InteractionsLe ritonavir est un puissant inhibiteur de l'enzyme hépatique CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur du CYP2D6 et de la glycoprotéine p (P-gp), transporteur de substances actives. Le ritonavir présente en outre une forte affinité avec le CYP2C9.
En raison de ces caractéristiques, cette substance présente un important potentiel d'interactions et il n'est pas possible de désigner ici tous ses interacteurs potentiels. En cas d'administration concomitante d'un autre médicament, il convient donc de consulter son information professionnelle afin de se renseigner sur ses voies métaboliques et potentielles interactions de même que sur les risques et ajustements posologiques (ou autres mesures) nécessaires qui peuvent en résulter.
Le ritonavir présente une affinité élevée avec quelques isoformes du cytochrome P450 (CYP), dans l'ordre suivant: CYP3A >CYP2D6>CYP2C9. Les interactions connues (comédication avec substrats du CYP3A4, du CYP2D6 et du CYP2C9, des inducteurs du CYP3A4, des inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6 et des inhibiteurs du CYP2C9) ainsi que les interactions supposées avec le ritonavir sont décrites ci-dessous.
Impact de l'administration d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du ritonavir
Le métabolisme du ritonavir peut être influencé par l'administration concomitante d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP3A4 de même que de médicaments également métabolisés par le CYP3A4. L'efficacité du produit peut ainsi être réduite ou le risque d'événements indésirables augmenté.
Il convient d'observer, concernant les médicaments susceptibles d'influencer la pharmacocinétique du ritonavir, que leur propre pharmacocinétique peut également être influencée par l'administration concomitante de ritonavir. Voir à ce sujet «Impact du ritonavir sur la pharmacocinétique des autres médicaments».
Inducteurs du CYP3A4
Mécanismes d'interaction: induction du métabolisme du ritonavir
Effets cliniques: l'administration concomitante de ritonavir et de puissants inducteurs du CYP3A est susceptible de réduire la biodisponibilité et l'efficacité du ritonavir.
Mesures nécessaires: l'administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 et de ritonavir n'est pas recommandée. Si l'on ne peut éviter cette administration concomitante, l'évolution clinique doit faire l'objet d'un suivi particulièrement attentif durant la comédication.
Voici quelques exemples d'agents dont l'administration concomitante avec le ritonavir n'est pas recommandée: préparations à base de millepertuis (hypericum perforatum), rifampicine, phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, rifabutine et dexaméthasone.
Le tableau suivant indique le ratio des moyennes géométriques («geometric mean ratio» (GMR)) des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration avec/sans traitement concomitant, avec un intervalle de confiance (IC) de 90 %
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Médicament concomitamment administré
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Dose de ritonavir (mg)
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Impact sur le taux de médicament
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Commentaire clinique
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Principe actif
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Cmax
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ASC
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Cmin
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Rifampicine
600 ou 300 mg par jour pendant 10 jours
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500 mg toutes les 12 heures pendant 20 jours
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Ritonavir
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↓ 0,75
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↓ 0,65
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-
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Non recommandé
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Éfavirenz
600 mg par jour
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500 mg de ritonavir deux fois par jour
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Ritonavir
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-
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↑ 1,17
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-
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Non recommandé
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Fluconazol
400 mg (jour 1) et 200 mg par jour durant les 4 jours suivants
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200 mg toutes les 6 heures pendant 4 jours
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Ritonavir
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↑ 1,15* (1,07, 1,22)
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↑ 1,12* (1,05, 1,20)
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↑ 1,14* (1,00, 1,26)
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Non recommandé
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Nelfinavir (non autorisé en Suisse)
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400 mg deux fois par jour
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Parmi les interactions du ritonavir et du nelfinavir figurent probablement une inhibition de même qu'une induction du cytochrome P450. L'administration concomitante de ritonavir 400 mg deux fois par jour augmente significativement la concentration de M8 (principal métabolite actif du nelfinavir) et entraîne une moindre augmentation des concentrations de nelfinavir. L'administration de 750 mg de nelfinavir et de 400 mg de ritonavir deux fois par jour entraîne une légère augmentation des valeurs d'ASC (160 %), Cmax (121 %) et Ctrough (123 %) du nelfinavir par rapport aux donnés historiques d'une monothérapie par nelfinavir 750 mg trois fois par jour. L'ASC du M8 a augmenté de 347 %.
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Non recommandé
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Millepertuis
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-
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Les valeurs sériques du ritonavir peuvent être réduites en cas d'administration concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Ceci est dû à l'induction des enzymes du métabolisme du médicament par le millepertuis. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent donc pas être associées au ritonavir. Si un patient prend déjà du millepertuis, il convient de l'arrêter et, le cas échéant, d'évaluer la charge virale. Le taux de ritonavir peut augmenter en cas d'arrêt de la prise de millepertuis. Il peut s'avérer nécessaire d'ajuster la dose de ritonavir. L'effet d'induction peut se prolonger au moins deux semaines après la fin du traitement à base de millepertuis (voir «Contre-indications»).
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Contre-indiqué
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* IC 95 %
Inhibiteurs du CYP3A4
Mécanisme d'interaction: inhibition du métabolisme du ritonavir.
Effets cliniques: la biodisponibilité du ritonavir peut être augmentée.
Mesures nécessaires: il convient de se montrer prudent en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs modérés ou puissants du CYP3A.
Voici quelques exemples de principes actifs qui ne doivent être administrés avec le ritonavir qu'avec prudence: clarithromycine, fluconazol et saquinavir.
Impact du ritonavir sur la pharmacocinétique des autres médicaments
Substrats du CYP3A4, du CYP2D6, du CYP2C9 et/ou de la glycoprotéine p (P-gp)
Le ritonavir est un puissant inhibiteur de l'enzyme hépatique CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur du CYP2D6 et de la glycoprotéine p (P-gp), transporteur de substances actives. Le ritonavir présente en outre une affinité avec le CYP2C9. Le métabolisme des médicaments auquel participe le CYP3A4 peut donc se voir considérablement ralenti en cas d'administration concomitante du ritonavir. Les concentrations plasmatiques de ces principes actifs peuvent ainsi augmenter et leurs effets désirables ou indésirables se voir renforcés et allongés. Les conséquences qui en résultent dépendent du produit concerné et de son index thérapeutique. L'inhibition du transporteur concerné peut également augmenter les concentrations plasmatiques correspondantes.
Concernant les médicaments dont le principe actif est appliqué en tant que promédicament et transformé en principe actif en grande partie grâce au CYP3A4, l'administration concomitante d'un inhibiteur enzymatique tel que le ritonavir peut entraîner une diminution cliniquement significative des concentrations plasmatiques du principe actif et donc une moindre efficacité.
Au terme du traitement, les concentrations plasmatiques de ritonavir chutent, selon la dose et la durée du traitement, en une journée pour parvenir à des concentrations à peine décelables. Par la suite, les valeurs plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés concomitamment diminuent également peu à peu. En cas d'administration concomitante de substances présentant une fenêtre thérapeutique étroite, il convient de surveiller également leurs taux plasmatiques après l'arrêt du ritonavir et, le cas échéant, d'en ajuster la dose.
Les recommandations indiquées dans le tableau suivant sont (sauf indication explicite contraire) définies comme suit:
·«contre-indiqué»: le médicament ne doit en aucun cas être administré concomitamment au ritonavir.
·«non recommandé»: il convient de ne pas administrer le médicament en même temps ou dans les deux semaines qui suivent l'arrêt du traitement par ritonavir dans la mesure où les bénéfices ne sont pas supérieurs aux risques potentiellement accrus. Si une administration concomitante ne peut être évitée, il convient de surveiller le patient et, le cas échéant, d'ajuster la dose du médicament administré en même temps. Concernant les médicaments pour lesquels les concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques. Ceci vaut pour les médicaments dont l'index thérapeutique est étroit.
·«à administrer avec précaution»: si un médicament est administré en même temps que le ritonavir, il est recommandé de suivre étroitement et attentivement le patient. Concernant les médicaments pour lesquels les concentrations cibles sont définies, il est recommandé de surveiller les concentrations plasmatiques. Le cas échéant, la dose du médicament administré en même temps doit être ajustée.
Le tableau ci-dessous indique le ratio des moyennes géométriques des moindres carrés des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration avec/sans traitement concomitant, avec un intervalle de confiance (IC) de 95 %. L'orientation de la flèche indique, dans chaque cas, l'orientation de la modification de l'exposition (Cmax, ASC et Cmin) (↑ = augmentation supérieure à 25 %, ↓ = diminution supérieure à 20 %, ↔ = absence de modification (diminution inférieure ou égale à 20 % ou augmentation inférieure ou égale à 25 %)).
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Médicament selon indication thérapeutique/mécanisme d'interaction possible
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Dose de ritonavir
(mg)
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Impact sur le taux de médicament
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Commentaire clinique
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Principe actif
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Cmax
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ASC
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Cmin
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Antagoniste des récepteurs alpha1 adrénergiques
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Alfuzosine
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---
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D'après les résultats d'une étude d'interaction menée sur le kétoconazol, autre inhibiteur puissant du CYP3A4, et l'alfuzosine, on attend, en présence de ritonavir, une augmentation significative de l'exposition à l'alfuzosine.
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Contre-indiqué
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Antiarythmiques
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Digoxine (dose de 0,5 mg i.v.)
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300 mg toutes les 12 heures pendant 3 jours
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↑ Digoxine
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---
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↑ 1,86
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À administrer avec précaution
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Analgésiques
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Fentanyl
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--
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Non étudié.
Étant donné l'inhibition du CYP3A4 par le ritonavir, on peut s'attendre à une augmentation des concentrations plasmatiques de fentanyl.
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À administrer avec précaution
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Péthidine (dose unique orale de 50 mg)
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500 mg toutes les 12 heures pendant 10 jours
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↓ Péthidine
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↓ 0,41 (0,28, 0,58)
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↓ 0,38 (0,35, 0,41)
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---
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Contre-indiqué
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↑ Métabolite de la norpéthidine
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↑ 1,88 (1,42, 2,47)
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↑ 1,47 (0,76, 4,45)
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--
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Méthadone (dose unique de 5 mg)
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500 mg toutes les 12 h
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↓ Méthadone
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↓ 0,62 (0,54, 0,72)
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↓ 0,64 (0,48, 0,84)
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---
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À administrer avec précaution. En fonction de la réaction du patient, il peut s'avérer nécessaire d'augmenter la dose de méthadone en cas d'administration concomitante avec du ritonavir.
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Morphine
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Non étudié.
Étant donné le métabolisme de la morphine (glucuronoconjugaison), on peut s'attendre à de plus faibles taux de morphine.
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À administrer avec précaution
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Antiasthmatiques
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Théophylline
3 mg/kg toutes les 8 heures pendant 15 jours
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500 mg toutes les 12 heures pendant 10 jours
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↓ Théophylline
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↓ 0,68 (0,66, 0,71)
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↓ 0,57 (0,55, 0,58)
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↓ 0,43 (0,41, 0,45)
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Une augmentation de la dose de théophylline peut s'avérer nécessaire.
À administrer avec précaution
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Anticancéreux
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Abémaciclib
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---
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Non étudié.
Les concentrations sériques d'abémaciclib peuvent être augmentées.
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Non recommandé
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Afatinib
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200 mg toutes les 12 h/1 heure avant
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↑ Afatinib (dose unique de 20 mg)
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↑ 1,39
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↑ 1,48
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À administrer avec précaution
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200 mg toutes les 12 h/ prise concomitante
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↔ Afatinib (dose unique de 40 mg)
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↑ 1,04
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↑ 1,19
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200 mg toutes les 12 h/6 heures après
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↔ Afatinib (dose unique de 40 mg)
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↑ 1,05
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↑ 1,11
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Les concentrations sériques sont susceptibles d'augmenter à cause de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP) ainsi que de l'inhibition aiguë de la P-gp par le ritonavir. La mesure de l'augmentation dépend du moment de la prise de ritonavir.
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Apalutamide
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Non étudié.
L'apalutamide est un inducteur modéré à puissant du CYP3A4, susceptible d'entraîner une moindre exposition au ritonavir et donc éventuellement une perte de réponse virologique. L'apalutamide est principalement métabolisé par le CYP3A4 et le CYP2C8. L'administration concomitante de ritonavir peut donc induire une augmentation de l'exposition à l'apalutamide et ainsi des effets indésirables graves, tels que des crises convulsives.
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Contre-indiqué
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Céritinib
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Non étudié.
Les concentrations sériques sont susceptibles d'augmenter à cause de l'inhibition du CYP3A et de la P-gp par le ritonavir.
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À administrer avec précaution
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Dasatinib
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Non étudié.
Les concentrations sériques sont susceptibles d'augmenter si ces principes actifs sont administrés en même temps que le ritonavir. L'administration concomitante d'encorafénib ou d'ivosidénib avec le ritonavir peut entraîner une augmentation de l'exposition à l'encorafénib ou à l'ivosidénib, voire augmenter le risque d'effets indésirables graves tels qu'un allongement de l'intervalle QT.
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Non recommandé
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Encorafénib
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Non recommandé
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Ibrutinib
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Non recommandé
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Ivosidénib
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Non recommandé
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Nératinib
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Contre-indiqué
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Nilotinib
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Non recommandé
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Vénétoclax
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Non recommandé
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Vincristine
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Non recommandé
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Vinblastine
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Non recommandé
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Antidépresseurs
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Trazodon (dose unique de 50 mg)
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200 mg toutes les 12 heures, 4 doses
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↑ Trazodon
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↑1,34
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↑2,4
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À administrer avec précaution: risque de nausées, somnolence, hypotension ou syncope
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Anticoagulants
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Dérivés de la coumarine
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Non étudié.
Le métabolisme d'anticoagulants oraux (dérivés de la coumarine) peut-être induit. Ceci réduit souvent l'anticoagulation, il est donc recommandé de surveiller les paramètres de coagulation.
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À administrer avec précaution
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Rivaroxaban* (dose unique de 10 mg)
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600 mg toutes les 12 heures pendant 8 jours
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↑ Rivaroxaban
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↑ 1,55 (1,41, 1,69)
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↑ 2,53 (2,34, 2,74)
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Non recommandé
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Vorapaxar (non autorisé en Suisse)
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Non étudié.
Les concentrations sériques sont susceptibles d'augmenter à cause de l'inhibition du CYP3A par le ritonavir.
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Non recommandé
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Médicaments contre la goutte
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Colchicine (non autorisé en Suisse)
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En cas d'administration concomitante de colchicine et de ritonavir, les concentrations de colchicine devraient augmenter. Des interactions médicamenteuses menaçant le pronostic vital voire mortelles ont été décrites chez des patients ayant reçu de la colchicine et du ritonavir (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
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Contre-indiqué
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Anti-infectieux
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Clarithromycine (500 mg toutes les 12 heures pendant 4 jours)
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200 mg toutes les 8 heures pendant 4 jours
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↑ Clarithromycine
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↑ 1,31 (1,15, 1,51)
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↑ 1,77 (1,56, 2,03)
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↑ 2,81 (2,42, 3,33)
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À administrer avec précaution
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Bédaquiline* (dose unique de 400 mg)
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Lopinavir/ ritonavir 400/100 mg deux fois par jour pendant 24 jours
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↑ Bédaquiline
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↔ 0,99 (0,89, 1,12)
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↑ 1,22 (1,11, 1,34)
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À administrer avec précaution
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Délamanide (non autorisé en Suisse)
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Non étudié.
Lors d'une étude clinique d'interaction, des participants en bonne santé ont reçu du délamanide (100 mg deux fois par jour) ainsi que l'association lopinavir/ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) pendant 14 jours. L'exposition au délamanide et à son métabolite DM-6705 s'est avérée légèrement supérieure. Étant donné le risque d'allongement de l'intervalle QTc associé au DM-6705, il est recommandé, pendant toute la durée du traitement par délamanide, de procéder à des contrôles ECG réguliers s'il a été jugé nécessaire d'administrer le délamanide en même temps que du ritonavir.
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À administrer avec précaution
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Acide fusidique
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Non étudié.
En cas d'administration concomitante de ritonavir et d'acide fusidique, on peut s'attendre à une augmentation significative des concentrations plasmatiques d'acide fusidique et de ritonavir.
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Contre-indiqué
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Kétoconazol (200 mg par jour pendant 7 jours)
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500 mg toutes les 12 heures pendant 7 jours
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↑ Kétoconazol
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↑ 1,55 (1,40, 1,72)
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↑ 3,44 (2,78, 4,27)
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Non recommandé
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Rifabutine (150 mg par jour pendant 16 jours)
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500 mg toutes les 12 heures pendant 10 jours
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↑ Rifabutine
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↑ 2,5 (1,9, 3,4)
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↑ 4 (2,8, 6,1)
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↑ 6 (3,5, 18,3)
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Contre-indiqué si le ritonavir est administré dans le cadre d'un dosage antirétroviral (600 mg deux fois par jour).
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100 mg deux fois par jour
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Il convient de consulter les recommandations particulières figurant dans l'information professionnelle des inhibiteurs de protéase concomitamment administrés.
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À administrer avec précautions si le ritonavir est administré afin d'améliorer la pharmacocinétique.
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Sulfaméthoxazol/triméthoprime
(dose unique de 800 mg/160 mg)
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500 mg deux fois par jour
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↓/↑ Sulfaméthoxazol/ triméthoprime
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---
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↓ 0,80 (0,77, 0,84)/ ↑ 1,20 (1,03, 1,43)
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À administrer avec précaution
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Voriconazol* (400 mg deux fois par jour pendant un jour, puis 200 mg deux fois par jour pendant 8 jours)
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400 mg deux fois par jour pendant 9 jours
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↓ Voriconazol
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↓ 0,32 (0,27, 0,38)
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↓ 0,17 (0,14, 0,20)
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Contre-indiqué
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Antipsychotiques
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Quétiapine
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Non étudié.
Étant donné l'inhibition du CYP3A par le ritonavir, on peut s'attendre à une augmentation de la concentration de quétiapine.
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Contre-indiqué
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Agents antiviraux
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Éfavirenz (600 mg par jour)
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500 mg deux fois par jour
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↑ Éfavirenz
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↑ 1,21
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À administrer avec précaution.
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Les patients recevant ce schéma posologique présentent un taux d'effets secondaires plus élevé (par ex. sensation vertigineuse, nausées, 50 % à 60 % de paresthésies) et une modification de leurs valeurs biologiques (augmentation des valeurs hépatiques).
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Glécaprévir/ Pibrentasvir
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Non étudié.
L'administration concomitante de ritonavir n'est pas recommandée car une augmentation du risque d'élévation des valeurs ALT est associée à une augmentation de l'exposition au glécaprevir.
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Non recommandé
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Indinavir (non autorisé en Suisse)
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400 mg toutes les 12 heures
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Indinavir (400 mg toutes les 12 heures) pendant un repas
Jour 14
Jour 15
Comparaison avec l'Indinavir 800 mg trois fois par jour à jeun
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↓ 0,49 (0,39, 0,60)
↓ 0,38 (0,30, 0,48)
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↔ 1,06 (0,86, 1,29)
↔ 1,07 (0,78, 1,28)
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↑ 4 fois (2,8, 6,8x)
↑ 4 fois (2,5, 6,5x)
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On ne dispose que d'informations limitées concernant la sécurité et l'efficacité de cette association chez les patients. Le risque de néphrolithiase peut être augmenté en cas d'administration d'une dose d'indinavir 800 mg deux fois par jour ou supérieure concomitante au ritonavir. Il convient de veiller à un apport en liquide suffisant et de surveiller le patient.
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Le ritonavir inhibe le métabolisme de l'indinavir par le CYP3A.
L'administration de ritonavir 200 mg à 400 mg deux fois par jour en même temps qu'une dose unique de 400 mg à 600 mg d'indinavir a augmenté, chez des participants en bonne santé, l'ASC de l'indinavir de 185 % à 475 %, la valeur Cmax de 21 % à 110 % et la valeur Cmin de 11 à 33 fois par rapport à la seule administration d'une dose unique de 400 mg à 600 mg d'indinavir.
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Maraviroc* (100 mg deux fois par jour)
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100 mg toutes les 12 h
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↑ Maraviroc
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↑ 1.28 (0,79, 2,09)
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↑ 2,61 (1,92, 3,56)
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À administrer avec précaution
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Névirapine
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Non étudié.
L'administration concomitante de ritonavir à des doses thérapeutiques n'a pas entraîné de modification cliniquement significative des valeurs plasmatiques de ritonavir et de névirapine.
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S/o
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Raltégravir* (dose unique de 400 mg)
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100 mg deux fois par jour pendant 16 jours
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↔ Raltégravir
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↓ 0,76 (0,55, 1,04)
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↓ 0,84 (0,70, 1,01)
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↓ 0,99 (0,70, 1,40)
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S/o
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Saquinavir (non autorisé en Suisse)
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100 mg deux fois par jour
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↑ Saquinavir
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--
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↑ 15
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↑ 5
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À administrer avec précaution
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400 mg deux fois par jour
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↑ Saquinavir
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↑ 14
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↑ 17
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Un dosage des deux inhibiteurs de protéase supérieur à 400 mg deux fois par jour a été associé à une augmentation de l'incidence des effets secondaires.
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Siméprévir (non autorisé en Suisse)
(200 mg une fois par jour)
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100 mg deux fois par jour
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Une étude pharmacocinétique a montré que l'administration concomitante de siméprévir 200 mg 1 fois par jour et de ritonavir 100 mg 2 fois par jour entraînait une augmentation de la concentration de siméprévir.
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Non recommandé
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Tipranavir (500 mg deux fois par jour pendant 11 jours)
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200 mg toutes les 12 h
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↑ Tipranavir
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↑ 4
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↑ 11
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↑ 44 (Ctrough)
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À administrer avec précaution.
Le tipranavir doit être administré avec une plus faible dose de ritonavir afin d'assurer son effet thérapeutique. Des doses de ritonavir inférieures à 200 mg deux fois par jour ne doivent pas être administrées concomitamment avec du tipranavir.
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Le ritonavir augmente les valeurs sériques du tipranavir en raison de l'inhibition du CYP3A4. L'administration concomitante de tipranavir et de 200 mg de ritonavir a été associée à des cas cliniquement significatifs d'hépatite et de lésions hépatiques rapportés, dont certains d'évolution mortelle. Il convient de se montrer particulièrement prudent avec les patients qui souffrent d'une co-infection chronique par l'hépatite B ou C car ils présentent un risque accru d'hépatotoxicité. Pour obtenir des informations complémentaires, veuillez vous reporter à l'information professionnelle du tipranavir.
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Zidovudine (200 mg toutes les 8 h)
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300 mg toutes les 6 h
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↓ Zidovudine
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↓ 0,75 (0,66, 0,85)
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À administrer avec précaution
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Antagonistes de l'endothéline
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Bosentan
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Non étudié.
L'administration concomitante de bosentan et de ritonavir est susceptible d'augmenter les concentrations stables de bosentan (Cmax) ainsi que l'ASC.
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À administrer avec précaution
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Riociguat
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Non étudié.
Les concentrations sériques sont susceptibles d'augmenter à cause de l'inhibition du CYP3A et de la P-gp par le ritonavir.
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Non recommandé
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Antagonistes de la GnRH
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Elagolix
(non autorisé en Suisse)
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L'administration concomitante d'elagolix et de ritonavir peut augmenter l'exposition à l'elagolix du fait de l'inhibition du CYP3A et de la P-gp. On compte parmi les effets indésirables graves connus de l'elagolix des idées suicidaires ou l'élévation des transaminases hépatiques. L'elagolix est, en outre, un inducteur faible/modéré du CYP3A. Ceci peut réduire l'exposition au ritonavir.
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Non recommandé
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Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase
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Simvastatine, atorvastatine, rosuvastatine, pravastatine, fluvastatine
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Non étudié.
Concernant les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, tels que la simvastatine, dont le métabolisme dépend en grande partie du CYP3A, on s'attend à des concentrations plasmatiques significativement accrues en cas d'administration concomitante de ritonavir. Étant donné que des concentrations accrues d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase sont susceptibles d'entraîner des myopathies et notamment la rhabdomyolyse, l'association de ces médicaments avec le ritonavir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). Le métabolisme de l'atorvastatine dépend en moindre partie du CYP3A. En cas d'administration avec le ritonavir, il convient d'administrer la plus faible dose possible d'atorvastatine. Bien que la rosuvastatine soit mal métabolisée par le CYP3A4, on a observé une multiplication par cinq et deux des valeurs Cmax et ASC de la rosuvastatine. Le mécanisme de cette interaction peut résulter de l'inhibition des protéines de transport. Le métabolisme de la pravastatine et de la fluvastatine ne dépend pas du CYP3A et on ne s'attend à aucune interaction avec le ritonavir.
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Simvastatine: contre-indiquée
Rosuvastatine et atorvastatine: à administrer avec précaution
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Contraceptifs hormonaux
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Éthinylœstradiol (dose unique de 50 µg)
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500 mg deux fois par jour pendant 16 jours
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↓ Éthinylœstradiol
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↓ 0,68 (0,61, 0,76)
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↓ 0,60 (0,51, 0,69)
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Non recommandé
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En cas d'administration de ritonavir, des méthodes contraceptives barrière ou autres méthodes non hormonales doivent être utilisées à des doses thérapeutiques ou faibles.
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Inhibiteurs de la kinase
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Fostamatinib
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Non étudié.
L'administration concomitante de fostamatinib et de ritonavir peut augmenter l'exposition au métabolite du fostamatinib R406, ce qui peut entraîner des effets indésirables dose-dépendants tels qu'une hépatotoxicité ou une neutropénie.
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Non recommandé
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Médicaments modificateurs du métabolisme lipidique
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Lomitapide
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Non étudié.
Le lomitapide est un substrat sensible du métabolisme du CYP3A4. Les inhibiteurs du CYP3A4 augmentent l'exposition au lomitapide. Les puissants inhibiteurs du CYP3A4 augmentent l'exposition près de 27 fois.
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Contre-indiqué
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Inhibiteurs du PDE5
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Avanafil
(dose unique de 50 mg)
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600 mg toutes les 12 h
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↑ Avanafil
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↑ 2,4
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↑ 13
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Contre-indiqué
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Sildénafil (dose unique de 100 mg)
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500 mg toutes les 12 heures pendant 8 jours
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↑ Sildénafil
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↑ 3,9 (3,2, 4,9)
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↑ 11 (9,0, 12,0)
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À administrer avec précaution/
Contre-indiqué chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). L'administration de sildénafil pour le traitement des dysfonctions érectiles en association avec du ritonavir doit faire l'objet d'une surveillance étroite et en aucun cas la dose de sildénafil ne doit excéder 25 mg en 48 heures.
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Tadalafil (dose unique de 20 mg)
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200 mg toutes les 12 h
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↑ Tadalafil
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↑ 2.24
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À administrer avec précaution
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Vardénafil (5 mg)
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600 mg toutes les 12 h
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↑ Vardénafil
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↑ 13
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↑ 49
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Contre-indiqué
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Sédatif/calmants
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Alprazolam (une dose unique)
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Non étudié.
Le métabolisme de l'alprazolam a été inhibé après l'administration de ritonavir. Après 10 jours d'administration de ritonavir, aucun effet inhibiteur n'a plus été observé.
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À administrer avec précaution. Il convient d'être prudent en cas d'administration concomitante d'alprazolam durant les premiers jours suivant l'instauration du traitement par ritonavir et avant l'induction du métabolisme de l'alprazolam.
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200 mg toutes les 12 heures pendant 2 jours
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↑ Alprazolam
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-
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↑ 2,5
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↔
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500 mg toutes les 12 heures pendant 10 jours
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↔ Alprazolam
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-
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↔ 0,88
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↔ 0,84
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Buspiron (non autorisé en Suisse)
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Le ritonavir a été associé à un risque accru d'événements indésirables en cas d'administration concomitante avec le buspiron (tels que des troubles neurologiques ou psychiques). Cela peut s'expliquer par une augmentation cliniquement significative du taux de buspiron en raison d'une inhibition de son métabolisme dépendant du CYP-3A due au ritonavir.
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À administrer avec précaution
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Triazolam
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200 mg, 4 doses
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↑ Triazolam
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↑ 1,87
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↑ 20,4
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Contre-indiqué
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Somnifères
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Zolpidem
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200 mg, 4 doses
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↑ Zolpidem
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↑ 1,22
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↑ 1,28
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À administrer avec précaution
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Sevrage tabagique
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Bupropion* (dose unique de 150 mg)
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100 mg deux fois par jour
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↓ Bupropion
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↓ 0,79 (0,66, 0,96)
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↓ 0,78 (0,68, 0,90)
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À administrer avec précaution
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600 mg deux fois par jour
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↓ 0,38 (0,35, 0,41)
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↓ 0,34 (0,31, 0,36)
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Stéroïdes
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Fluticasone, budésonide, triamcinolone inhalés, intranasals ou administrés par injection
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Non étudié.
L'administration concomitante de ritonavir et d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 n'est pas recommandée, à moins que le bénéfice d'un traitement surpasse le risque d'éventuels effets des corticostéroïdes systémiques, notamment d'un syndrome de Cushing ou d'inhibition de la fonction surrénalienne. Il convient d'envisager des alternatives au fluticason, au budésonide ainsi qu'à l'injection de triamcinolone, en particulier en cas d'administration au long cours.
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Non recommandé
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Traitement de substitution de l'hormone thyroïdienne
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Lévothyroxine
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Non étudié.
On a rapporté des cas, après la commercialisation du produit, suggérant une interaction potentielle entre les médicaments contenant du ritonavir et la lévothyroxine. Chez les patients traités par lévothyroxine, il convient de contrôler la thyréostimuline (TSH), au moins durant le mois qui suit le début et/ou la fin du traitement par ritonavir.
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À administrer avec précaution
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* IC 90 %
Comédication avec d'autres molécules
En plus des médicaments mentionnés au paragraphe «Contre-indications», il est certain ou du moins suspecté, compte tenu du métabolisme des médicaments énumérés ci-après, que les taux sériques des médicaments ou classes de médicaments ci-après peuvent être modifiés comme suit, d'interactions avec le ritonavir:
Analgésiques (narcotiques): alfentanil1, fentanyl1, hydrocodone2, hydromorphone5, codéine5, morphine5, oxycodone2, tramadol2.
Analgésiques (non stéroïdiens): diclofénac3, flurbiprofène3, ibuprofène3, indométacine3, kétoprofène5, kétorolac5, nabumétone4 (non autorisé en Suisse), naproxène5.
Anti-arythmiques: lidocaïne1.
Antibiotiques (macrolides): érythromycine1.
Antidépresseurs (tricycliques): amitriptyline2, clomipramine2, doxépine4*, imipramine2 (non autorisé en Suisse), maprotiline2 (non autorisé en Suisse), nortriptyline2 (non autorisé en Suisse), trimipramine2.
Antidépresseurs (autres): fluoxétine2, fluvoxamine4, paroxétine2, sertraline1, venlafaxine2.
Antidiabétiques: glimépiride3, glipizide3 (non autorisé en Suisse), glibenclamide3.
Antiémétiques/Procinétiques: métoclopramide5, ondansétron2, prométhazine4* (non autorisé en Suisse).
Antiépileptiques: carbamazépine1, clonazépam2, éthosuximide2, lamotrigine5, phénobarbital4, phénytoïne3.
Antihistaminiques: loratadine1.
Antihypertenseurs: bosentan¹, doxazosine4*, losartan3, térazosine4*.
Antifongiques: itraconazole1, miconazole1.
Agents antiviraux contre le VHC: glécaprévir/pibrentasvir1
Bêta-bloquants: bétaxolol4*, métoprolol2, pindolol2 (non autorisé en Suisse), propranolol3, timolol2.
Vasodilatateur: pentoxifylline4.
Alcaloïdes de l'ergot et leurs dérivés: bromocriptine1, ergométrine, méthylergométrine4*.
Immunosuppresseurs: ciclosporine1, tacrolimus1, sirolimus1.
Antagonistes du calcium: amlodipine1, diltiazem1, félodipine1, isradipine1, nifédipine1, nimodipine1, nitrendipine1, vérapamil1.
Corticoïdes: dexaméthasone1, prednisone2.
Hypolipémiants: fluvastatine1, gemfibrozil4, pravastatine2.
Antiparasitaires: albendazole4, atovaquone5, quinine1, chloroquine4, métronidazole4, proguanil3, pyriméthamine4.
Antidiarrhéiques: lopéramide5.
Anti-ulcéreux: lansoprazole3, oméprazole3.
Neuroleptiques: halopéridol2, perphénazine* (non autorisé en Suisse), rispéridone2.
Psychostimulants: amphétamines et dérivés des amphétamines2, méthylphénidate4.
Sédatifs: lorazépam5, oxazépam5, propofol5, temazépam5.
Cytostatiques: apalutamide4, cyclophosphamide3, daunorubicine4* (non autorisé en Suisse), doxorubicine4*, étoposide2, métabolite du fostamatinib R4062, ifosfamide3, paclitaxel2, abémaciclib1, encorafénib1, tamoxifène1, dasatinib¹, ivosidénib1, nilotinib¹, vinblastine2, vincristine2.
1 Multiplication de l'AUC par plus de 3
2 Multiplication de l'AUC par 1,5 à 3
3 Multiplication ou division de l'AUC par 1,5 à 3
4 Interaction possible, avec retentissement inconnu (* une augmentation de l'AUC est très vraisemblable)
5 Possible diminution de l'AUC
Comme les taux sériques de ces médicaments sont modifiés, il ne faut pas les utiliser en même temps que du ritonavir sans avoir préalablement soigneusement pesé le rapport bénéfice/risque.
Si ces médicaments sont administrés en même temps que du ritonavir, il faut soigneusement surveiller leurs effets thérapeutiques et effets indésirables.
Etant donné que la liaison du ritonavir aux protéines est forte, il faut prendre en considération la possible augmentation de l'effet thérapeutique et toxique en raison du déplacement de la liaison aux protéines des médicaments administrés simultanément.
On a rapporté des événements neurologiques et cardiaques en cas de prise simultanée de ritonavir et de fluoxétine. La possibilité de la survenue d'une interaction n'est pas à exclure.
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