Mises en garde et précautions

Lors de l'utilisation simultanée de ritonavir et d'autres inhibiteurs de la protéase, il convient de consulter l'information professionnelle de ces médicaments et notamment d'observer les mises en garde et précautions correspondantes.
Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique suivant un traitement antirétroviral combiné présentent un risque accru d'effets indésirables médicamenteux graves touchant le foie avec issue potentiellement fatale. En cas de traitement antiviral concomitant contre l'hépatite B ou C, veuillez consulter aussi les informations professionnelles concernant ces médicaments.
Chez les patients présentant des troubles antérieurs de la fonction hépatique, les paramètres hépatiques doivent être étroitement surveillés. En cas de signe d'aggravation d'une maladie hépatique, l'interruption ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés.
Hémophilie: Une augmentation des hémorragies, incluant des hématomes cutanés et des hémarthroses spontanés, a été rapportée chez des patients hémophiles (type A et B) traités par inhibiteurs de la protéase.
Quelques patients ont reçu en plus du facteur VIII. Dans plus de la moitié des cas rapportés, le traitement par inhibiteurs de la protéase a été poursuivi ou bien repris après la pause thérapeutique. On a supposé l'existence d'un rapport de cause à effet, le mécanisme d'action n'est pas connu. Il convient donc d'attirer l'attention des patients hémophiles sur la possibilité d'une augmentation des saignements.
Effets sur l'électrocardiogramme
Intervalle QTcF: L'intervalle QTcF a été examiné dans le cadre d'une étude contrôlée, randomisée et croisée chez 45 volontaires sains avec 10 mesures en l'espace de 12 heures au jour 3, en comparaison à un placebo et à la moxifloxacine (400 mg une fois par jour).
La différence moyenne maximale (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95%) de l'intervalle QTcF entre le ritonavir à 400 mg deux fois par jour et le placebo s'élevait à 5,5 (7,6) msec. L'exposition au ritonavir au jour 3 était en moyenne 1,5 fois plus élevée qu'avec 600 mg donnés deux fois par jour, à l'équilibre.
Aucune prolongation du temps QTcF de ≥ 60 msec par rapport à ligne de base et aucun éventuel dépassement de la limite cliniquement significative de 500 msec n'ont été observés.
Prolongation de l'intervalle PR: Dans la même étude, une prolongation asymptomatique modérée de l'intervalle PR a été observée chez quelques patients. L'intervalle PR maximal s'élevait à 252 msec. Aucun bloc cardiaque de degré deux ou trois n'a été observé.
Il y a peu de rapports sur un bloc auriculo-ventriculaire de degré deux ou trois chez des patients atteints de pathologies cardiaques et d'un trouble déjà existant du système d'excitation et de conduction ou chez les patients ayant reçu des médicaments connus pour prolonger l'intervalle PR (par ex. vérapamil ou atazanavir) lors de leur traitement au ritonavir. Le ritonavir ne doit être utilisé qu'avec prudence chez ces patients-là.
En cas de diarrhée, une surveillance supplémentaire est recommandée. La survenue relativement fréquente de diarrhée pendant le traitement par ritonavir peut entraver l'absorption et l'efficacité (en raison de la compliance réduite) de Norvir ou d'autres médicaments administrés concomitamment. Pendant le traitement par ritonavir, la survenue de vomissements importants et persistants ou d'une forte diarrhée persistante peut perturber également la fonction rénale. C'est pourquoi il est recommandé de contrôler la fonction rénale des patients présentant des troubles de la fonction rénale.
En fonction de l'utilisation clinique de ténofovirdisoproxil-fumarate associée au ritonavir, une insuffisance rénale, des troubles de la fonction rénale, une élévation de la créatinine, une hypophosphatémie et une tubulopathie proximale (y compris syndrome de Fanconi) ont été rapportés.
Poids corporel et paramètres métaboliques
Le poids corporel, les taux de lipides sanguins et la glycémie peuvent augmenter au cours d'un traitement antirétroviral. Ces changements peuvent être dus en partie au contrôle de la maladie et aux habitudes du patient. Pour les lipides sanguins, il existe dans certains cas des données montrant que les changements sont dus au traitement. Il n'existe par contre pas de preuves solides d'un rapport entre le traitement par certains médicaments et une prise de poids. Consulter les directives établies pour le traitement VIH au sujet de la surveillance des lipides sanguins et de la glycémie. Les troubles lipidiques doivent être traités de façon cliniquement adaptée.
Pancréatite: il faut envisager une pancréatite lors de symptômes cliniques (nausée, vomissements, douleurs épigastriques) ou paramètres biologiques anormaux (p.ex. augmentation de la lipase ou de l'amylase sérique). Une investigation s'impose chez les patients présentant de tels signes ou symptômes. En cas de pancréatite diagnostiquée, le traitement par Norvir doit être interrompu.
Des cas de syndrome de reconstitution immunitaire ont été rapportés, touchant des patients traités par multithérapie antirétrovirale incluant Norvir. Au début de la multithérapie antirétrovirale, lorsque le système immunitaire réagit, ces patients peuvent développer une réaction inflammatoire à une infection asymptomatique ou latente (par exemple infection à Mycobacterium avium, Cytomegalovirus, pneumonie à Pneumocystis jiroveci ou tuberculose), pouvant nécessiter une vérification et un traitement supplémentaires. Des cas de décès ont été rapportés.
Des maladies auto-immunes (telles que maladie de Basedow, polymyosite et syndrome de Guillain-Barré) ont également été rapportées dans le cadre de la reconstitution immunitaire. Toutefois, le moment de leur survenue est plus variable et peut se situer plusieurs mois après le début du traitement.
Colchicine: Des interactions médicamenteuses mettant en jeu le pronostic vital et fatales ont été rapportées chez des patients traités avec de la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A4 comme le ritonavir (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Inhibiteurs de la PDE5 : Il convient d'être particulièrement prudent lors de la prescription concomitante de sildénafil ou de tadalafil pour traiter une dysfonction érectile chez les patients qui reçoivent Norvir. La prise simultanée de ritonavir et de sildénafil fait supposer une augmentation importante de la concentration de sildénafil (augmentation de 11 fois de l'aire sous la courbe) et pourrait entraîner des effets secondaires dus au sildénafil, dont hypotension, syncope, troubles visuels et érection prolongée (voir aussi les «Interactions»). La prise simultanée de ritonavir et de tadalafil (dose unique) a entraîné un accroissement de l'AUC du tadalafil de 124%. Il convient d'être vigilant en raison de la demi-vie d'élimination importante du tadalafil.
La prise concomitante de sildénafil est contre-indiquée chez les patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (PAH). L'administration concomitante de vardénafil ou d'avanafil avec le ritonavir est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).
Inhibiteurs de l'HMG-coenzyme A réductase: Si Norvir est administré concomitamment avec l'atorvastatine, qui est dans une faible mesure métabolisée par le CYP3A en simvastatine et lovastatine, la prudence est de mise et il convient d'envisager d'administrer des doses réduites. Bien que l'élimination de la rosuvastatine ne dépende pas du CYP3A4, une augmentation de l'exposition à la rosuvastatine a été observée lors de la prise concomitante de ritonavir. Si un traitement par inhibiteurs de l'HMG-coenzyme A réductase est indiqué, la pravastatine ou la fluvastatine est recommandée (voir aussi les «Interactions»).
Une co-administration de bédaquiline et d'un inhibiteur puissant du CYP3A4 peut faire augmenter l'exposition systémique à la bédaquiline. Cet effet peut de sa part éventuellement accroître le risque d'effets indésirables de la bédaquiline (voir «Interactions»). Une prudence particulière est recommandée lors d'une utilisation de bédaquiline en association avec le ritonavir; une telle association n'est acceptable que si les avantages prédominent sur les risques.
Ethinylestradiol: L'utilisation de méthodes contraceptives de barrières ou d'autres méthodes non hormonales doit être envisagée en cas d'administration de ritonavir à doses thérapeutiques ou à faibles doses, car le ritonavir peut diminuer l'effet des contraceptifs contenant de l'estradiol et modifier le cycle menstruel.
Glucocorticoïdes: L'administration simultanée de ritonavir et de fluticasone, budésonide, triamcinolone (administré par inhalation, par voie intranasale ou par injection) ou d'autres glucocorticoïdes, qui sont métabolisés par le CYP3A4, n'est pas recommandée, à moins que les avantages possibles du traitement prédominent par rapport au risque d'effets systémiques éventuels dus aux corticostéroïdes (y compris syndrome de Cushing et suppression surrénalienne).
Une administration concomitante de ritonavir et de fluticasone ou de budésonide peut élever de façon significative la concentration plasmatique de la fluticasone ou du budésonide et abaisser la concentration sérique de cortisol.
Des effets systémiques des corticostéroïdes dont le syndrome de Cushing et une insuffisance surrénale aiguë ont été rapportés en cas d'administration simultanée de ritonavir et de fluticasone ou de budésonide administrés par inhalation ou voie intranasale ou de triamcinolone administré par injection (voir aussi les «Interactions»).
Trazodone: Des précautions particulières doivent être prises en cas de prescription de ritonavir chez des patients utilisant la trazodone. La trazodone étant un substrat du CYP3A4, une augmentation des concentrations de trazodone est attendue lors de la co-administration de ritonavir. Des effets indésirables tels que des nausées, vertiges, une hypotension et des syncopes ont été observés dans des études d'interaction à dose unique chez des volontaires sains. (Voir «Interactions»).
Tipranavir: Lors de l'administration concomitante de ritonavir et de tipranavir, il faut surveiller soigneusement les effets thérapeutiques et les effets secondaires de ces médicaments (voir «Interactions»)
Digoxine: Il convient d'être particulièrement prudent lorsque l'on prescrit du ritonavir à des patients recevant de la digoxine, car l'administration simultanée de ritonavir et de digoxine entraîne une augmentation des concentrations de digoxine. Il est possible que ces élévations de la concentration de digoxine s'atténuent avec le temps (voir «Interactions»).
Pour les patients prenant déjà de la digoxine au moment de la prescription de ritonavir, la dose de digoxine habituelle doit être divisée par deux. Les patients doivent être surveillés plus étroitement que d'habitude pendant plusieurs semaines après le début de la prise simultanée de ritonavir et de digoxine.
Pour les patients prenant déjà du ritonavir au moment de la prescription de digoxine, l'établissement de la dose de digoxine (en plusieurs étapes) doit être plus prudent qu'à l'habitude. Pendant cette période, les concentrations de digoxine doivent être surveillées plus étroitement qu'à l'habitude; des ajustements de la dose doivent être effectués si nécessaire en fonction des observations cliniques et à l'électrocardiogramme ainsi qu'en fonction des estimations de la concentration de digoxine.
Rifabutine: Lors d'utilisation concomitante de saquinavir 1000 mg et de ritonavir 100 mg chacun deux fois par jour avec la rifabutine, il faut surveiller chez les patients l'apparition d'une leucopénie, arthralgie et uvéite et contrôler les enzymes hépatiques (cf. aussi «Interactions»).
Délamanide: l'administration concomitante de délamanide et d'un inhibiteur puissant du CYP3A (ritonavir) peut légèrement accroître l'exposition au métabolite du délamanide, ce qui a été mis en rapport avec un allongement de l'intervalle QTc. Si une co-administration de délamanide et de ritonavir est jugée nécessaire, il est recommandé d'effectuer régulièrement des contrôles par ECG pendant toute la durée du traitement par le délamanide (cf. «Interactions»).
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé filmé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».