Pharmacocinétique

La surface sous la courbe des concentrations en fonction du temps augmente à peu près proportionnellement avec la dose.
Absorption
La biodisponibilité du topotécan oral est d'environ 40% chez l'être humain. Le pic de concentration plasmatique du topotécan est atteint après 1.5 heure environ. L'exposition totale (AUC) augmente à peu près proportionnellement à la dose. Après un repas riche en graisses, l'importance de l'exposition a été similaire en postprandial et à jeun, tandis que le tmax a été retardé de 1.5 à 3 heures (topotécan lactone).
Distribution
Le topotécan présente un volume de distribution important (environ 130 litres). Le taux de liaison aux protéines est faible (35%) et la répartition entre les cellules sanguines et le plasma est homogène.
Métabolisme
Le topotécan est partiellement métabolisé. Au niveau du foie le métabolisme du topotécan s'effectue principalement de façon non enzymatique (< 30%) par hydrolyse dépendante du pH du cycle lactone en acide hydroxycarboxylique inactif. En outre, il est métabolisé à < 10% en Ndesméthyltopotécan, présentant une activité similaire ou inférieure par rapport à la substance de départ et en Oglucuronides inactifs de topotécan et de Ndesméthyltopotécan.
Élimination
La clairance est de 64 l/h, et la demi-vie d'élimination terminale varie entre 2 et 3 heures.
71 à 76% de la dose intraveineuse administrée est excrétée par les reins, à savoir environ 51% sous forme de topotécan total (topotécan et forme à cycle ouvert), 2.5% sous forme de N-desméthyl-topotécan et moins de 2% sous forme de glucuronide. L'élimination fécale du topotécan total était de 18%, l'excrétion fécale du N-desméthyl-topotécan était d'environ 1.5%.
De 41 à 76% (57% en moyenne) de la dose orale administrée sont excrétés sous forme de topotécan total, à raison d'environ 20% par voie rénale et d'environ 33% par les fèces (2% du N-desméthyl-topotécan sont éliminés dans les urines et 1.5% dans les fèces).
Cinétique pour certains groupes de patients:
Divers facteurs tels que l'âge, le poids et les ascites n'ont pas eu d'incidence significative sur la clairance.
La clairance plasmatique du topotécan était passée à 67% environ chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique par rapport aux patients du groupe de contrôle, la clairance totale du topotécan et de la forme à cycle ouvert n'avait diminué que d'environ 10%.
Chez les patients présentant une légère diminution de la fonction rénale (clairance de la créatinine comprise entre 41 et 60 ml/min), la clairance plasmatique du topotécan avait baissé jusqu'à environ 67% par rapport au groupe de contrôle. Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine située entre 20 et 40 ml/min), la clairance plasmatique du topotécan était diminuée à 34% de la valeur dans le groupe de contrôle, ce qui a entraîné une augmentation de la demi-vie moyenne, qui est passée de 1.9 à 4.9 heures.
Les propriétés pharmacocinétiques du topotécan ont été examinées chez des patients pédiatriques (âge de 2 à 18 ans); ces patients ont reçu soit une perfusion continue de 24 heures d'une dose située entre 2 et 7.5 mg/m2, soit une perfusion continue de 72 heures d'une dose située entre 0.75 et 1.9 mg/m2/jour. Dans le cadre de ces deux études, la clairance était comparable à celle observée chez des adultes traités selon le même schéma posologique. L'utilisation de ce médicament chez l'enfant n'est toutefois pas recommandée, faute de données suffisantes.
Les résultats d'une étude sur l'insuffisance rénale, effectuée auprès de 59 patients atteints de tumeurs solides de stade avancé, suggèrent que l'exposition moyenne au topotécan lactone et au topotécan total augmente avec la diminution de la fonction rénale. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC0-∞ du topotécan lactone (fraction active) normalisées en fonction de la dose étaient de 6.1 ng × h/ml chez les patients présentant une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min, de 7.5 ng × h/ml lors d'une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 9.1 ng × h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min et de 13.9 ng × h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 39 à 49 ml/min. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC0-∞ du topotécan total normalisées en fonction de la dose chez les patients dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 21.4, de 26.4 de 36.7 et de 56.6 ng × h/ml respectivement.
L'impact d'une origine ethnique a également été examiné dans le cadre de la même analyse (n = 36 patients non-asiatiques, n = 23 patients asiatiques). L'exposition était globalement plus élevée chez les patients insuffisants rénaux d'origine asiatique que chez les patients insuffisants rénaux d'autre origine ethnique; la différence était d'autant plus grande que l'insuffisance rénale était sévère. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC0-∞ du topotécan lactone normalisées en fonction de la dose chez les patients d'origine asiatique dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 6.1 (n = 1), de 8.7, de 11.0 et de 18.2 ng × h/ml respectivement. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC0-∞ du topotécan total normalisées en fonction de la dose chez les patients d'origine asiatique dont la clairance de la créatinine était supérieure à 80 ml/min, supérieure à 80 ml/min à la suite d'une chimiothérapie à base de platine, de 50 à 80 ml/min et de 30 à 49 ml/min était de 22.2 (n = 1), de 30.5, de 36.9 et de 73.9 ng × h/ml respectivement.
Administration par voie orale sous forme de capsule: les résultats d'une analyse commune de plusieurs études totalisant 276 patients (patients non coréens [n = 254], patients coréens [n = 22]) atteints de tumeurs solides de stade avancé montrent qu'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min n'a pas influencé l'exposition au topotécan lactone, c'est-à-dire l'exposition au dérivé actif du topotécan administré. Dans ces études, l'exposition était accrue chez les participants présentant une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min. On ne disposait pas de données suffisantes sur les participants présentant une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC0-∞ du topotécan lactone normalisées en fonction de la dose était de 9.4 ng × h/ml chez les participants présentant une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min, de 11.1 ng × h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min et de 12.0 ng × h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min.
D'après la même analyse, les patients insuffisants rénaux coréens ont globalement présenté une exposition plus élevée que les patients non-coréens. La signification clinique de cette observation est inconnue. La moyenne géométrique des valeurs d'AUC0-∞ du topotécan lactone normalisées en fonction de la dose chez les patients coréens était de 7.9 ng × h/ml lors d'une clairance de la créatinine supérieure à 80 ml/min, de 12.9 ng × h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min et de 19.7 ng × h/ml lors d'une clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min.