OEMéd 9.11.2001

Composition

Principe actif: lépirudine.

Excipients: Mannitolum, Natrii hydroxidum q.s. ad pH 6-8.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Un flacon contient 50 mg de lépirudine sous forme de lyophilisat.

Indications/Possibilités d'emploi

Thrombocytopénie induite par l'héparine (TIH) de type II:
Traitement de patients présentant une thrombocytopénie et/ou des complications thromboemboliques dans le cadre d'une thrombocytopénie induite par l'héparine diagnostiquée (TIH type II).
Prévention de la thrombocytopénie ou de nouveaux événements thromboemboliques chez des patients ayant des antécédents de TIH de type II et nécessitant un traitement anticoagulant efficace (p.ex. au cours d'une intervention chirurgicale à coeur ouvert).

Posologie/Mode d'emploi

Le traitement au Refludan doit être mis en route sous la direction d'un médecin qui a l'expérience des troubles de la coagulation.
Comme la lépirudine est presque exclusivement éliminée et métabolisée par les reins, il est nécessaire d'évaluer la fonction rénale du patient avant son utilisation.

Posologie usuelle

1. Traitement des patients présentant une TIH de type II diagnostiquée
0,4 mg/kg de poids corporel en bolus intraveineux, suivi de 0,15 mg/kg de poids corporel/h en perfusion intraveineuse continue pendant des jours selon les besoins cliniques.

2. Prévention d'événements thromboemboliques chez des patients ayant des antécédents de TIH de type II

a) Prévention standard: 0,1 mg/kg de poids corporel/h en perfusion intraveineuse continue pendant des jours selon les besoins cliniques.

b) Patients ayant des antécédents de TIH de type II subissant une intervention chirurgicale à coeur ouvert: Dans ces cas, la posologie doit être ajustée en fonction du temps de coagulation activé (TCA=temps de céphaline activée) ou du temps de coagulation à l'écarine (TCE).

Recommandations standards pour une intervention de pontage cardio-pulmonaire
0,2 mg/kg de poids corporel pour l'amorçage du coeur-poumon artificiel; 0,25 mg/kg de poids corporel en bolus intraveineux; des bolus intraveineux supplémentaires de 5 mg chacun sont recommandés pour maintenir le TCA supérieur à 350 secondes ou le TCE supérieur à 250 secondes.
La posologie dépend du poids corporel du patient jusqu'à 110 kg (voir chap. «Mode d'administration»). Chez les patients pesant plus de 110 kg, la posologie ne doit pas être augmentée au-delà de la dose prévue pour 110 kg.

Recommandations en matière de surveillance
La posologie (vitesse de perfusion) doit être ajustée en fonction du temps de thromboplastine partielle activée (PTTa) (excepté pour l'administration au cours d'une intervention chirurgicale à coeur ouvert; voir chap. «Posologie usuelle 2b»).

1. Recommandations standard

Contrôle
La première mesure du PTTa doit être effectuée 4 heures après le début du traitement de Refludan. Le PTTa doit être mesuré au moins une fois par jour.
Des mesures plus fréquentes peuvent s'avérer nécessaires, p.ex. chez des patients avec insuffisance rénale ou risque hémorragique élevé.

Valeurs cibles (fenêtre thérapeutique) du PTTa
Avec l'«Actine FS» ou la «Néothromtine» sur des coagulomètres automatiques, la fenêtre thérapeutique du PTTa est 1,5 à 3 fois celle du témoin normal.
Avec d'autres réactifs, la limite supérieure de la fenêtre thérapeutique doit être réduite à 2,5 fois celle du témoin normal, de manière à éviter un surdosage.
Pour avoir les valeurs limites spécifiques et exactes du PTTa, le matériel du laboratoire/le réactif peut être calibré par adjonction de 0,15 µg/ml (limite inférieure) et 1,5 µg/ml (limite supérieure) de lépirudine à du plasma humain standardisé.

Adaptations de doses
Toute valeur du PTTa hors de la fenêtre thérapeutique doit être immédiatement contrôlée, avant d'adapter les doses, sauf en cas d'urgence clinique.
Si la nouvelle valeur du PTTa est supérieure à la limite supérieure à l'intervalle cible, la perfusion doit être interrompue pendant deux heures. A la reprise de la perfusion, la vitesse de perfusion doit être diminuée de 50% (un bolus i.v. supplémentaire ne doit pas être administré). La valeur du PTTa doit être recontrôlée 4 heures plus tard.
Si la nouvelle valeur du PTTa est inférieure à l'intervalle cible, la vitesse de perfusion doit être accélérée de 20%. La valeur du PTTa doit être recontrôlée 4 heures plus tard.
En général, on ne dépassera pas une vitesse de perfusion de 0,21 mg/kg/h sans vérification des anomalies éventuelles de coagulation, car dans ces conditions on ne peut pas garantir un contrôle fiable du PTTa.

2. Recommandation avant le passage du patient à une anticoagulation orale
Avant de faire passer un patient aux dérivés coumariniques (antagonistes de la vitamine K) pour une anticoagulation orale après traitement de Refludan, il faut tout d'abord réduire la dose de Refludan progressivement jusqu'à un PTTa d'à peine plus de 1,5 avant d'instaurer l'anticoagulation orale. Dès qu'un INR de 2,0 est atteint, interrompre le traitement de Refludan.

3. Directives particulières pour le dosage chez l'insuffisant rénal
Du fait que la lépirudine est presque entièrement éliminée et métabolisée par les reins (voir également «Pharmacocinétique»), il faut à chaque fois tenir compte de la fonction rénale avant de l'administrer. Un surdosage relatif peut se produire en cas d'insuffisance rénale, même à une posologie standard. Il s'agira donc de diminuer le débit de la perfusion en cas d'insuffisance rénale connue ou suspectée (clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min ou créatininémie supérieure à 1,5 mg/dl) [133 µmol/l], (voir également «Mises en garde et précautions»).
Refludan n'a pas été utilisé pour traiter des patients TIH type II en insuffisance rénale avérée. Les recommandations posologiques qui suivent se basent sur des études de doses uniques chez un petit nombre d'insuffisants rénaux. Ces recommandations posologiques ne sont donc que provisoires.
Les adaptations des doses doivent si possible se faire en fonction de la clairance de la créatinine (urine de 24 heures). Dans tous les autres cas, l'ajustement de la dose se fera en fonction de la créatininémie. Dans tous les cas, la dose du bolus doit être ramenée à 0,2 mg/kg de poids corporel.
La dose d'entretien spécifiée au chap. «Posologie usuelle» doit être réduite selon tableau 1. En outre, une surveillance des valeurs du PTTa est nécessaire.

Tableau 1: Réduction de la vitesse de perfusion en cas d'insuffisance rénale

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Clairance de la   Créatininémie  Dose d'entretien   
créatinine        mg/dl          ajustée (% de la   
(ml/min)          (µmol/l)       dose initiale)     
----------------------------------------------------
45-60             1,6-2,0        50%                
                  (141-177)                         
----------------------------------------------------
30-44             2,1-3,0        30%                
                  (178-265)                         
----------------------------------------------------
15-29             3,1-6,0        15%                
                  (266-530)                         
----------------------------------------------------
inférieure à 15*  supérieure à   Ne pas perfuser ou 
                  6,0*           INTERROMPRE la     
                  (530)          perfusion          
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4. Traitement d'appoint chez les patients sous traitement thrombolytique
0,2 mg/kg de poids corporel en bolus intraveineux, suivi de 0,1 mg/kg de poids corporel/h en perfusion intraveineuse continue pendant des jours selon les besoins cliniques.
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour des valeurs du PTTa au-delà de la limite supérieure de l'intervalle cible au cours des 24 heures qui suivent un traitement thrombolytique à dose unique, sauf en cas de survenue d'une hémorragie.

Mode d'administration

Attention! Pour l'injection d'un bolus i.v., préparer une solution de Refludan à une concentration de 5 mg/ml (voir sous «Préparation»), et de 2 mg/ml pour la perfusion i.v. à long terme (voir sous «Préparation»).

Administration
L'injection intraveineuse doit se faire lentement (pendant 1-2 min).
Perfusion intraveineuse: la vitesse de la pompe de perfusion (ml/h) doit être réglée en fonction du poids corporel (voir tableau ci-dessous).

Exemples de volume d'injection standard en fonction du poids corporel

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Bolus i.v. initial: solution de Refludan,           
concentration de 5 mg/ml                            
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Poids corporel    Volume d'injection                
(kg)              Posologie           Posologie     
                  (0,4 mg/kg pc)      (0,2 mg/kg pc)
----------------------------------------------------
   40             3,2 ml              1,6 ml        
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   50             4,0 ml              2,0 ml        
----------------------------------------------------
   60             4,8 ml              2,4 ml        
----------------------------------------------------
   70             5,6 ml              2,8 ml        
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   80             6,4 ml              3,2 ml        
----------------------------------------------------
   90             7,2 ml              3,6 ml        
----------------------------------------------------
   100            8,0 ml              4,0 ml        
----------------------------------------------------
  Â≥110*           8,8 ml*             4,4 ml*      
----------------------------------------------------

Exemples de vitesse de perfusion standard (ml/h) en fonction du poids corporel

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Perfusion i.v. continue: solution de Refludan,      
concentration de 2 mg/ml                            
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Poids corporel  Vitesse de perfusion                
(kg)            Posologie           Posologie       
                (0,15 mg/kg pc/h)   (0,1 mg/kg pc/h)
----------------------------------------------------
   40           3,0 ml/h            2,0 ml/h        
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   50           3,8 ml/h            2,5 ml/h        
----------------------------------------------------
   60           4,5 ml/h            3,0 ml/h        
----------------------------------------------------
   70           5,3 ml/h            3,5 ml/h        
----------------------------------------------------
   80           6,0 ml/h            4,0 ml/h        
----------------------------------------------------
   90           6,8 ml/h            4,5 ml/h        
----------------------------------------------------
   100          7,5 ml/h            5,0 ml/h        
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  Â≥110*         8,3 ml/h*           5,5 ml/h*      
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Préparation
Instructions générales concernant la reconstitution et la dilution ultérieure:
- La reconstitution et la dilution ultérieure doivent être effectuées dans les conditions stériles.
- Pour la reconstitution, on doit utiliser de l'eau pour préparations injectables ou un soluté isotonique de chlorure de sodium.
- Pour la dilution ultérieure, on peut utiliser un soluté isotonique de chlorure de sodium ou un soluté glucosé à 5%.
- Pour une reconstitution rapide et complète, injecter 1 ml de solvant dans le flacon sous vide et remuer doucement. Après dissolution (dans les 3 minutes), on obtient une solution limpide et incolore.
- Amener le produit à température ambiante avant utilisation.
- Pour injecter, n'utiliser que des seringues en polypropylène.
- Ne pas utiliser de solutions troubles ou contenant des particules.
- Utiliser immédiatement la solution préparée.
- Toute solution inutilisée doit être éliminée de manière appropriée.

Préparation d'une solution de Refludan à la concentration de 5 mg/ml
- Pour une injection en bolus i.v. ou l'amorçage du coeur-poumon artificiel, une solution à la concentration de 5 mg/ml est nécessaire.
- Reconstituer un flacon (50 mg de Refludan) avec 1 ml d'eau pour préparations injectables ou de soluté isotonique de chlorure de sodium.
- La concentration finale de 5 mg/ml est obtenue en transférant le produit reconstitué dans une seringue stérile à usage unique (d'une capacité d'au moins 10 ml) et en complétant la dilution jusqu'à un volume total de 10 ml à l'aide d'un soluté isotonique de chlorure de sodium ou d'un soluté glucosé à 5%.
- La solution finale doit être administrée en fonction du poids corporel.

Préparation d'une solution de Refludan à la concentration de 2 mg/ml
- Pour une perfusion i.v. continue, une solution à la concentration de 2 mg/ml est nécessaire.
- Reconstituer deux flacons (contenant chacun 50 mg de Refludan) avec chacun 1 ml d'eau pour préparations injectables ou de soluté isotonique de chlorure de sodium.
- La concentration finale de 2 mg/ml est obtenue en transférant les deux solutions reconstituées dans une seule seringue de perfusion stérile à usage unique (d'une capacité de 50 ml) et en complétant la dilution jusqu'à un volume total de 50 ml à l'aide d'un soluté isotonique de chlorure de sodium ou d'un soluté glucosé à 5%.
- La vitesse de la pompe de perfusion doit être réglée en fonction du poids corporel.
- La seringue de perfusion doit être changée toute les 24 heures au moins après la mise en route de la perfusion.

Contre-indications

Hypersensibilité (surtout des antécédents de réactions anaphylactiques) connue à la lépirudine, aux hirudines ou aux autres composants de Refludan.
Grossesse/Allaitement.

Mises en garde et précautions

Aux patients qui ont une hémorragie active ou une tendance aux hémorragies, il n'est pas conseillé d'administrer Refludan.
En cas de tendance hémorragique, le rapport risque/bénéfice doit être soigneusement évalué:
Cela particulièrement en cas de
- ponctions de gros vaisseaux ou de biopsies d'organe récentes;
- d'anomalie des vaisseaux ou des organes;
- traumatisme crânien, accident vasculaire cérébral récents ou chirurgie intracrânienne récente;
- hypertension artérielle sévère non contrôlée;
- endocardite bactérienne;
- insuffisance rénale grave;
- diathèses hémorragiques;
- interventions chirurgicales importantes récentes;
- hémorragies récentes (p.ex. hémorragies intracrâniennes, gastro-intestinales, intraoculaires, pulmonaires);
- signes visibles d'hémorragies;
- ulcères peptiques actifs dans un passé récent;
- âge >65 ans.

Choc anaphylactique
Refludan peut provoquer des réactions allergiques, y compris anaphylaxie et choc (voir «Effets indésirables»). Des réactions anaphylactiques avec issue fatale ont été rapportées chez des patients à leur seconde, ou plus, réexposition au Refludan. Pour cette raison, il faut sérieusement envisager d'autres alternatives thérapeutiques, avant de décider de traiter à nouveau des patients avec Refludan. Comme ces réactions sont de nature immunologique, il peut y avoir un risque plus grand pour les patients qui ont été récemment traités avec l'hirudine ou l'un de ses analogues. Avant d'utiliser Refludan, il faut demander aux patients s'ils ont déjà suivi des traitements avec ce produit ou avec d'autres hirudines ou analogues de l'hirudine. Le traitement au Refludan ne doit être administré que dans un établissement qui dispose d'un service d'urgences médicales capable de traiter un choc anaphylactique.
Il faut informer les patients qu'ils ont été traité au Refludan et qu'une répétition du traitement comporte un risque.
En cas d'insuffisance rénale, un surdosage relatif peut survenir même en utilisant le schéma posologique standard. Il est par conséquent recommandé de faire une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice. Il peut s'avérer nécessaire de renoncer à traiter des insuffisants rénaux avec Refludan. La vitesse de perfusion doit être réduite en cas d'insuffisance rénale connue ou suspectée (voir chap. «Directives particulières pour le dosage chez l'insuffisant rénal»). Une augmentation de l'INR au delà de 1,7 peut majorer le risque hémorragique.
Il n'y a pas d'expérience avec Refludan chez des patients avec insuffisance hépatique prononcée. Une cirrhose du foie peut aussi affecter l'excrétion rénale de la lépirudine. Des atteintes graves du foie, comme p.ex. une cirrhose du foie, peuvent renforcer l'effet inhibiteur de coagulation de Refludan par une diminution de la formation de facteurs de coagulations dépendants de la vitamine K.
La formation d'anticorps à l'hirudine a été observée chez environ 40% des patients présentant une TIH de type II, en particulier lors de traitements d'une durée supérieure à 5 jours. Ceci peut avoir pour conséquence éventuelle une potentialisation de l'effet anticoagulant de la lépirudine, laquelle s'explique peut-être par une excrétion rénale retardée des complexes lépirudine-antihirudine actifs. C'est pourquoi il est nécessaire d'exercer un suivi serré du PTTa, également dans des traitements de longue durée.

Patients âgés: les patients d'âge avancé ont un risque plus élevé de complications hémorragiques sous anticoagulants. Pour déterminer la posologie de Refludan, il faut tenir compte dans la mesure du possible d'une éventuelle insuffisance rénale chez les personnes âgées.
Un ajustement spécifique de la dose n'est pas envisageable pour les patients âgés. Les ajustements de dose se font en tenant compte de la fonction rénale, du poids et du PTTa.

Pédiatrie: on n'a pas étudié l'efficacité et la sécurité de Refludan chez l'enfant.
L'expérience d'une co-thérapie avec des thrombolytiques chez des patients avec TIH de type II est très limitée. Comme dans ce cas, le risque d'hémorragies graves est très grand, il faudrait réduire considérablement la dose de Refludan. Le schéma posologique idéal de Refludan dans ces conditions n'est pas connu.

Interactions

Un traitement thrombolytique associé (p.ex. rt-PAse ou streptokinase) peut majorer le risque de complications hémorragiques et potentialiser considérablement l'effet de Refludan sur l'allongement du PTTa.
Un traitement concomitant par des dérivés coumariniques (antivitamines K), ou par des substances qui affectent la fonction plaquettaire, peut également majorer le risque d'épisodes hémorragiques.
L'administration simultanée de Refludan et des substances suivantes n'a pas été étudiée:
- inhibiteurs de l'aggrégation plaquettaire autres que l'acide acétylasalicylique, comme p.ex. la ticlopidine ou le clopidogrel,
- antagonistes du récepteur de la GpIIbIIIa tels que p.ex. l'eptifibatide, le tirofiban ou l'abciximab,
- autres inhibiteurs de la thrombine comme p.ex. l'héparine de bas poids moléculaire.

Grossesse/Allaitement

Des études chez l'animal ont montré des effets indésirables pour le foetus. Chez des lapines traitées par 30 mg de lépirudine par kg de poids corporel par jour pendant 13 jours, on a observé une augmentation des pertes d'ovules après implantation et une diminution du nombre moyen de foetus vivants.
Il n'y a pas d'étude chez la femme.
Par conséquent, Refludan ne doit pas être administré à la femme enceinte ou qui allaite.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Ne s'applique pas.

Effets indésirables

1. Les effets secondaires suivants ont été observés chez les patients atteints de TIH de type II traités avec Refludan

Hémorragies
Hémorragies au niveau des sites d'injection (6%) ou de plaies (9%), épistaxis (4%), hémorragies digestives (1%), hémorragies urinaires (7%) ou génitales (2%), hémorragies des organes excrétoires (3%), hémorragies sous-cutanées (7%), hémorragies au niveau de la cage thoracique après intervention chirurgicale (3%), hémorragies pulmonaires (1%).
Chute du taux d'hémoglobine sans cause de saignement manifeste (12%).

Chez 1 seul patient chacun
Hémorragies oesophagiennes, hématémèse, hémoptysie, hémorragies hépatiques, hémorragie au niveau de la cavité abdominale antérieure ou postérieure, gastrite hémorragique, hémorragies buccales, hémorragies cutanées punctiformes.
Des hémorragies graves sont survenues chez 16% au total des patients avec TIH de type II, et des hémorragies bénignes dans 33% des cas.

Réactions allergiques
Dans 4% des cas, des symptômes de réaction allergique (tels qu'une éruption cutanée, un eczéma) ont été observés sans qu'une relation de causalité n'ait été mise en évidence.

Autres réactions
Fièvre (7%).
Réactions au site d'injection (0,5%).
Une insuffisance rénale a été signalée chez 2% des patients, sans qu'une relation de causalité avec Refludan n'ait été mise en évidence.
Le traitement de Refludan a dû être interrompu chez 6% des patients avec TIH de type II, en raison d'effets indésirables avec relation de causalité probable.

2. Les effets indésirables suivants ont été observés chez des patients traités par Refludan lors d'études cliniques portant sur d'autres indications ainsi que depuis l'introduction de Refludan sur le marché

Hémorragies: fréquentes.

Réactions allergiques: rares.
Souvent des symptômes de réaction allergique tels que eczéma, éruption cutanée (y compris rash maculopapulaire), démangeaisons, bouffées de chaleur, fièvre, frissons et réactions anaphylactoïdes, y compris urticaire, toux, bronchospasme, stridor, dyspnée, oedème de Quincke (oedème facial, oedème lingual, oedème laryngé) et choc, y compris choc avec issue fatale.
Réactions au site d'injection, y compris douleurs: rares.
Les hémorragies signalées associées aux anticoagulants déterminent les résultats suivants:
Anémie ou chute des valeurs d'hématocrite sans origine de saignement visible, hématomes, hémorragies au site d'injection, épistaxis, hématurie, hémorragies gastro-intestinales, hémorragies rectales, hémorragies pulmonaires, hémothorax postopératoire et hémorragies intracrâniennes.
Des hémorragies sévères peuvent entraîner une hypovolémie, une hypotension, un choc et leurs conséquences cliniques. Les hémorragies sévères, particulièrement les hémorragies intracrâniennes, peuvent avoir des conséquences fatales.
Des hémorragies fatales (y compris des hémorragies intracrâniennes) ont été parfois rapportées lors d'études cliniques chez des patients avec syndrome coronarien aigu (>1/1000, <1/100).

Cas signalés depuis la mise sur le marché: au cours de la période d'observation intensive qui a suivi la mise sur le marché, 1% des hémorragies fatales et 0,2% des hémorragies intracrâniennes ont été rapportées chez des patients avec TIH de type II.

Surdosage

En cas de surdosage, le risque hémorragique est augmenté.
On ne dispose actuellement d'aucun antidote spécifique à la lépirudine. En cas d'hémorragie menaçant le pronostic vital ou de suspicion de concentrations plasmatiques de lépirudine excessives, on suivra les recommandations suivantes:
- interrompre l'administration de Refludan,
- déterminer le PTTa et les autres paramètres de coagulation, dans la mesure où c'est nécessaire,
- mesurer l'hémoglobine et préparer la transfusion sanguine,
- suivre les directives valables de la thérapie du choc.
En outre, des rapports de cas individuels et des données de laboratoire donnent à penser que dans cette situation, soit une hémofiltration, soit une hémodialyse (utilisant des membranes de dialyse à haut flux avec une limite de filtration de 50'000 daltons, comme p.ex. «Polysulfon F60S», «Polyamid/Polyflux-11» ou «AN/69HF») peuvent être utiles.
Des résultats d'études portant sur des porcs montrent que l'utilisation du facteur de von Willebrand (vWF66 U.I./kg pc) diminue nettement le temps de saignement.

Propriétés/Effets

Code ATC: B01AX03
La lépirudine ([Leu¹, Thr²]-63-désulfohirudine) est une hirudine recombinante produite par des cellules de levure. Ce polypeptide composé de 65 acides aminés a un poids moléculaire de 6979,5 daltons. L'hirudine naturelle est produite à l'état de traces par la sangsue Hirudo medicinalis, sous forme d'une famille d'iso-polypeptides très homologues.
La lépirudine se distingue d'une isoforme naturelle d'hirudine par son premier acide aminé N-terminal (leucine 1 au lieu d'isoleucine 1). La lépirudine n'a en outre pas de groupe sulfate sur la tyrosine 63.
La lépirudine est un inhibiteur direct et spécifique de la thrombine. Son activité se mesure par analyse chromogène. Une unité anti-thrombine (UAT) est la quantité d'hirudine neutralisant une unité de la préparation OMS 89/588 de la thrombine. L'activité spécifique de la lépirudine est d'environ 16'000 UAT/mg.
Son mode d'action est indépendant de l'antithrombine III. Le facteur plaquettaire 4 n'inhibe pas la lépirudine. Une molécule d'hirudine se lie à une molécule de thrombine, inhibant ainsi l'activité thrombogène de la thrombine.
De ce fait, tous les tests de coagulation qui dépendent de la thrombine sont influencés.

Pharmacocinétique

Distribution
Les propriétés pharmacocinétiques de la lépirudine après administration i.v. sont décrites par un modèle bicompartimental. Sa distribution est essentiellement limitée au liquide extracellulaire (env. 13-22 l) et se caractérise par une demi-vie initiale d'environ 10 minutes.
La liaison aux protéines se situe en dessous de 10% (0-10%).

Métabolisme
L'élimination et le métabolisme de la lépirudine se font tous deux au niveau du rein, et entre 39-66% de la dose administrée sont détectés dans les urines. Environ 35% de la dose administrée sont éliminés sous forme inchangée par le rein (~72% de la dose, qui sont détectés dans les urines). Env. 10% de la dose administrée sont éliminés sous forme de 4 métabolites, produits par dégradation C terminale de 1 à 4 acides aminés.

Elimination
L'élimination se fait selon un processus de premier ordre. La relation dose-concentration plasmatique est linéaire à la posologie appliquée en clinique. La demi-vie terminale s'élève à environ 1,3 heures chez le jeune volontaire sain. La clairance systémique se situe entre 170 et 254 ml/min, la clairance rénale entre 65 et 115 ml/min. Aucune accumulation de lépirudine n'a été constatée dans le plasma après des doses répétées. La clairance systémique de la lépirudine diminue proportionnellement au taux de filtration glomérulaire existant. Chez la femme, la clairance systémique est inférieure d'environ 20% à celle de l'homme. Chez le patient âgé, la clairance systémique de la lépirudine est d'environ 10 à 20% inférieure à celle du jeune patient.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
Chez des patients atteints d'insuffisance rénale terminale, des demi-vies d'élimination prolongées d'environ 2 jours ont été observées.

Données précliniques

Etudes de toxicité
Dans des études de toxicité avec administrations uniques et répétées à des souris, des rats et des singes, on a observé les effets indésirables qu'on pouvait attendre d'un effet pharmacodynamique excessif de la lépirudine. Chez les singes sont apparues des hémorragies rétiniennes. On a observé en outre chez les rats une histiocytose sinusale bénigne à moyennement grave dans les ganglions lymphatiques régionaux et des dépôts abaissés d'hémosidérine dans la rate. Les anticorps de l'hirudine, qui sont apparus chez plusieurs des singes traités ont conduit à un allongement du temps de demi-vie terminale et à une augmentation de l'exposition systémique à la lépirudine.

Effet mutagène
La lépirudine n'a pas présenté de caractéristiques mutagènes ni clastogènes dans les études standard concernées.

Remarques particulières

Incompatibilités
Par mesure de précaution, Refludan ne doit pas être mélangé à d'autres produits, à l'exception de l'eau pour préparations injectables, du soluté isotonique de chlorure de sodium ou du soluté glucosé à 5%.

Durée de stabilité
Refludan ne doit pas être utilisé au-delà de la date de péremption, indiquée sur la boîte et le flacon comme suit «utilisation jusqu'à».

Conservation
Refludan doit être conservé entre 2-25 °C.
Refludan doit être utilisé immédiatement après reconstitution (voir chap. «Posologie/Mode d'emploi, Préparation»). La solution reconstituée reste stable jusqu'à 24 h à température ambiante.

Estampille

53986 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Schering (Suisse) SA, 6341 Baar.

Mise à jour de l'information

Octobre 2002.