0estradiol en système thérapeutique (patch) pour la substitution oestrogénique transdermique 

Composition

Principe actif

Fem7 25: 0,75 mg d'hémihydrate d'oestradiol (correspondant à 0,726 mg d'oestradiol) par patch.

Fem7 50: 1,5 mg d'hémihydrate d'oestradiol (correspondant à 1,452 mg d'oestradiol) par patch.

Fem7 75: 2,25 mg d'hémihydrate d'oestradiol (correspondant à 2,178 mg d'oestradiol) par patch.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Système transdermique plat, octogonal, flexible et transparent se présentant sous la forme d'un patch à coller sur une zone cutanée intacte.
Le système transdermique se compose de trois couches: un feuillet couvrant occlusif transparent qui protège le système des influences externes lorsqu'il est porté, un film adhésif (= matrice) dans lequel est incorporé le principe actif (0,75 mg, 1,5 mg, 2,25 mg d'oestradiol hémihydrate par patch) et qui contrôle la libération continue du principe actif à des doses physiologiques et un feuillet protecteur siliconé à détacher avant d'appliquer le patch.
Une fois le feuillet protecteur enlevé, la surface de Fem7 est de 7,5 cm², 15 cm² resp. 22,5 cm². Le flux moyen d'oestradiol est de resp. 25 µg/jour, 50 µg/jour et 75 µg/jour et le flux de libération de substance active est maintenu durant 7 jours.

Propriétés/Effets

Lors d'une application transdermique, les oestrogènes passent dans la circulation systémique à travers la peau et sont ainsi soustraits à l'effet de premier passage hépatique que l'on observe lors d'une administration orale.
De la ménarche au début de la ménopause, la majeure partie de l'oestradiol est produite par les follicules ovariens. Durant la phase de la ménopause, la fonction ovarienne cesse progressivement, ce qui entraîne une chute des taux plasmatiques d'oestrogènes.
Un traitement oestrogénique de substitution permet de réduire les symptômes de carence hormonale, ou tout au moins d'en ralentir le développement. Comme toutes les hormones stéroïdes, l'oestradiol exerce ses effets métaboliques au niveau intracellulaire. Dans les cellules des organes cibles, les oestrogènes forment avec un récepteur spécifique un complexe qui active la synthèse d'ADN et de protéines. Au niveau des récepteurs, l'oestradiol est l'oestrogène le plus actif.
La substitution transdermique d'oestradiol permet ainsi de compenser la chute d'oestradiol ovarien survenant après la ménopause et d'éviter les troubles de la ménopause tels que bouffées de chaleur, sudations, troubles du sommeil (causés surtout par des bouffées de chaleur nocturnes) et humeur dépressive (irritabilité), ainsi qu'une atrophie croissante du tractus urogénital (incontinence).
Indépendamment de la voie d'administration, l'oestradiol exerce un effet stimulateur, en fonction de la dose, sur la mitose et la prolifération au niveau de l'endomètre.
Afin de prévenir les hyperplasies de l'endomètre et le risque de carcinome de l'endomètre qui en découle, il est recommandé d'administrer aux femmes ménopausées dont l'utérus est intact un traitement séquentiel complémentaire avec un progestatif pendant 10-12 jours (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Pharmacocinétique

Absorption
Après une première application, des concentrations plasmatiques thérapeutiques sont atteintes en 3 heures; les concentrations plasmatiques maximales d'oestradiol sont obtenues en 2-8 heures et sont proportionnelles à la dose libérée quotidiennement. Il existe une bonne corrélation entre les taux sériques d'oestradiol et les flux nominaux de libération.
Après applications répétées des patches d'oestradiol posés une fois par semaine, on obtient des concentrations plasmatiques d'oestradiol d'environ 25 pg/ml (Fem7 25), 40 pg/ml (Fem7 50) resp. 57 pg/ml (Fem7 75) durant toute une semaine. La concentration plasmatique atteint ainsi les valeurs observées chez la femme du début au milieu de la phase folliculaire, et se trouve nettement au-dessus de la valeur de base post-ménopausique, qui est de 10 pg/ml environ.
Une étude a pu démontrer que les valeurs d'AUC pendant une période d'application de 3 semaines n'étaient pas notablement différentes, ce qui signifie qu'il ne s'est pas produit d'acccumulation.
Le site d'application n'a aucune influence sur l'absorption d'oestradiol. Il n'a pas été observé de différences significatives entre les taux d'absorption des diverses parties du corps recommandées (ventre, fesses, etc.).

Distribution/Métabolisme
Selon les données de la littérature, l'oestradiol ne se trouve sous forme libre qu'en quantité minime (environ 2%). Il est lié en majorité (environ 60%) à l'albumine et à la Steroid Hormone Binding Globulin (environ 40%).
L'oestradiol est principalement métabolisé dans le foie. Ses principaux métabolites sont l'oestrone, l'oestriol et leurs conjugués (glucuronides, sulfates). Ces métabolites sont dotés d'une activité oestrogénique nettement plus faible.
Après application transdermique, le métabolisme de l'oestradiol en oestrone et ses conjugués présente un rapport moyen oestradiol: oestrone d'environ 1.0, ce qui le rend comparable à la situation physiologique relevée pendant la phase folliculaire chez la femme en âge de procréer.

Elimination
La demi-vie d'élimination plasmatique de l'oestradiol est d'environ 1 heure et ne dépend pas de la voie d'administration. Sa clairance plasmatique métabolique se situe entre 650 et 900 l/jour/m² de surface corporelle.
Après le retrait du système, la concentration plasmatique d'oestradiol retombe à la valeur de base en 2-3 jours.
Près de 10% des métabolites de l'oestradiol sont excrétés dans la bile et sont soumis à un cycle entérohépatique, alors que 90% environ sont excrétés dans les urines.

Indications/Possibilités d'emploi

Fem7 25/Fem7 50/Fem7 75
Substitution hormonale pour le traitement, lors de la ménopause ou après ablation chirurgicale des ovaires, des symptômes de carence oestrogénique tels que bouffées de chaleur, sudations, troubles du sommeil, atrophies du tractus urogénital et modifications concomitantes de l'humeur.

Fem7 50/Fem7 75
Prophylaxie après la ménopause de la perte accrue de substance osseuse pouvant entraîner une ostéoporose.
Chez les femmes dont l'utérus est intact, le traitement de substitution oestrogénique doit toujours être complété par l'administration séquentielle d'un progestatif.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie
Fem7 est appliqué une fois par semaine, c'est-à-dire qu'un patch est laissé 7 jours sur la peau. Après retrait du patch, celui-ci est immédiatement remplacé par un nouveau patch.
Le traitement commence habituellement avec un patch de Fem7 dont le flux de libération de substance active est de 50 µg/jour. La posologie est ensuite adaptée à chaque cas en cours de traitement. Pour traiter les troubles de la ménopause il faut toujours utiliser la plus petite dose possible. Si les symptômes de carence oestrogénique subsistent avec l'application d'un patch, la dose peut être augmentée (Fem7 75).
L'apparition d'une sensation de tension dans les seins, de métrorragies, de rétention hydrique avec tendance aux oedèmes et de météorisme indique que la dose est trop élevée. Pour la prévention d'une perte accrue de substance osseuse, il est recommandé d'appliquer un patch de Fem7 50 et Fem7 75. Avec Fem7 25 la prévention de l'ostéoporose n'est pas assurée.
Fem7 peut être appliqué de façon cyclique ou continue. Lors d'une application cyclique, un traitement de trois semaines est suivi d'un intervalle sans traitement d'une semaine.
Le traitement continu avec application d'un patch de Fem7 chaque semaine est surtout recommandé chez les femmes qui ont subi une hystérectomie et chez celles qui présentent de graves symptômes ménopausiques durant l'intervalle sans traitement.
Chez les femmes dont l'utérus est intact, le traitement de substitution oestrogénique doit être complété par un traitement progestatif oral, par exemple avec une dose quotidienne de 200 mg de progestérone, 10 mg d'acétate de médroxyprogestérone, de 5 mg de noréthistérone, de 20 mg de dydrogestérone ou de 1 à 5 mg d'acétate de noréthistérone.
En cas d'administration continue d'oestradiol, le gestagène devrait être pris 10-12 jours par mois; en cas d'administration cyclique, le gestagène sera pris durant les 10-12 derniers jours de chaque période de traitement de 3 semaines à l'oestradiol. Quelle que soit la méthode d'administration, la substitution progestative provoque habituellement une hémorragie de privation acceptable.

Mode d'emploi
Chaque patch de Fem7 est emballé dans un sachet imperméable à l'air. Déchirer le sachet à l'endroit de l'entaille latérale et prélever le patch. Le feuillet protecteur de Fem7 est composé de deux parties. Pour l'application, enlever l'une d'elles et coller la couche adhésive à un endroit où la peau est intacte, propre, sèche, dépourvue d'huiles et de crèmes pour la peau et parfaitement saine, puis enlever la seconde moitié du feuillet de protection. Presser le patch sur la peau avec la surface de la main pendant 30 secondes. La chaleur permet une meilleure adhérence. Choisir un emplacement au-dessous de la taille, de préférence fesse, hanche ou abdomen, pour éviter la formation d'un pli cutané provoqué par les mouvements. Lors de l'application sur la peau, veiller à toucher le moins possible la couche adhésive avec les doigts. Si un patch n'adhère plus avant la fin de la période durant laquelle il doit être porté, il faut le retirer et le remplacer par un nouveau patch. Ne pas appliquer deux fois de suite un patch sur le même emplacement de la peau. Après deux semaines, un patch peut à nouveau être collé sur un emplacement de la peau déjà choisi précédemment.
Ne pas appliquer Fem7 sur les seins ou sur leur environnement immédiat.
Ne pas exposer le patch directement aux rayons du soleil ou à la lumière d'un solarium car l'oestradiol est dégradé par les rayons UV.
Fem7 adhère bien à la peau et sa fonction est maintenue même lors de bains, de douches ou d'activités physiques. Si toutefois un patch se décolle de la peau avant la fin des 7 jours, il faut le remplacer par un nouveau patch. (Afin d'améliorer la discipline thérapeutique, il est recommandé que la patiente procède néanmoins au prochain changement du patch au jour habituel.)

Limitations d'emploi

Contre-indications
Fem7 ne doit pas être appliqué en cas de: grossesse connue ou présumée et pendant la période d'allaitement; carcinome mammaire, tumeurs utérines et ovariennes; néoplasies dépendantes des oestrogènes, connues ou présumées; hémorragies vaginales d'origine inconnue; endométriose; troubles graves de la fonction hépatique; tumeurs hépatiques antérieures ou existantes; insuffisance rénale; syndrome de Rotor; syndrome de Dubin-Johnson; antécédents ou présence de thrombophlébite, de thrombose ou de processus thromboemboliques et troubles de ce type apparus lors d'une précédente oestrogénothérapie; diabète grave avec altérations vasculaires, anémie à hématies falciformes, troubles du métabolisme lipidique, insuffisance cardiaque sévère, anamnèse d'herpès de gestation, otosclérose avec aggravation lors de précédentes grossesses, jaunisse ou démangeaisons persistantes lors d'une grossesse antérieure, hypersensibilité connue envers des constituants du patch.

Précautions
Comme tout autre traitement par hormones sexuelles, Fem7 ne sera prescrit qu'après un examen physique et gynécologique approfondi de la patiente, incluant un examen des seins et un frottis de Papanicolau; une anamnèse complète sera faite et une grossesse sera exclue. En cas d'administration prolongée, l'examen général et gynécologique, y compris celui de l'endomètre, seront effectués périodiquement.
Dans une méta-analyse qui se rapporte à 51 études épidémiologiques, il a été rapporté que le risque de carcinome mammaire diagnostiqué est légèrement élevé chez les femmes recevant ou ayant reçu un traitement de substitution hormonale (HRT). Ces résultats peuvent être dus à un diagnostic plus précoce, à des effets biologiques de la HRT ou à une combinaison de ces deux facteurs.
Le risque augmente avec la durée de la HRT et diminue progressivement dans les 5 années suivant l'arrêt du traitement. Lors du diagnostic, les carcinomes mammaires des femmes sous HRT sont souvent plus localisés au sein que ceux des patientes non traitées par HRT. Chez les femmes sans HRT, un carcinome mammaire est diagnostiqué chez environ 45 femmes sur 1000 entre l'âge de 50 et 70 ans; le risque relatif augmente avec l'âge. Chez les patientes ayant reçu une HRT pendant 5-15 ans, l'augmentation du nombre de cas de carcinomes mammaires était de 2-12‰ (5 ans +2; 10 ans +6; 15 ans +12), dépendant de l'âge au début du traitement.
Les femmes utilisant une association d'estrogènes et de progestatifs avaient un risque égal, voire plus élevé de cancer du sein, en comparaison avec des patientes qui ne prenaient que des estrogènes.
Ainsi, le rapport bénéfice/risques d'une thérapie à long terme doit être soigneusement évalué avant le début d'un traitement prolongé.
Le cas échéant, des méthodes de contraception non hormonales (à l'exception de la méthode du calendrier de Knaus-Ogino et de la méthode des températures) devront être appliquées.
En outre, les études cliniques réalisées jusqu'ici n'ont apporté aucune indication suggérant que le traitement oestrogénique substitutif, aux faibles dosages recommandés actuellement, augmentait, chez la femme normale en bonne santé, le risque de maladie thromboembolique, y compris l'infarctus du myocarde, l'apoplexie et la thrombophlébite.
Le traitement oestrogénique doit être immédiatement suspendu en cas d'apparition de signes d'accident thromboembolique aigu pendant le traitement.
Il est recommandé de contrôler étroitement les patientes souffrant d'épilepsie, de diabète, d'hypertension, de maladies hépatiques ou rénales légères à modérées, d'affections bénignes des seins ou en cas d'anamnèse familiale positive de cancer du sein, ainsi que les patientes souffrant de sclérose multiple, de varices, de porphyrie, d'insuffisance cardiaque ou de mammopathie fibrocystique.

Motifs justifiant une interruption immédiate du traitement
Première apparition ou survenue plus fréquente de céphalées inhabituellement fortes de type migraineux, troubles soudains de la perception (par exemple troubles visuels, troubles auditifs), premiers signes de thrombophlébites ou de symptômes thromboemboliques (par exemple, douleurs inhabituelles dans les jambes ou gonflement des jambes, douleurs lancinantes lors de la respiration ou toux d'origine inconnue), sensation de douleur ou d'étroitesse dans la poitrine, opérations planifiées (6 semaines avant), immobilisation (par exemple, après des accidents), survenue d'une jaunisse, d'une hépatite, de démangeaisons sur tout le corps, augmentation des crises épileptiques, forte élévation de la tension artérielle, grossesse.
Des études cliniques ont montré que le traitement oestrogénique substitutif n'exerçait qu'un effet minime sur la tension artérielle, et il existe des données indiquant que l'administration d'oestrogènes peut même entraîner une baisse de tension. Si des oestrogènes sont administrés à une femme hypotendue, il faut contrôler sa tension à intervalles réguliers.
Un traitement oestrogénique substitutif de longue durée peut augmenter le risque d'hyperplasie de l'utérus chez les femmes dont l'utérus est intact. Aussi faut-il administrer à ces patientes un traitement progestatif complémentaire pendant au moins 12 jours par cycle.

Grossesse/Allaitement
Catégorie de grossesse X.
Des études chez l'animal et chez l'homme ont mis en évidence des effets délétères sur le foetus. Ce médicament est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez celles qui souhaitent le devenir, et il ne doit pas être utilisé en période d'allaitement.

Effets indésirables

Peau
Des érythèmes transitoires et des irritations, avec ou sans prurit, peuvent se manifester sur la zone d'application. Ces symptômes disparaissent habituellement 2 à 3 jours après le retrait du patch et sont comparables en intensité aux irritations cutanées observées avec un sparadrap occlusif normal pour la peau.
Les irritations cutanées apparaissent avec une fréquence de 5-24% et entraînent l'interruption d'un traitement prolongé dans 3% des cas.

Système urogénital
La littérature mentionne une incidence des métrorragies de 1,5%. Celles-ci sont souvent le signe que la dose d'oestrogène est trop élevée. Si l'oestrogène est associé de manière adéquate à un progestatif, il se produit habituellement une hémorragie de privation - comme au cours du cycle menstruel normal.
Hypertrophie de léiomyomes, modifications de l'importance de la sécrétion cervicale.

Système endocrinien
Une sensation de tension dans les seins est apparue chez 3,5% des patientes. Si cette sensation persiste au-delà de 6-8 semaines, c'est souvent un signe que la dose d'oestrogène est trop élevée.

Tractus gastrointestinal
Des nausées, des crampes abdominales et des ballonnements ainsi qu'un ictère cholestatique peuvent se manifester occasionnellement.

Système nerveux central
Des céphalées et des migraines ont été décrites occasionnellement, et rarement une obnubilation, des vertiges et des troubles auditifs.

Système cardiocirculatoire
Une thrombophlébite, une exacerbation de varices et une élévation de la tension artérielle ont été observées dans quelques cas isolés.

Autres
Occasionnellement, modification du poids corporel et de la libido. Rarement, aggravation d'une porphyrie, oedèmes, hypercalcémie.
Dans de rares cas, il a été observé après administration de principes actifs hormonaux tels que ceux contenus dans Fem7 des altérations hépatiques bénignes et, encore plus rarement, malignes, qui ont entraîné, dans des cas isolés, des hémorragies abdominales mettant la vie des patientes en danger. En cas de troubles épigastriques sévères, d'augmentation du foie ou de signes d'hémorragie intra-abdominale, le diagnostic différentiel devrait prendre en compte la possibilité d'une tumeur hépatique.

Interactions

Les médicaments inducteurs des enzymes hépatiques tels que barbituriques, carbamazépine, rifampicine, ainsi que les antibiotiques d'une manière générale, phénylbutazone, méprobamate et phénytoïne, peuvent altérer l'action des oestrogènes. On ne sait cependant pas dans quelle mesure ils peuvent interférer avec l'action d'oestrogènes administrés par voie transdermique, procédé qui supprime l'effet de premier passage.
La prise simultanée de médicaments hépatotoxiques, notamment de dantrolène, peut augmenter le risque d'hépatotoxicité. Les besoins en antidiabétiques ou en insuline peuvent être modifiés.

Surdosage

En raison du mode d'administration, un surdosage est peu probable. En cas de sensations de tension dans les seins, de métrorragies, de rétention hydrique ou de météorisme, ces symptômes peuvent être supprimés par le retrait du patch.

Remarques particulières

Garder Fem7 hors de la portée des enfants.
Conserver Fem7 au-dessous de 30 °C et à l'abri de la lumière (sous l'effet de la lumière ultraviolette, le principe actif, l'oestradiol, est dégradé). Les patchs ne doivent être sortis de leur sachet qu'immédiatement avant l'application. Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date de péremption imprimée sur l'emballage.

Numéro OICM

53855.

Mise à jour de l'information

Avril 2002.
RL88