Propriétés/Effets

Code ATC
J05AE03
Mécanisme d'action
Le ritonavir est un inhibiteur peptidomimétique des aspartylprotéases du VIH-1 et du VIH-2, actif par voie orale. Par suite de l'inhibition des protéases du VIH, les enzymes ne peuvent plus transformer la polyprotéine gag-pol. Il se forme donc des particules de VIH immatures qui ne sont plus en mesure de déclencher un nouveau cycle d'infection. Le ritonavir a une affinité particulière pour les protéases du VIH et n'inhibe que légèrement les aspartylprotéases humaines.
Les données in vitro indiquent que le ritonavir est efficace sur toutes les souches de VIH qui ont été examinées dans une série de lignées cellulaires humaines transformées et primaires. La concentration de ritonavir qui entraîne une inhibition de la réplication virale in vitro de 50% respectivement 90%, est d'environ 0,02 µM respectivement 0,11 µM. Une efficacité semblable a été trouvée aussi bien sur les souches de VIH sensibles à l'AZT que sur les souches résistantes à l'AZT. Des examens menés pour mesurer la toxicité cellulaire directe du ritonavir sur diverses lignées cellulaires n'ont montré aucune toxicité directe avec des concentrations maximales de 25 µM. Il en a résulté un indice thérapeutique in vitro d'au moins 1000.
Résistances
Des isolats résistants au ritonavir de VIH-1 ont été sélectionnés in vitro. Les isolats résistants ont montré une sensibilité réduite au ritonavir. L'analyse génotypique a montré que la résistance était imputable en première ligne aux substitutions d'acide aminé spécifiques de la protéase du VIH-1 sur le codon 82 et 84.
La sensibilité des isolats cliniques au ritonavir a été surveillée dans des études cliniques contrôlées. Chez quelques patients qui ont reçu une monothérapie par ritonavir, les souches de VIH se sont développées avec une sensibilité réduite au ritonavir. Des analyses sérielles génotypiques et phénotypiques ont indiqué que la sensibilité au ritonavir se réduisait régulièrement et par paliers. Les premières mutations apparaissaient en position 82 (remplacement de la valine par de l'alanine ou de la phénylalanine), 54 (remplacement de l'isoleucine par de la valine), 71 (remplacement de l'alanine par de la valine ou de la thréonine) et 36 (remplacement de l'isoleucine par de la leucine); venaient ensuite des combinaisons de mutations en 5 sites spécifiques supplémentaires des acides aminés. Les souches virales isolées in vivo et ne comportant pas de modification du codon 82 ne présentaient pas de réduction de la sensibilité au ritonavir. La mutation du codon 82 semble nécessaire mais non suffisante pour induire une résistance phénotypique. La résistance phénotypique a été définie comme une réduction par ≥5 de la sensibilité in vitro, sur la base de la valeur de départ. On n'a pas étudié la signification clinique des modifications phénotypiques et génotypiques associées à un traitement par le ritonavir.
Résistances croisées avec d'autres substances antivirales
Dans des isolats VIH sériels de six patients sous thérapie par ritonavir, on a trouvé in vitro une sensibilité réduite au ritonavir. Par contre, on n'a pu observer in vitro chez ces isolats aucune diminution correspondante de la sensibilité au saquinavir en comparaison avec les isolats de départ correspondants. Par contre, on a pu constater in vitro dans les isolats de deux de ces patients une diminution de la sensibilité (de 8 fois) à l'indinavir. Les isolats de cinq patients ont été examinés à la recherche d'une résistance croisée à l'amprénavir et au nelfinavir. Les isolats de deux patients ont montré une sensibilité au nelfinavir réduite de 12 à 14 fois mais toutefois, aucune réduction de la sensibilité à l'amprénavir. Une résistance croisée entre le ritonavir et les inhibiteurs de la transcriptase inverse (TI) est improbable en raison des divers enzymes cibles participants. L'examen in vitro d'un isolat de VIH résistant à l'AZT a montré qu'il gardait une sensibilité complète au ritonavir.
Pharmacodynamique
Voir paragraphe Efficacité clinique.
Efficacité clinique
L'effet du ritonavir (en monothérapie ou en combinaison avec d'autres substances antirétrovirales) sur les marqueurs biologiques de mesure de l'activité de la maladie, tels que p.ex. le taux de cellules CD4 et d'ARN viraux dans le sérum, a été examiné sur des patients VIH-1 dans plusieurs études. Les études citées ci-après sont les plus importantes.
Utilisation chez les adultes
Une étude contrôlée portant sur le ritonavir en tant que thérapie additionnelle («add-on») pour des patients positifs au VIH-1 qui avaient reçu un prétraitement important, comportant surtout des analogues nucléosidiques, et avaient un taux de CD4 de ≤100 cellules/µl, a montré un recul de la mortalité ainsi que des événements définissant le SIDA. Dans le groupe traité par ritonavir, l'écart moyen du taux initial d'ARN du VIH à 16 semaines de thérapie était de -0,79 log10 (recul moyen maximal: 1,29 log10) en comparaison de -0,01 log10 dans le groupe de contrôle. Les nucléosides administrés le plus fréquemment dans cette étude étaient la zidovudine, la stavudine, la didanosine et la zalcitabine.
Dans une étude menée sur des patients ayant une positivité au VIH-1 moins évoluée (taux de CD4 de 200 à 500 cellules/µl) et n'ayant pas reçu de prétraitement antirétroviral, le ritonavir en association thérapeutique avec la zidovudine ainsi qu'en monothérapie a montré une réduction du taux viral dans le plasma ainsi qu'une augmentation cellulaire des CD4. L'effet de la monothérapie par ritonavir a semblé de façon inattendue être au moins aussi fort que l'effet d'une thérapie combinée; l'explication satisfaisante de ce résultat n'a pas encore été trouvée. Chez le groupe traité par ritonavir, à 48 semaines de thérapie, l'écart moyen des taux d'ARN du VIH était de -0,88 log10 en comparaison de -0,66 log10 chez le groupe traité par ritonavir et zidovudine et de -0,42 log10 dans la monothérapie avec zidovudine.
Eu égard à la durée du traitement par ritonavir, il faut prendre en compte le taux viral en raison de la possible survenue d'une résistance, selon la description faite à la section «Indications/Possibilités d'emploi».
Dans une étude ouverte menée avec 32 patients positifs au VIH-1 et qui n'avaient pas encore reçu de traitement antirétroviral, sous thérapie combinée avec ritonavir, zidovudine et zalcitabine, le taux viral a diminué (réduction moyenne de 1,76 log10 au cours de la vingtième semaine).