CompositionPrincipes actifs
Extrait sec quantifié du millepertuis (Hypericum perforatum L., herba), correspondant à 0.10-0.30% d'hypéricine totale (calculé en tant que hypéricine) et au maximum à 0.2% d'hyperforine, relation drogue-extrait 4-7:1, solvant éthanol 57.9% (V/V).
Excipients
Rebalance 250:
Cellulosum microcristallinum, Lactosum monohydricum 122 mg, Macrogolum 6'000, Hypromellosum, Titanii dioxidum (E 171), Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica, Macrogolum 400, Propylenglycolum (E 1520), Macrogolum 20'000, Ferri (III) oxidum rubrum (E 172).
Ce médicament contient env. 180 mg d'hydrates de carbone digestibles par dose simple. Le médicament convient aux diabétiques.
Rebalance 500:
Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum (corresp. à 3.24 mg de sodium), Hypromellosum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Macrogolum 6'000, Titanii dioxidum (E 171), Acidum stearicum, Macrogolum 20'000, Ferri (III) oxidum rubrum (E 172).
Ce médicament contient env. 120 mg d'hydrates de carbone digestibles par dose simple. Le médicament convient aux diabétiques.
Indications/Possibilités d’emploiLors de baisse et de labilité de l'humeur, inquiétude, anxiété, états de tension, ainsi que lors de troubles du sommeil liés à ces états (difficultés à s'endormir et réveils fréquents pendant la nuit).
Posologie/Mode d’emploiPosologie usuelle
Rebalance 250:
Adultes et les adolescents dès 12 ans: 1 comprimé pelliculé matin et soir, sans le mâcher de préférence pendant ou après le repas avec un peu de liquide.
Rebalance 500:
Adultes et les adolescents dès 12 ans: 1 comprimé pelliculé par jour (matin ou soir), sans le mâcher de préférence pendant ou après le repas avec un peu de liquide.
La dose maximale recommandée est de 500 mg et ne doit pas être dépassée, ceci afin de garantir un risque minimum d'interactions avec d'autres médicaments.
Durée du traitement
L'efficacité des préparations de millepertuis augmente progressivement. Dès lors, Rebalance 250/Rebalance 500 doit être administré pendant au moins 14 jours. Une durée minimale de traitement de 4 à 6 semaines est conseillée. Un traitement d'une durée supérieure doit avoir lieu sous contrôle médical.
Instructions posologiques particulières
Bien qu'on utilise depuis de nombreuses années des extraits de millepertuis, il n'existe aucune étude clinique ayant inclus des patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale. C'est pourquoi Rebalance doit être utilisé avec prudence chez ces patients et uniquement sous contrôle médical.
Patients âgés
Pour les patients âgés, il convient d'utiliser le même dosage que pour les adultes.
Enfants et adolescents
Les enfants de 6 à 12 ans ne recevront que la moitié de la posologie adulte et uniquement sous contrôle médical. Car Rebalance 500 comprimés pelliculés ne se laissent que difficilement partager, Rebalance 250 comprimés pelliculés sont recommandés.
Les médicaments à base de millepertuis doivent être utilisés chez l'enfant à partir de 6 ans et chez l'adolescent uniquement sur recommandation expresse du médecin.
La sécurité et l'efficacité de Rebalance 250/Rebalance 500 pour les enfants de moins de 6 ans ne sont pas établies.
Contre-indicationsRebalance 250/Rebalance 500 ne doit pas être pris dans les cas suivants:
·hypersensibilité connue aux préparations de millepertuis ou à l'un des constituants (excipients) du médicament
·hypersensibilité connue à la lumière
·enfants de moins de 6 ans car il n'existe aucune donnée disponible pour patients de cet âge.
Rebalance 250/Rebalance 500 ne doit pas être pris en même temps que les médicaments suivants:
·Antidépresseurs et autres substances sérotoninergiques
Pour les détails, voir sous «Interactions».
Mises en garde et précautionsPrécautions
La prise de Rebalance 250/Rebalance 500 doit être interrompue au moins 5 jours avant une opération prévue. Après l'opération, Rebalance 250/Rebalance 500 ne doit pas être repris sans l'avis du médecin.
Dans de très rares cas et avant tout chez les personnes à la peau claire, des réactions cutanées de type coups de soleil ainsi que des réactions touchant les yeux sont possibles lorsque la prise des préparations de millepertuis est suivie d'une exposition à la lumière du soleil. Interrompre le traitement si de tels symptômes se manifestent. En conséquence, il faut se protéger la peau et les yeux d'une exposition importante au soleil pendant un traitement par Rebalance 250/Rebalance 500.
Les préparations à base de millepertuis doivent être administrées avec prudence avec les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ou autres médicaments sérotoninergiques comme dans des cas isolés d'effets indésirables (syndrome sérotoninergique) peuvent se présenter. Pour les détails, voir sous «Interactions».
Rebalance 250 contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, une carence en lactase totale ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas utiliser ce médicament.
Rebalance 500 contient de la croscarmellose sodique. Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est quasiment «sans sodium».
InteractionsInteractions pharmacocinétiques
Selon les données au sujet des interactions, les extraits de millepertuis à haute teneur en hyperforine provoquent une induction du cytochrome P450 (en particulier CYP3A4) d'une part et des protéines de transport d'autre part (P-glycoprotéine par ex. dans le cas de la digoxine). Cela peut provoquer une diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité thérapeutique d'une série de médicaments administrés simultanément ainsi qu'à des conséquences potentiellement graves surtout dans le cas des substances avec une fenêtre thérapeutique étroite. Pour l'extrait de millepertuis Ze 117 à faible teneur en hyperforine contenu dans Rebalance 250/Rebalance 500, 3 études cliniques sur les interactions ont cependant pu démontrer que la pharmacocinétique de 10 substances médicamenteuses métabolisées par le système de cytochromes P450 ou transportées par la glycoprotéine P n'est pas modifiée de manière cliniquement significative (voir sous «Contre-indications» et «Propriétés/Effets»).
On ne saurait toutefois exclure des interactions possibles avec des substances qui ne sont pas métabolisées ou transportées selon les voies examinées dans les 3 études sur les interactions.
Interactions pharmacodynamiques
·antidépresseurs et autres substances sérotoninergiques (comme la buspirone, l'amitriptyline, la nortriptyline, le citalopram, l'escitalopram, la fluoxétine, la paroxétine, la sertraline, les triptans, la néfazodone, la duloxétine, la venlafaxine, le Ltryptophane, le lithium, le tramadol, le linézolide etc.)
Les préparations à base de millepertuis doivent être administrées avec prudence et sous contrôle régulier avec les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine ou autres médicaments sérotoninergiques. Des cas isolés d'effets indésirables (syndrome sérotoninergique) avec dystonie neurovégétative (comme par ex. sueurs, tachycardie, diarrhée, fièvre), altérations psychiques (agitation, confusion) et motrices (tremblement, myoclonie) peuvent se présenter.
Grossesse, allaitementGrossesse
Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte. Les quelques expérimentations animales menées n'ont révélé aucune toxicité directe ou indirecte ayant une incidence sur la grossesse, le développement embryonnaire et le développement fœtal et/ou le développement post-natal. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. La prudence est de mise en cas d'emploi pendant la grossesse.
Allaitement
On ne sait pas non plus si les composants de Rebalance 250/Rebalance 500 passent dans le lait.
Le médecin décidera s'il convient ou non d'utiliser le produit pendant la grossesse et la période d'allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune influence sur l'aptitude à la conduite de véhicules et sur les compétences à utiliser des machines due au Rebalance 250 et au Rebalance 500 n'a été observée dans une étude réalisée chez 19 volontaires sains.
Pourtant les capacités de réaction, l'aptitude à la conduite et les compétences à utiliser des machines peuvent, de manière générale, être diminuées du fait de la maladie sous-jacente, ainsi qu'en corrélation avec les effets indésirables décrits.
Effets indésirablesLa fréquence est indiquée comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).
Affections du système nerveux:
Fréquents: céphalée.
Occasionnels: sensation vertigineuse.
Affections psychiatriques:
Occasionnels: impatiences.
Troubles généraux:
Fréquents: asthénie.
Occasionnels: fatigue.
Affections gastro-intestinales:
Fréquents: affections gastro-intestinales.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Fréquents: hyperhidrose.
Occasionnels: réaction allergique cutanée.
Rares: réaction de photosensibilité.
En cas de réactions cutanées indésirables apparaissent, il faut arrêter la prise des comprimés pelliculés et faire examiner les symptômes par un médecin.
Affections oculaires:
Dans la littérature, des réactions indésirables au niveau des yeux ont été associées à l'administration de préparations à base de millepertuis lors d'une exposition simultanée au soleil. En cas de réactions oculaires indésirables apparaissent, il faut arrêter la prise des comprimés pelliculés et faire examiner les symptômes par un médecin.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageJusqu'à ce jour, un cas de toxicité avec crises convulsives et confusion dû à un surdosage est connu. On peut admettre qu'un important surdosage pourrait intensifier les effets indésirables décrits ci-dessus. De plus, il faut tenir compte d'une sensibilité accrue à la lumière. Dans ce cas, une exposition de la peau et des yeux au soleil ou à toute autre source de rayonnement UV (solarium) devrait être évitée pendant une période d'environ 1-2 semaines.
Propriétés/EffetsCode ATC
N06AX25
Millepertuis, médicament phytothérapeutique en cas de baisse de l'humeur
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action n'est pas encore élucidé. Les résultats de l'expérimentation animale laissent supposer que l'efficacité clinique repose sur une inhibition de la recapture des neurotransmetteurs du groupe des monoamines (noradrénaline, sérotonine et dopamine) dans les neurones présynaptiques. Des expériences réalisées sur des cellules ont en outre révélé une régulation négative des récepteurs bêta-adrénergiques centraux. L'effet est attribué à l'augmentation de la concentration du neurotransmetteur dans la fente synaptique, ainsi qu'à l'effet modulateur du neurotransmetteur au niveau de la membrane post-synaptique.
Pharmacodynamique
Aucune étude n'a été effectuée.
Efficacité clinique
Les données d'études décrites dans ce qui suit ne se rapportent pas au domaine d'application autorisé pour Rebalance 250/Rebalance 500 (troubles de l'humeur), mais ont été recueillies dans le cadre du traitement d'épisodes dépressifs de légers à moyens et servent d'informations de base pour une remise et une administration appropriées.
Une étude multicentrique, contrôlée contre placebo, en double aveugle, randomisée, à deux bras, incluant 162 patients, a porté sur l'efficacité et la sécurité du principe actif Ze 117 (2 x 250 mg/jour) dans le traitement d'épisodes dépressifs légers et moyens (CIM-10/F32.0 et F32.1) par rapport au placebo. Le score HAMD-21 (Hamilton Score of Depression) devait être entre 16 et 24 points en début d'étude. Ce score a diminué dans le groupe sous principe actif (Ze 117; n = 81 patients) pour passer d'un score moyen de 20.13 points (intervalle de confiance à 95% (IC): 19.50-20.76 points) à 10.53 points (IC à 95%: 9.28-11.78 points) et dans le groupe sous placebo (n = 81 patients) de 18.76 points (IC à 95%: 17.88-19.45 points) à 17.89 points (IC à 95%: 16.51-19.28 points) (p <0.0001). Dans le groupe sous principe actif, les taux de répondeurs étaient de 56%, et de 15% dans le groupe sous placebo.
Ainsi, tant concernant la baisse du score HAMD que concernant le taux de répondeurs, le Ze 117 a montré une supériorité statistiquement significative et cliniquement pertinente par rapport au placebo. Concernant la sécurité, le groupe sous Ze 117 a présenté un taux d'effets indésirables comparable à celui du groupe sous placebo (Ze 117: n = 6 (7.4%) et placebo: n = 5 (6.2%)).
Une étude multicentrique, contrôlée, randomisée, en double aveugle, à deux bras, incluant 240 patients souffrant d'épisodes dépressifs légers et moyens (CIM-10/F32.0 et F32.1) a comparé l'efficacité et la sécurité du Ze 117 (2 x 250 mg/jour) à celles de l'ISRS fluoxétine (20 mg/jour) pendant 6 semaines. Le score HAMD-21 (Hamilton Score of Depression) devait être entre 16 et 24 points en début d'étude et il a baissé, de valeurs initiales presque identiques, de 19.6 à 11.5 dans le groupe sous Ze 117 (n = 126 patients) et de 19.5 à 12.2 dans le groupe sous fluoxétine (n = 114 patients). Ainsi, dans le cadre de cette étude, l'extrait Ze 117 a présenté une efficacité comparable à celle de la fluoxétine (non-infériorité; p = 0.09). Mais dans le groupe sous Ze 117, les taux de répondeurs étaient significativement plus élevés avec 60% vs 40% dans le groupe sous fluoxétine (p = 0.005). Le profil de tolérance du Ze 117 s'est lui aussi montré plus favorable que celui de la fluoxétine. Dans le groupe sous Ze 117, 14% des patients ont présenté des effets indésirables (28% des cas ayant un lien possible avec le médicament à l'étude) contre 25% des patients avec des effets indésirables dans le groupe sous fluoxétine (72% des cas ayant un lien possible avec le médicament à l'étude) (p <0.01).
Une autre étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, à deux bras, incluant 324 patients a porté sur l'efficacité et la sécurité du principe actif Ze 117 (2 x 250 mg/jour; n = 157) dans le traitement d'épisodes dépressifs légers et moyens (CIM-10/F32.0/1 et F33.0/1) par rapport à celles de l'antidépresseur tricyclique imipramine (150 mg/jour; n = 167). Partant de valeurs initiales presque identiques de 22.4 points (Ze 117) et de 22.1 points (imipramine), le score HAMD-17 (Hamilton Score of Depression) a baissé pour passer à 12.0 points (Ze 117) et à 12.75 points (imipramine). Ainsi, l'extrait Ze 117 a présenté une efficacité statistiquement comparable à celle de l'imipramine (p = 0.20) pour des taux de répondeurs également comparables (43% dans le groupe sous Ze 117 et 40% dans le groupe sous imipramine).
Concernant la sécurité, 39% des patients du groupe sous Ze 117 ont présenté des effets indésirables contre 63% des patients dans le groupe sous imipramine.
Informations complémentaires
Étude clinique sur les interactions d'un cocktail composé de 7 substances médicamenteuses avec le cytochrome P450 et la glycoprotéine P:
Les influences sur 7 substances médicamenteuses ont été étudiées chez 20 sujets dans le cadre d'une étude clinique portant sur les interactions de l'extrait de millepertuis Ze 117 à faible teneur en hyperforine contenu dans les comprimés pelliculés Rebalance 250/Rebalance 500. L'administration d'extrait de millepertuis Ze 117 associé à un cocktail composé de caféine 50 mg (CYP1A2), de bupropion·HCl 75 mg (CYP2B6), de flurbiprofène 10 mg (CYP2C9), d'oméprazole 10 mg (CYP2C19), de dextrométhorphane 10 mg (CYP2D6), de midazolam 1 mg (CYP3A4) et de fexofénadine 25 mg (glycoprotéine P) n'a permis d'observer aucune interaction cliniquement significative au niveau de la pharmacocinétique de ces substances.
Études d'interactions cliniques relatives aux contraceptifs hormonaux oraux sur le cytochrome P450:
Une autre étude clinique d'interaction non contrôlée avec un extrait de millepertuis Ze 117 à faible teneur en hyperforine, présent dans Rebalance 250/Rebalance 500 comprimés pelliculés (250 mg deux fois par jour), et un contraceptif hormonal oral (0.02 mg d'éthinylestradiol et 0.15 mg de désogestrel) incluant 16 volontaires féminins en bonne santé n'a pas mis en évidence d'influence négative sur la pharmacocinétique des composants actifs. La biodisponibilité relative moyenne de la Cmax et de l'AUC était augmentée d'env. 10% après 14 jours de prise du Ze 117, les intervalles de confiance de la Cmax et de l'AUC sont restés dans les limites de la plage d'équivalence de 20%. Les concentrations sériques d'éthinylestradiol et du 3kétodésogestrel étaient équivalentes avant et après la prise concomitante de Ze 117 et du contraceptif hormonal oral pendant 14 jours.
Études d'interactions cliniques relatives à la digoxine sur le transporteur PGP:
Une étude randomisée, en double aveugle, incluant 17 volontaires sains, a porté sur l'influence inductrice de l'extrait de millepertuis à faible teneur en hyperforine (Ze 117), présent dans Rebalance 250/Rebalance 500 comprimés pelliculés, sur le transporteur PGP. On a étudié la pharmacocinétique de la digoxine chez 7 volontaires sous Ze 117 et chez 10 volontaires sous placebo. Les volontaires ont été ajustés par rapport à une concentration minimale de digoxine à l'état d'équilibre de 1.0 ng/mg ± 20% et ont ensuite reçu en parallèle, pendant 14 jours, de la digoxine et du Ze 117 ou de la digoxine et un placebo. L'AUC de la digoxine dans le groupe sous placebo et dans le groupe sous principe actif ne présentait toutefois aucune différence significative (p = 0.1460). Le pourcentage de modification de la concentration minimale de la digoxine après 14 jours de médication parallèle par rapport aux valeurs initiales du Ze 117 a été testé en termes d'équivalence par rapport à la modification sous placebo. Le test t unilatéral a mis en évidence une valeur de p de 0.05 indiquant que, pour une plage prédéfinie de ± 20%, le Ze 117 et le placebo avaient une influence équivalente sur la concentration minimale de la digoxine. La comparaison entre le Ze 117 et le placebo n'a pas montré de différence significative entre les groupes concernant les modifications de l'AUC.
PharmacocinétiqueSelon l'état actuel des connaissances, l'extrait total, dont la composition est complexe, est considéré comme un principe actif. À ce jour, les études pharmacocinétiques menées chez l'homme ne l'ont été qu'avec un petit nombre de composants de l'extrait de millepertuis impliqués dans l'effet. On peut entre autres citer l'hypéricine et la pseudohypéricine.
Absorption
Chez des volontaires masculins, une dose de 250 mg (1 comprimé pelliculé Rebalance 250) resp. 500 mg d'extrait (2 comprimés pelliculés Rebalance 250 ou 1 comprimé pelliculé Rebalance 500) a conduit à un pic plasmatique d'hypéricine de 0.67 µg/l resp. 1.3 µg/l pour une tmax de 7.1 h resp. 7.0 h. Après une dose de 250 mg (1 comprimé pelliculé Rebalance 250) resp. 500 mg d'extrait (2 comprimés pelliculés Rebalance 250 ou 1 comprimé pelliculé Rebalance 500), on a mesuré pour l'hypéricine une demi-vie de 21.4 h resp. 24.6 h.
La distribution, le métabolisme et l'élimination n'ont jusqu'à ce jour pas été étudiés, les substances cliniquement actives de l'extrait n'ayant pas encore été déterminées avec certitude.
Distribution
Aucune étude n'a été effectuée.
Métabolisme
Aucune étude n'a été effectuée.
Élimination
Aucune étude n'a été effectuée.
Données précliniquesSeul un très petit nombre d'études ont été menées avec l'extrait sec de millepertuis Ze 117. Les peu d'études effectuées sur la mutagénité, embryotoxicité et la tératogenité ne laissent pas déduire un risque pour l'être humain.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C) dans l'emballage d'origine.
Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation53924 (Swissmedic)
PrésentationRebalance 250:
Emballage-blister de 30 comprimés pelliculés, D
Emballage-blister de 60 comprimés pelliculés, D
Emballage-blister de 120 comprimés pelliculés, D
Rebalance 500:
Emballage-blister de 30 comprimés pelliculés, D
Emballage-blister de 60 comprimés pelliculés, D
Titulaire de l’autorisationZeller Medical AG, CH-8590 Romanshorn
Mise à jour de l’informationSeptembre 2019
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