Composition

Principes actifs
Morphini sulfas pentahydricus.
Excipients
Sevre-Long 30 mg: huile végétale hydrogénée, macrogol 6000, talc, stéarate de magnésium, indigotine (E 132), dioxyde de titane (E 171), laurylsulfate de sodium (correspondant 0,006 mg sodium par capsule), gélatine, gomme laque, oxyde de fer noir (E 172), propylène glycol.
Sevre-Long 60 mg: huile végétale hydrogénée, macrogol 6000, talc, stéarate de magnésium, indigotine (E 132), oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E 172), dioxyde de titane (E 171), laurylsulfate de sodium (correspondant 0,008 mg sodium par capsule), gélatine, gomme laque, oxyde de fer noir (E 172), propylène glycol.
Sevre-Long 120 mg: huile végétale hydrogénée, macrogol 6000, talc, stéarate de magnésium, indigotine (E 132), oxyde de fer jaune (E 172), dioxyde de titane (E 171), laurylsulfate de sodium (correspondant 0,012 mg sodium par capsule), gélatine, gomme laque, oxyde de fer noir (E 172), propylène glycol.
Sevre-Long 200 mg: huile végétale hydrogénée, macrogol 6000, talc, stéarate de magnésium, oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E 172), dioxyde de titane (E 171), lauryilsulfate de sodium (correspondant 0,015 mg sodium par capsule), gélatine, gomme laque, oxyde de fer noir (E 172), propylène glycol.

Indications/Possibilités d’emploi

Douleurs prolongées modérées à fortes ou en cas d'efficacité insuffisante des analgésiques non opioïdes et/ou des opioïdes faibles.
Traitement de substitution oral en cas de dépendance aux opioïdes dans le cadre d'une prise en charge médicale, sociale et psychologique.

Posologie/Mode d’emploi

Traitement de la douleur
Objectifs thérapeutiques et arrêt du traitement
Avant d'instaurer un traitement par Sevre-Long, une stratégie thérapeutique comprenant la durée et les objectifs du traitement, ainsi qu'un plan d'arrêt du traitement, doivent être convenus avec le patient, conformément aux directives de prise en charge de la douleur. Au cours du traitement, le médecin et le patient doivent s'entretenir régulièrement afin d'évaluer la nécessité de poursuivre le traitement, d'envisager son interruption et d'adapter les doses si nécessaire. Lorsqu'un patient n'a plus besoin d'un traitement par Sevre-Long, il peut être opportun de diminuer progressivement la dose pour prévenir les symptômes de sevrage (voir «Mises en garde et précautions»). En l'absence d'un contrôle adéquat de la douleur, il convient de réfléchir à la survenue possible d'une dépendance, d'une tolérance et d'une progression de la maladie sous-jacente (voir «Mises en garde et précautions»).
Posologie usuelle
La posologie doit être adaptée à l'intensité de la douleur, ainsi qu'à la sensibilité, à l'âge et au poids du patient.
La posologie adaptée au patient est celle qui permet de contrôler la douleur de manière continue pendant 24 heures sans effet indésirable ou avec seulement des effets indésirables supportables.
Les recommandations générales de posologie sont les suivantes.
Adultes et adolescents de plus de 12 ans
Patients non habitués aux opioïdes
Avant d'être traités pour la première fois par Sevre-Long contre les douleurs, il convient de leur administrer une dose journalière efficace d'une préparation morphinique non-retard ou avec libération retardée de 12 heures.
Posologie initiale usuelle de Sevre-Long est:
Chez les patients de moins de 70 kg et chez les patients âgés ou affaiblis, une capsule à 30 mg une fois par jour; chez les patients de plus de 70 kg, une capsule à 60 mg une fois par jour.
Une augmentation journalière de la dose par paliers de 30-50% est considérée appropriée (voir également la rubrique «Analgésique complémentaire et titration de la dose»).
Patients déjà traités par la morphine
Lors du passage d'un autre médicament à base de morphine à action rapide administré par voie orale ou rectale à Sevre-Long, les patients pourront recevoir la même dose journalière de morphine en tant que dose unique de Sevre-Long.
La bioéquivalence de Sevre-Long avec d'autres médicaments à base de morphine à libération contrôlée n'est pas garantie. Un tel changement doit donc s'accompagner d'un nouvel ajustement et d'un examen clinique.
Lors du passage de la morphine administrée par voie parentérale à Sevre-Long, la posologie suivante doit être appliquée: dose journalière de morphine parentérale × 3 = nouvelle dose journalière de Sevre-Long. Un ajustement posologique individuel est nécessaire.
Patients déjà traités par un autre opioïde
Bien que l'on dispose de tableaux utiles afin de déterminer l'équivalence thérapeutique entre les opioïdes administrés par voie orale et parentérale, la puissance relative des différents principes actifs et formes galéniques est sujette à d'importantes variabilités interindividuelles. L'absence d'études cliniques systématiques sur le passage de tous les opioïdes possibles à Sevre-Long empêche également toute recommandation posologique spécifique. Tout changement de principe actif ou de forme galénique nécessite une nouvelle augmentation progressive des doses sous contrôle clinique. D'une manière générale, il est plus sûr d'estimer une dose journalière de Sevre-Long basse plutôt que de provoquer des effets indésirables dangereux avec une dose trop élevée. En règle générale, il convient de commencer par la moitié de la dose journalière estimée et de prévoir la morphine à libération rapide en tant que médicament de réserve.
Analgésique complémentaire et titration de la dose
Une partie des patients prenant Sevre-Long à des horaires fixes doivent recourir à de la morphine à libération rapide (médicament de réserve) pour le traitement des accès douloureux transitoires. Sevre-Long n'est pas adapté pour le traitement des accès douloureux transitoires.
Une dose unique du médicament de réserve doit correspondre à environ un sixième de la dose journalière de Sevre-Long. La nécessité d'administrer plus de deux doses par jour d'un médicament de réserve indique que la dose de Sevre-Long doit être augmentée.
La nouvelle posologie de Sevre-Long correspond à la dose jusqu'alors utilisée plus la dose quotidienne de morphine à libération rapide (médicament de réserve).
L'objectif est de déterminer une posologie spécifique au patient avec une prise par jour qui permettra de maintenir un niveau d'analgésie adéquat et d'utiliser le moins possible le médicament de réserve, aussi longtemps que le traitement antalgique est nécessaire.
Si le patient venait à oublier sa prise de capsules à l'heure habituelle, il pourra rattraper la prise dans les 16 heures qui suivent, puis poursuivre le traitement selon l'horaire habituel. Si le moment de la prise est dépassé de plus de 16 heures, le traitement de réserve pourra, en cas de besoin, se substituer à Sevre-Long jusqu'au prochain horaire de prise.
Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes
Posologie usuelle
Adultes
Il convient d'expliquer aux patients dépendants aux opioïdes que l'administration par voie orale est le seul mode d'administration autorisé et sûr pour Sevre-Long et de les informer clairement des conséquences possibles d'un usage abusif de ce médicament (voir «Mises en garde et précautions»).
Afin d'évaluer les interactions possibles et la posologie nécessaire de Sevre-Long, la consommation supplémentaire d'autres substances psychotropes doit être abordée avec le patient au début et au cours du traitement de substitution. L'attention du patient doit être attirée sur les dangers d'une telle consommation (voir également «Interactions»).
En particulier pendant les cinq premiers jours de la phase d'induction du traitement, la prise de Sevre-Long doit être étroitement contrôlée ou avoir lieu sous surveillance visuelle. Commencer le traitement au début de la semaine évite d'avoir à interrompre la surveillance pendant le week-end au cours de la phase d'induction du traitement.
Instauration du traitement chez les patients dépendants aux opioïdes non préalablement traités
Chez les patients dépendants aux opioïdes dont la tolérance aux opioïdes n'a pas été assurée dans le cadre d'un traitement de substitution précédent, il est généralement recommandé d'administrer une première dose substitutive de Sevre-Long de 200 mg.
Si le patient continue à présenter des symptômes de sevrage, une dose supplémentaire unique de 200 mg peut être administrée le même jour (en respectant un intervalle minimal de six heures afin de s'assurer que la concentration maximale est atteinte après la première dose).
La dose journalière doit être ensuite adaptée individuellement en augmentant quotidiennement la dose de 120 mg (en commençant par une dose fixe de 320 mg le deuxième jour), jusqu'à ce que l'apparition de symptômes de sevrage puisse être prévenue de manière fiable et que le besoin d'opioïdes puisse être réprimé. En règle générale, la dose journalière adaptée est comprise entre 500 mg et 800 mg, d'importantes variations vers le haut ou vers le bas étant possibles en fonction du tableau clinique.
Instauration du traitement chez les patients dépendants aux opioïdes qui ont déjà été traités au préalable
Le passage d'un traitement de substitution par la méthadone à un traitement par Sevre-Long doit se faire du jour au lendemain, en respectant un rapport de 1:6-1:8 de la dernière dose de méthadone (exemple: 100 mg de méthadone correspondent à 600–800 mg de Sevre-Long).
Lors du passage d'un traitement par la buprénorphine ou la diamorphine à Sevre-Long, la posologie adéquate doit être déterminée en se basant sur les paramètres cliniques. Le changement de traitement peut avoir lieu du jour au lendemain.
En cas de besoin et de bonne tolérance du traitement, la dose doit être augmentée progressivement jusqu'à ce que la dose journalière optimale soit atteinte.
Poursuite du traitement
Une fois l'état psychique et physique du patient stabilisé, le traitement doit être poursuivi en conservant la posologie adaptée, qui pourra être ajustée en fonction du tableau clinique.
En cas d'interruption du traitement pendant une journée, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. En revanche, en cas d'interruption des prises pendant une plus longue période, la dose suivante doit être réduite de manière proportionnelle, de manière à revenir à une dose initiale de 200 mg après cinq jours d'interruption. La dose doit ensuite être augmentée progressivement jusqu'à l'atteinte de la dose journalière optimale, comme lors de l'instauration du traitement sans traitement préalable.
Si l'arrêt du traitement de substitution est prévu, la dose doit être réduite progressivement sur plusieurs semaines, voire sur plusieurs mois, selon l'état du patient et l'apparition d'éventuels symptômes de sevrage. Les réductions de la dose ne doivent pas être supérieures à 10% de la dose journalière actuelle et ne doivent intervenir que lorsque les éventuels troubles apparus à la suite de la réduction précédente ont disparu (voir également «Mises en garde et précautions»).
Similitude des doses
La bioéquivalence des différents médicaments à libération contrôlée de morphine ne peut être considérée comme garantie. Chez les patients équilibrés par une dose efficace de Sevre-Long, un examen clinique doit ainsi accompagner le passage à un autre médicament à libération retardée ou contrôlée de morphine (ou à un autre analgésique puissant). Il peut alors s'avérer nécessaire de réajuster la posologie.
Instructions spéciales pour la posologie
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère, la dose doit être réduite et augmentée avec une prudence particulière (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Chez les patients ayant une insuffisance rénale, la dose doit être réduite et augmentée avec une prudence particulière (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
La posologie doit être adaptée en fonction de la situation individuelle de chaque patient et du ressenti subjectif.
Enfants et adolescents
Traitement de la douleur
Enfants de moins de 12 ans
L'emploi de Sevre-Long pour le traitement de la douleur chez l'enfant d'un an ou plus n'a pas encore fait l'objet d'études détaillées. Sevre-Long ne doit être utilisé que chez l'enfant d'un an ou plus si des doses journalières correspondantes ont été atteintes pour les dosages disponibles après une titration posologique avec un médicament à base de morphine à libération non retardée.
Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes
Enfants et adolescents de moins de 18 ans
On ne dispose d'aucune donnée sur l'innocuité et l'efficacité de Sevre-Long pour le traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.
L'âge du patient ne doit pas constituer un critère d'exclusion pour l'instauration d'un traitement de substitution. Le traitement de substitution doit être mis en place conformément aux recommandations pour l'adulte, en augmentant la dose progressivement et avec prudence, et en gardant le patient sous étroite surveillance.
Mode d'administration
Les capsules retard Sevre-Long sont destinées à être administrées par voie orale. En règle générale, elles doivent être prises une fois par jour à la même heure.
Des capsules à différents dosages peuvent être associées pour obtenir la dose journalière visée.
Les capsules retard peuvent être prises pendant ou entre les repas, avec un volume suffisant de liquide.
Elles doivent être avalées entières, sans être croquées ni mâchées.
En cas de difficultés de déglutition, les capsules peuvent être ouvertes. Dans ce cas, verser les granulés retard dans un verre, les avaler, puis boire de l'eau. Les granulés retard peuvent sinon être mis en suspension dans de l'eau froide ou saupoudrés sur un aliment froid (sur du yaourt, p.ex.), puis être avalés immédiatement sous forme entière, sans être croqués ni mâchés.

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif et/ou à l'un des excipients conformément à la composition,
·dépression respiratoire sévère avec hypoxie et/ou hypercapnie,
·broncho-pneumopathie chronique obstructive sévère,
·asthme bronchique sévère,
·syndrome abdominal aigu,
·iléus paralytique,
·enfants de moins d'un an (<10 kg) en raison d'une absence de dosages adaptés.

Mises en garde et précautions

Sevre-Long doit être administré avec précaution dans les cas suivants:
·personnes âgées ou affaiblies,
·cœur pulmonaire sévère, asthme bronchique sévère, dépression respiratoire,
·apnée du sommeil,
·prise concomitante de substances ayant un effet dépresseur sur le système nerveux central (voir «Interactions»),
·traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir «Interactions»),
·développement d'une tolérance, dépendance physique et symptômes de sevrage,
·dépendance psychique (dépendance au médicament), antécédents d'alcoolisme ou d'usage abusif de drogues ou de médicaments,
·traumatisme crânien (en raison du risque d'augmentation de la pression intracrânienne), blessures intracrâniennes, troubles de la conscience d'origine indéterminée,
·hypothyroïdie, myxœdème,
·maladie d'Addison (insuffisance surrénalienne, voir paragraphe «Insuffisance surrénale»),
·psychose toxique, alcoolisme, delirium tremens,
·lithiase biliaire ou autres maladies biliaires aiguës, pancréatite,
·insuffisance hépatique sévère,
·insuffisance rénale,
·maladie intestinale occlusive ou inflammatoire,
·hyperplasie de la prostate avec formation d'urine résiduelle,
·hypotension, hypertension, maladies cardiovasculaires préexistantes,
·épilepsie ou prédisposition aux convulsions,
·constipation,
·allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).
Développement d'une tolérance, pharmacodépendance et potentiel d'abus
L'utilisation répétée d'opioïdes peut entraîner le développement d'une tolérance ainsi qu'une dépendance physique et/ou psychique. Une dépendance iatrogène peut survenir suite à l'utilisation d'opioïdes. Comme tout autre opioïde, Sevre-Long peut faire l'objet d'abus et tous les patients traités par des opioïdes doivent être surveillés afin de détecter des signes éventuels d'abus et de dépendance. Les patients présentant un risque accru d'abus d'opioïdes peuvent être traités de manière appropriée par des opioïdes, mais une surveillance étroite est nécessaire afin de détecter des signes éventuels d'utilisation incorrecte, d'abus ou de dépendance. L'utilisation répétée de Sevre-Long peut entraîner un trouble lié à l'utilisation des opioïdes. L'abus ou l'utilisation incorrecte délibérée de Sevre-Long peut conduire à un surdosage et/ou au décès. Le risque de développer un trouble lié à l'utilisation des opioïdes est accru chez les patients ayant des antécédents personnels ou familiaux (parents ou frères et sœurs) de troubles liés à l'utilisation de substances (y compris l'alcool), chez les fumeurs ou chez les patients atteints d'autres affections psychiques (p.ex. dépression majeure, troubles anxieux et troubles de la personnalité). Les patients doivent être surveillés afin de détecter les signes d'un comportement addictif («drug-seeking behaviour») (p.ex. demande précoce d'une ordonnance de suivi). Il s'agit également de vérifier l'absence d'utilisation concomitante d'opioïdes et de médicaments psychoactifs (tels que les benzodiazépines). La consultation d'un addictologue doit être envisagée pour les patients présentant les signes et les symptômes d'un trouble lié à l'utilisation des opioïdes.
Dépression respiratoire
Comme pour tous les opioïdes, l'utilisation de Sevre-Long expose à un risque de dépression respiratoire cliniquement significative. Si elle n'est pas immédiatement détectée et traitée, une dépression respiratoire peut conduire à un arrêt respiratoire et au décès. Le traitement d'une dépression respiratoire consiste, selon l'état clinique du patient, en une surveillance étroite, des mesures de soutien et l'administration d'antagonistes des opioïdes. Une dépression respiratoire grave, potentiellement mortelle ou mortelle peut survenir à tout moment au cours du traitement. Le risque est le plus élevé au début du traitement ou suite à une augmentation de la dose.
Troubles respiratoires associés au sommeil
Les opioïdes peuvent provoquer des troubles respiratoires liés au sommeil, notamment une apnée centrale du sommeil (ACS) et une hypoxémie liée au sommeil. L'utilisation d'opioïdes est accompagnée d'une augmentation dose-dépendante du risque d'apnée centrale du sommeil. Chez les patients présentant une apnée centrale du sommeil, une diminution de la dose totale d'opioïdes doit être envisagée.
Utilisation concomitante de dépresseurs du système nerveux central
L'utilisation concomitante d'opioïdes avec des benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du système nerveux central peut entraîner une forte sédation, une dépression respiratoire, un coma et le décès. En raison de ces risques, les opioïdes et les benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du système nerveux central doivent uniquement être utilisés de manière concomitante chez les patients pour lesquels aucune autre option thérapeutique ne peut être envisagée. Si Sevre-Long est prescrit en concomitance avec des benzodiazépines ou d'autres dépresseurs du système nerveux central, il convient de choisir la dose efficace la plus faible possible et une durée minimale d'utilisation concomitante. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter les signes et symptômes de dépression respiratoire et de sédation (voir rubrique «Interactions»).
Exposition accidentelle
Les patients et les aidants doivent être avertis que Sevre-Long contient un principe actif dans une concentration qui peut être fatale, notamment pour les enfants. Il convient donc de les inviter à conserver toutes les doses hors de portée des enfants et à éliminer correctement toute dose entamée ou non utilisée.
Syndrome de sevrage néonatal lié au sevrage des opioïdes
L'utilisation prolongée de Sevre-Long pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage néonatal lié au sevrage des opioïdes qui est potentiellement mortel s'il n'est pas détecté ni traité à temps. Le traitement doit se dérouler conformément aux protocoles développés par des experts en néonatalogie. Si l'utilisation d'opioïdes est nécessaire chez une femme enceinte durant une période prolongée, informez la patiente du risque de syndrome de sevrage néonatal lié au sevrage des opioïdes et assurez-vous que le traitement adéquat soit disponible, le cas échéant.
Insuffisance surrénalienne
Les opioïdes peuvent provoquer une insuffisance surrénalienne réversible nécessitant une surveillance et un traitement de substitution par glucocorticoïdes. Les symptômes d'une insuffisance surrénalienne peuvent notamment inclure des nausées, des vomissements, une perte d'appétit, de la fatigue, une faiblesse, des vertiges ou une pression artérielle basse.
Diminution des hormones sexuelles et augmentation de la prolactine
L'utilisation à long terme d'opioïdes peut être associée à une diminution des taux d'hormones sexuelles et à une augmentation du taux de prolactine. Les symptômes incluent une baisse de la libido, une impuissance ou une aménorrhée.
Réactions cutanées sévères d'origine médicamenteuse
Une pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG), pouvant mettre la vie du patient en danger ou lui être fatale, a été rapportée dans le cadre de traitements à base de morphine. La plupart de ces réactions sont survenues au cours des 10 premiers jours de traitement. Si des signes ou symptômes évoquant l'une de ces réactions cutanées apparaissent, la morphine doit être arrêtée et un traitement de substitution doit être envisagé.
Spasme du sphincter d'Oddi/pancréatite
Les opioïdes peuvent entraîner un dysfonctionnement et un spasme du sphincter d'Oddi, ce qui augmente la pression intrabiliaire ainsi que le risque de symptômes des voies biliaires et de pancréatite.
Traitement antiplaquettaire par inhibiteur du P2Y12 par voie orale
Une réduction de l'efficacité du traitement par inhibiteur P2Y12 a été observée, dès le premier jour de traitement concomitant par inhibiteur P2Y12 et morphine (voir «Interactions»).
Iléus paralytique
L'apparition confirmée ou soupçonnée d'un iléus paralytique en cours de traitement impose l'arrêt immédiat de Sevre-Long.
Maladies des voies biliaires
La morphine peut provoquer une augmentation de la pression intrabiliaire et des spasmes en raison de son action sur le sphincter d'Oddi. Par conséquent, les patients atteints de maladies des voies biliaires doivent être surveillés pendant l'administration de morphine afin de détecter toute aggravation des symptômes.
Syndrome thoracique aigu chez les patients atteints de drépanocytose
Étant donné le lien possible entre l'apparition d'un syndrome thoracique aigu et l'utilisation de morphine chez des patients atteints de drépanocytose pendant une crise vaso-occlusive, il est recommandé de surveiller étroitement les symptômes d'un syndrome thoracique aigu.
Mode d'administration
La prudence s'impose en cas de passage à une autre forme galénique et/ou à un autre médicament avec le même principe actif. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance adéquate voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Les capsules retard Sevre-Long sont destinées à être administrées par voie orale. Les capsules ne doivent être ni dissoutes puis injectées, ni inhalées, car cela peut entraîner une libération immédiate de la morphine et un surdosage potentiellement fatal ou des réactions locales sévères.
Afin de ne pas nuire à la libération retardée du principe actif, le contenu des capsules ne doit pas être mâché ni écrasé. Mâcher ou écraser le contenu des capsules retard conduit à la libération rapide et à l'absorption d'une dose potentiellement létale de morphine (voir «Surdosage»).
La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
L'utilisation de Sevre-Long peut induire une réaction positive lors de contrôles antidopage.
Traitement de la douleur
Hyperalgésie
L'hyperalgésie induite par les opioïdes survient lorsqu'un analgésique à base d'opioïdes entraîne paradoxalement une augmentation des douleurs ou de la sensibilité à la douleur. Cet état se distingue du développement d'une tolérance, qui nécessite l'administration de doses supérieures d'opioïdes pour maintenir un certain effet. Les symptômes de l'hyperalgésie induite par les opioïdes incluent notamment une augmentation des douleurs en cas d'élévation de la dose d'opioïdes, une diminution des douleurs en cas de réduction de la dose d'opioïdes ou des douleurs en cas de stimuli normalement non douloureux (allodynie). En cas de suspicion d'hyperalgésie induite par les opioïdes, il convient d'envisager de réduire la dose d'opioïdes ou de faire une rotation d'opioïdes.
Tractus gastro-intestinal
L'administration de Sevre-Long n'est pas recommandée avant et pendant les 24 heures suivant une intervention chirurgicale. Après une intervention abdominale, Sevre-Long ne doit être instauré qu'après normalisation de la motilité gastro-intestinale. Le moment de la première prise de Sevre-Long après l'intervention chirurgicale est déterminé à partir d'une évaluation approfondie des bénéfices et des risques pour chaque patient et dépend du type et de l'étendue de l'intervention chirurgicale, des moyens anesthésiques utilisés, des traitements concomitants et de l'état général du patient.
Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes
Risques particuliers chez les patients sous traitement de substitution
Il convient d'expliquer au patient qu'en raison d'une potentialisation de la dépression respiratoire, la consommation concomitante d'opioïdes illégaux, de benzodiazépines, d'alcool ou d'autres substances ou médicaments déprimant le système nerveux central peut entraîner la mort par paralysie respiratoire (voir «Interactions»). Disposer d'informations sur tous les psychotropes consommés actuellement et dans le passé et sur l'ensemble des médicaments pris par le patient est essentiel pour pouvoir évaluer les interactions potentielles.
Pendant le traitement de substitution, il convient d'être tout particulièrement attentif à l'apparition de symptômes de surdosage ou de sevrage et d'adapter, le cas échéant, la posologie en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le patient ne peut renoncer à la consommation supplémentaire d'opioïdes qu'en l'absence de symptômes de sevrage.
Lors de l'arrêt du traitement de substitution, il est indiqué de réduire lentement la dose sur plusieurs semaines, voire sur plusieurs mois (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le patient doit être informé de la perte de tolérance et du risque accru de surdosage en cas de reprise de la consommation d'opioïdes.
Les patients qui doivent subir une intervention chirurgicale pendant un traitement par Sevre-Long doivent faire l'objet d'une surveillance postopératoire minutieuse en fonction du type d'intervention et de la procédure d'anesthésie afin de détecter des symptômes, tels que dépression respiratoire, étant donné les propriétés retardées de Sevre-Long.
Traitement de la douleur et traitement de substitution concomitants
En principe, la douleur doit être traitée conformément au schéma de l'Organisation mondiale de la Santé (OMS). En raison de la tolérance croisée à l'action analgésique des opioïdes, ces derniers doivent généralement être administrés fréquemment et à une posologie élevée pour obtenir une absence de douleurs. La posologie du traitement de substitution doit être conservée, sans être réduite.
Les troubles addictifs peuvent favoriser une hyperalgésie.
Sodium
Sevre-Long contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par capsule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

L'utilisation concomitante avec d'autres dépresseurs du système nerveux central tels que d'autres opioïdes, sédatifs, benzodiazépines ou hypnotiques, anesthésiques généraux, phénothiazines, tranquillisants, relaxants musculo-squelettiques, antihistaminiques sédatifs, gabapentinoïdes (gabapentine et prégabaline) et l'alcool, peut entraîner des effets dépresseurs additifs qui peuvent conduire à une dépression respiratoire, une hypotension, une sédation profonde, un coma ou un décès (voir «Mises en garde et précautions»).
Un syndrome sérotoninergique peut apparaître en cas d'administration concomitante d'opioïdes avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase (inhibiteurs de la MAO) et de médicaments sérotoninergiques comme les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (IRSN) et les antidépresseurs tricycliques (ADT). Un syndrome sérotoninergique peut s'exprimer sous forme d'altérations de l'état mental, d'instabilité du système nerveux autonome, d'anomalies neuromusculaires et/ou de symptômes gastro-intestinaux.
Sevre-Long n'est pas indiqué en association avec des IMAO ou dans un intervalle de 14 jours après l'arrêt d'un tel traitement (voir également «Mises en garde et précautions»).
Inhibiteurs de P2Y12 par voie orale
Une exposition retardée et réduite au traitement antiplaquettaire par inhibiteur du P2Y12 par voie orale a été observée chez des patients atteints du syndrome coronarien aigu traités par morphine. Cette interaction peut être liée à une diminution de la motilité gastro-intestinale et s'applique aux autres opioïdes. Même si les conséquences cliniques ne sont pas connues, les données indiquent une réduction potentielle de l'efficacité des inhibiteurs de P2Y12 chez les patients co-traités avec la morphine et un inhibiteur de P2Y12 (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients atteints du syndrome coronarien aigu, chez qui la morphine ne peut être retirée et pour lesquels une inhibition rapide de P2Y12 est jugée cruciale, l'utilisation d'un inhibiteur de P2Y12 par voie parentérale peut être envisagée.
Rifampicine
Les concentrations plasmatiques de morphine peuvent être réduites par la rifampicine. Il convient de surveiller l'effet analgésique de la morphine et d'ajuster les doses de morphine pendant et après le traitement par rifampicine.

Grossesse, allaitement

Grossesse
La morphine passe la barrière placentaire. Des signes d'atteinte de l'embryon et du fœtus dans l'utérus (voir «Données précliniques») ont été constatés lors d'essais réalisés chez l'animal avec de la morphine administrée à haute dose. On ne dispose pas de données suffisantes chez l'être humain qui permettraient d'évaluer de manière concluante un risque tératogène possible. L'existence d'une relation possible avec une augmentation de la fréquence des hernies inguinales a toutefois été rapportée.
Administrée à hautes doses pendant l'accouchement, la morphine peut entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né. L'utilisation prolongée de Sevre-Long pendant la grossesse peut entraîner un syndrome de sevrage néonatal lié au sevrage des opioïdes qui est potentiellement mortel s'il n'est pas détecté ni traité à temps. Le traitement doit se dérouler conformément aux protocoles développés par des experts en néonatalogie. Si l'utilisation d'opioïdes est nécessaire chez une femme enceinte durant une période prolongée, informez la patiente du risque de syndrome de sevrage néonatal lié au sevrage des opioïdes et assurez-vous que le traitement adéquat soit disponible, le cas échéant (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Par conséquent, Sevre-Long ne doit être utilisé pendant la grossesse que lorsque le bénéfice pour la mère est clairement supérieur au risque pour l'enfant. En raison des effets toxiques potentiels de la morphine sur la reproduction chez l'être humain, cette dernière ne doit être administrée à des femmes et des hommes en âge de procréer que si une contraception efficace est garantie.
Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes
Lors de l'instauration d'un traitement de substitution pendant la grossesse, les recommandations de la Société Suisse de Médecine de l'Addiction doivent être respectées. Une adaptation de la dose de Sevre-Long peut être nécessaire afin d'éviter l'apparition de symptômes de sevrage chez la femme enceinte et de conserver un taux plasmatique de morphine aussi stable que possible.
Allaitement
La morphine passe dans le lait maternel dans des concentrations supérieures à celles pouvant être atteintes dans le plasma de la mère.
Des concentrations plasmatiques efficaces de morphine pouvant être atteintes chez le nourrisson, il convient d'évaluer très soigneusement le rapport bénéfice-risque du traitement par Sevre-Long pendant l'allaitement.
Fertilité
Une aménorrhée, une baisse de la libido et des troubles de l'érection ont été décrits comme des effets indésirables possibles de la morphine (voir «Effets indésirables»). Il convient d'expliquer au patient qu'un risque de grossesse existe même en cas d'aménorrhée et qu'une contraception efficace est par conséquent nécessaire.
Les expérimentations animales ont montré que la morphine peut altérer la fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Sevre-Long peut influer sur l'aptitude à la conduite ou la capacité à utiliser des machines, particulièrement en début de traitement, après augmentation de la dose ou passage à Sevre-Long, ou en cas d'association avec l'alcool ou d'autres substances à effet dépresseur central. La mise en place de restrictions n'est pas obligatoire avec un traitement stable. De ce fait, les patients doivent discuter avec leur médecin pour savoir s'ils ont le droit de conduire ou d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée à partir des données disponibles).
Affections du système immunitaire
Occasionnel: réactions d'hypersensibilité.
Fréquence inconnue: réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: diminution ou perte de l'appétit.
Affections psychiatriques
Fréquent: confusion, insomnie.
Occasionnel: agitation, euphorie, hallucinations, changement d'humeur.
Fréquence inconnue: troubles de la pensée, dépendance médicamenteuse, dysphorie, anxiété.
Affections du système nerveux
Fréquent: vertiges, céphalées, contractions musculaires involontaires, sédation.
Occasionnel: convulsions, hypertonie musculaire, paresthésie.
Fréquence inconnue: allodynie, hyperalgésie.
Affections oculaires
Occasionnel: troubles de la vision.
Fréquence inconnue: myosis.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Occasionnel: vertiges.
Affections cardiaques
Occasionnel: palpitations.
Fréquence inconnue: bradycardie.
Affections vasculaires
Occasionnel: rougeur du visage, hypotension (hypotension orthostatique en particulier), syncope.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: œdème pulmonaire, dépression respiratoire, bronchospasme.
Fréquence inconnue: diminution de la toux, syndrome d'apnée centrale du sommeil.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: constipation (34%), nausées (11%).
Fréquent: douleurs abdominales, sécheresse buccale, vomissements (surtout en début de traitement).
Occasionnel: iléus, dysgueusie, dyspepsie.
Fréquence inconnue: troubles de l'odorat, pancréatite.
Troubles hépatobiliaires
Occasionnel: élévation des enzymes hépatiques.
Fréquence inconnue: douleurs au niveau des voies biliaires, spasme du sphincter d'Oddi).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: hyperhidrose, éruption cutanée (rash), prurit.
Occasionnel: urticaire.
Fréquence inconnue: pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: rétention urinaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquence inconnue: aménorrhée, baisse de la libido, troubles de l'érection.
Troubles généraux
Fréquent: asthénie, fatigue, malaise.
Occasionnel: œdèmes périphériques.
Fréquence inconnue: développement d'une tolérance, syndrome de sevrage médicamenteux, syndrome de sevrage néonatal.
Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes
La fréquence des effets indésirables dépend de la posologie et du développement d'une tolérance. Au cours d'une étude ouverte de non-infériorité prospective et randomisée sur le traitement de substitution chez des patients dépendants aux opioïdes, les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants:
Affections psychiatriques
Très fréquent: dysthymie (12%).
Fréquent: agitation, dépression, troubles du sommeil.
Affections du système nerveux
Très fréquent: maux de tête (19%).
Fréquent: vertiges.
Affections cardiaques
Fréquent: palpitations.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: dyspnée.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: sécheresse buccale (16%), constipation (16%), nausées (16%), vomissements (10%).
Fréquent: douleurs abdominales, diarrhée.
Occasionnel: iléus.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: hyperhidrose (20%).
Fréquent: prurit.
Affections musculosequelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: douleurs dorso-lombaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: pollakiurie.
Troubles généraux
Très fréquent: syndrome de sevrage médicamenteux (11%).
Description de réactions indésirables sélectionnées
Contre la constipation, il est recommandé de mettre en place des mesures nutritionnelles d'accompagnement thérapeutique et/ou prophylactiques médicamenteuses (laxatifs) dès le début du traitement par Sevredol. Des nausées et des vomissements ne se manifestent souvent qu'au début du traitement et disparaissent spontanément au bout de quelques jours. Dans certains cas, il peut être indiqué d'administrer un antiémétique.
Pharmacodépendance et syndrome de sevrage
L'utilisation d'analgésiques opioïdes peut être associée au développement d'une dépendance ou d'une tolérance physique et/ou psychologique. L'interruption soudaine de l'administration d'opioïdes ou l'administration d'antagonistes opioïdes peut précipiter un syndrome de sevrage. Ce syndrome peut également survenir entre deux doses.
Les symptômes physiologiques de sevrage comprennent les symptômes suivants: courbatures, tremblements, syndrome des jambes sans repos, diarrhée, colique abdominale, nausée, symptômes semblables à ceux de la grippe, tachycardie et mydriase. Les symptômes psychologiques comprennent les symptômes suivants: humeur dysphorique, anxiété et irritabilité. Dans le cadre de la pharmacodépendance, un «état de manque» est souvent présent.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Comme pour tous les opioïdes, il existe un risque élevé d'intoxication et de surdosage chez les personnes non habituées aux opioïdes.
Signes et symptômes
Les symptômes aigus sont notamment: myosis, dépression respiratoire, somnolence pouvant évoluer vers un état de stupeur ou un coma. D'autres symptômes possibles sont: nausées, vomissements, hypotension, bradycardie, diminution du tonus musculaire, atonie intestinale, rhabdomyolyse pouvant aller jusqu'à l'insuffisance rénale et pneumonie par aspiration. Les cas de surdosage sévère peuvent entraîner un arrêt respiratoire, un œdème pulmonaire non cardiogénique, une insuffisance circulatoire, voire le décès.
Une leucoencéphalopathie toxique a été observée en cas de surdosage d'opioïdes.
Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes
Dans le cadre d'un traitement de substitution, des intoxications mixtes, notamment par benzodiazépines, alcool et cocaïne, peuvent survenir et masquer les symptômes typiques d'une intoxication due à la morphine. Pour cette raison, il convient de surveiller les symptômes au moment du diagnostic.
Traitement
Il convient de surveiller la respiration et l'état de conscience. En cas de dépression respiratoire ou du SNC cliniquement significative, pratiquer la respiration artificielle, stabiliser la circulation et administrer la naloxone.
Posologie: 0,4-2 mg de naloxone par voie intraveineuse (chez l'enfant: 0,01 mg/kg de poids corporel). Si nécessaire, répéter l'opération toutes les deux à trois minutes à deux ou trois reprises ou administrer une perfusion continue (voir information professionnelle correspondante).
Dans le cadre du traitement de substitution, une application intramusculaire peut s'avérer nécessaire en raison de veines en mauvais état ou bouchées.
La durée d'action de la naloxone est relativement courte (demi-vie plasmatique: t½ de la naloxone = 1-1,5 heure, t½ de la morphine = 2-4 heures); en outre, Sevre-Long présente une libération prolongée du principe actif. Par conséquent, le patient doit être surveillé de manière prolongée même après administration de naloxone, et des administrations répétées de naloxone peuvent être nécessaires.
La naloxone doit être utilisée avec précaution chez les personnes susceptibles de prendre des opioïdes depuis longtemps (tolérance). La suppression soudaine ou totale de l'effet des opioïdes peut entraîner un syndrome de sevrage aigu. Une dose initiale de 0,04 mg de naloxone est recommandée.
Dans des cas spécifiques, on peut envisager une désintoxication primaire avec du charbon actif.

Propriétés/Effets

Code ATC
N02AA01
Mécanisme d'action
La morphine, principal alcaloïde issu du pavot somnifère (Papaver somniferum), est un agoniste pur des récepteurs aux opioïdes avec une affinité prononcée pour les récepteurs de type µ et une affinité faible pour les récepteurs de type κ.
Pharmacodynamique
Action sur le système nerveux central
La morphine présente une activité analgésique, antitussive, sédative, tranquillisante, dépressive respiratoire, myotique, antidiurétique, émétique et antiémétique (effet tardif) et faiblement dépressive sur la pression artérielle et la fréquence cardiaque.
Autres effets pharmacologiques
Par l'intermédiaire des récepteurs aux opioïdes périphériques, la morphine soutient l'action analgésique, entraîne une réduction de la motilité et une augmentation du tonus des muscles lisses du tractus gastro-intestinal (constipation spastique), une contraction ou un spasme des sphincters des voies biliaires, une augmentation du tonus de la musculature de la vessie et du sphincter vésical, un ralentissement de la vidange gastrique par constriction du pylore, une rougeur du visage, une urticaire et un prurit par libération d'histamine, des bronchospasmes chez les asthmatiques ou des changements hormonaux (voir «Mises en garde et précautions»).
Efficacité clinique
Traitement de substitution en cas de dépendance aux opioïdes
L'administration de Sevre-Long par voie orale a été comparée à l'administration de méthadone par voie orale au cours d'une étude ouverte de non-infériorité prospective et randomisée avec permutation qui a été menée chez 276 patients toxicomanes (population en intention de traiter) préalablement traités par la méthadone. Le critère d'évaluation primaire était la part d'échantillons d'urine positifs par patient concernant la consommation concomitante d'autres opioïdes pour chaque phase de traitement. La part d'échantillons d'urine positifs concernant la consommation concomitante d'autres opioïdes était significativement inférieure sous Sevre-Long (26,6%) par rapport à sous méthadone (45,4%) (différence moyenne: -18,8%, IC à 95%: min. -23,8%; max. -13,8%; p<0,0001, population per protocole (n = 157)).
La part d'échantillons d'urine positifs concernant la consommation concomitante d'héroïne était plus importante sous Sevre-Long (20,2%) que sous méthadone (15,1%). La différence moyenne était de +5,13%; la limite supérieure de l'IC à 95% (8,1%) est restée inférieure à la valeur limite prédéfinie de 10%, ce qui prouve la non-infériorité de Sevre-Long par rapport à la méthadone (population per protocole (n= 157)).
Le désir d'héroïne observé pendant le traitement par Sevre-Long était significativement plus faible que sous méthadone (p<0,0001). La satisfaction des patients quant au traitement était significativement plus élevée sous Sevre-Long que sous méthadone (p<0,0001).

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale, la morphine est rapidement absorbée et est soumise à un métabolisme de premier passage marqué. La biodisponibilité de la morphine après administration orale est d'environ 20 à 40%.
L'absorption de la morphine après l'administration des capsules retard de Sevre-Long n'est pas influencée significativement par la prise de nourriture.
Le système retard permet la libération contrôlée et retardée de la morphine. Ainsi, des taux plasmatiques efficaces sont maintenus plus longtemps et permettent une administration une fois par jour.
Une étude pharmacocinétique a examiné l'administration unique de Sevre-Long 60 mg capsules retard chez des sujets sains par comparaison avec MST Continus 30 mg comprimés retard et une solution de morphine administrée par voie orale (15 mg). Après normalisation de la dose, la biodisponibilité relative de Sevre-Long était autour des 100% par rapport à MST Continus retard ou une solution de morphine (env. 100% et env. 110% respectivement). Avec Sevre-Long, les propriétés d'action retard étaient marquées, sans limitations de la biodisponibilité.
Les moyennes consignées non normalisées par rapport à la dose sont les suivantes:

Distribution
Le volume de distribution de la morphine est de 3-4 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 35%.
La morphine traverse la barrière placentaire et peut être retrouvée dans le lait maternel.
Métabolisme
La morphine est principalement métabolisée dans le foie par le gène UGT2B7 en morphine-3-glucuronide (M3G) (57%) et morphine-6-glucuronide (M6G) (10%).
Les métabolites atteignent des concentrations plasmatiques supérieures à celle de la morphine (M3G/morphine: 34; M6G/morphine: 3,9). La formation de protéines plasmatiques de M3G et M6G est faible, respectivement 10% et 15%.
M3G n'a pas d'action analgésique, M6G a une action deux fois plus puissante et deux fois plus longue que la morphine. M6G est principalement responsable de l'efficacité analgésique de la morphine.
Élimination
La demi-vie d'élimination de la morphine après une administration orale et intraveineuse est de 2-4 heures et la clairance plasmatique totale est de 15-30 ml/min/kg. La morphine est principalement éliminée par les reins sous forme de morphine-glucuronide. Environ 7 à 10% de la morphine administrée sont excrétés par la bile avec les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction hépatique
Les patients atteints de cirrhose hépatique montrent des modifications au niveau de la pharmacocinétique de la morphine. De ce fait, la demi-vie plasmatique de la morphine est prolongée du fait d'une réduction de la glucurono-conjugaison et de la clairance. De même, le rapport M3G et M6G / morphine dans le plasma est abaissé, ce qui suggère une activité métabolique réduite.
Troubles de la fonction rénale
Les patients atteints d'insuffisance rénale présentent des modifications au niveau de la pharmacocinétique de la morphine. L'AUC plasmatique est augmentée et la clairance est réduite. Par rapport aux personnes ayant une fonction rénale normale, les patients atteints d'insuffisance rénale sévère présentent également des concentrations plasmatiques significativement accrues de M3G et de M6G.
Patients âgés
On sait que le métabolisme de la morphine peut être ralenti chez les patients âgés, ce qui entraîne des concentrations maximales plus élevées et des demi-vies plus longues.
Enfants et adolescents
La clairance est fortement réduite chez les nouveau-nés et s'élève à environ 5 ml/kg/min. La clairance de la morphine atteint chez les jeunes enfants âgés de 6 à 30 mois des taux semblables à ceux observés chez les adultes. Le volume de distribution est indépendant de l'âge. En raison des fortes différences interindividuelles, une titration de la dose s'impose dans tous les cas (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Mutagénicité
Les résultats des tests de mutagénicité sont clairement positifs, indiquant que la morphine a une action clastogène et qu'elle exerce cet effet également sur les cellules germinales. Sur la base des résultats de plusieurs tests de mutagénicité, la morphine est à considérer comme une substance mutagène; un tel effet doit aussi être supposé chez l'être humain.
Carcinogénicité
Il n'existe pas d'études animales à long terme concernant le potentiel cancérogène de la morphine.
Toxicité sur la reproduction
Une diminution de la fertilité et des dommages chromosomiques au niveau des gamètes des rats mâles ont été rapportés.
Une étude menée chez des rats femelles ayant reçu par voie intrapéritonéale des doses toxiques de morphine allant jusqu'à 15 mg/kg/jour avant l'accouplement, jusqu'à 30 mg/kg/jour pendant l'accouplement et jusqu'à 40 mg/kg/jour après la gestation a mis en évidence une nette baisse de la fertilité des rats femelles, un taux accru de mortinatalité, de retards de croissance et de symptômes de sevrage à la morphine.
Une croissance moindre, une maturité motrice, comportementale et sexuelle réduite et des troubles de la fertilité (fonction testiculaire très fortement réduite et suppression de la spermatogenèse) ont par ailleurs été constatés chez des descendants mâles de rats ou hamsters traités par la morphine.
Des effets tératogènes (sur le squelette et les tissus mous) ont été observés chez des rongeurs lors de l'administration parentérale de doses élevées toxiques chez la mère.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25°C).
Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

53952 (Swissmedic)

Présentation

Sevre-Long 30 mg et 60 mg, capsules retard: 30 [A+]
Sevre-Long 120 mg et 200 mg, capsules retard: 30, 100 [A+]

Titulaire de l’autorisation

Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda, succursale de Bâle.

Mise à jour de l’information

Mai 2024.