diminuée environ de moitié.