Posologie/Mode d'emploiLe traitement au Refludan doit être mis en route sous la direction d'un médecin qui a l'expérience des troubles de la coagulation.
Comme la lépirudine est presque exclusivement éliminée et métabolisée par les reins, il est nécessaire d'évaluer la fonction rénale du patient avant son utilisation.
Posologie usuelle
1. Traitement des patients présentant une TIH de type II diagnostiquée
0,4 mg/kg de poids corporel en bolus intraveineux, suivi de 0,15 mg/kg de poids corporel/h en perfusion intraveineuse continue pendant des jours selon les besoins cliniques.
2. Prévention d'événements thromboemboliques chez des patients ayant des antécédents de TIH de type II
a) Prévention standard: 0,1 mg/kg de poids corporel/h en perfusion intraveineuse continue pendant des jours selon les besoins cliniques.
b) Patients ayant des antécédents de TIH de type II subissant une intervention chirurgicale à coeur ouvert: Dans ces cas, la posologie doit être ajustée en fonction du temps de coagulation activé (TCA=temps de céphaline activée) ou du temps de coagulation à l'écarine (TCE).
Recommandations standards pour une intervention de pontage cardio-pulmonaire
0,2 mg/kg de poids corporel pour l'amorçage du coeur-poumon artificiel; 0,25 mg/kg de poids corporel en bolus intraveineux; des bolus intraveineux supplémentaires de 5 mg chacun sont recommandés pour maintenir le TCA supérieur à 350 secondes ou le TCE supérieur à 250 secondes.
La posologie dépend du poids corporel du patient jusqu'à 110 kg (voir chap. «Mode d'administration»). Chez les patients pesant plus de 110 kg, la posologie ne doit pas être augmentée au-delà de la dose prévue pour 110 kg.
Recommandations en matière de surveillance
La posologie (vitesse de perfusion) doit être ajustée en fonction du temps de thromboplastine partielle activée (PTTa) (excepté pour l'administration au cours d'une intervention chirurgicale à coeur ouvert; voir chap. «Posologie usuelle 2b»).
1. Recommandations standard
Contrôle
La première mesure du PTTa doit être effectuée 4 heures après le début du traitement de Refludan. Le PTTa doit être mesuré au moins une fois par jour.
Des mesures plus fréquentes peuvent s'avérer nécessaires, p.ex. chez des patients avec insuffisance rénale ou risque hémorragique élevé.
Valeurs cibles (fenêtre thérapeutique) du PTTa
Avec l'«Actine FS» ou la «Néothromtine» sur des coagulomètres automatiques, la fenêtre thérapeutique du PTTa est 1,5 à 3 fois celle du témoin normal.
Avec d'autres réactifs, la limite supérieure de la fenêtre thérapeutique doit être réduite à 2,5 fois celle du témoin normal, de manière à éviter un surdosage.
Pour avoir les valeurs limites spécifiques et exactes du PTTa, le matériel du laboratoire/le réactif peut être calibré par adjonction de 0,15 µg/ml (limite inférieure) et 1,5 µg/ml (limite supérieure) de lépirudine à du plasma humain standardisé.
Adaptations de doses
Toute valeur du PTTa hors de la fenêtre thérapeutique doit être immédiatement contrôlée, avant d'adapter les doses, sauf en cas d'urgence clinique.
Si la nouvelle valeur du PTTa est supérieure à la limite supérieure à l'intervalle cible, la perfusion doit être interrompue pendant deux heures. A la reprise de la perfusion, la vitesse de perfusion doit être diminuée de 50% (un bolus i.v. supplémentaire ne doit pas être administré). La valeur du PTTa doit être recontrôlée 4 heures plus tard.
Si la nouvelle valeur du PTTa est inférieure à l'intervalle cible, la vitesse de perfusion doit être accélérée de 20%. La valeur du PTTa doit être recontrôlée 4 heures plus tard.
En général, on ne dépassera pas une vitesse de perfusion de 0,21 mg/kg/h sans vérification des anomalies éventuelles de coagulation, car dans ces conditions on ne peut pas garantir un contrôle fiable du PTTa.
2. Recommandation avant le passage du patient à une anticoagulation orale
Avant de faire passer un patient aux dérivés coumariniques (antagonistes de la vitamine K) pour une anticoagulation orale après traitement de Refludan, il faut tout d'abord réduire la dose de Refludan progressivement jusqu'à un PTTa d'à peine plus de 1,5 avant d'instaurer l'anticoagulation orale. Dès qu'un INR de 2,0 est atteint, interrompre le traitement de Refludan.
3. Directives particulières pour le dosage chez l'insuffisant rénal
Du fait que la lépirudine est presque entièrement éliminée et métabolisée par les reins (voir également «Pharmacocinétique»), il faut à chaque fois tenir compte de la fonction rénale avant de l'administrer. Un surdosage relatif peut se produire en cas d'insuffisance rénale, même à une posologie standard. Il s'agira donc de diminuer le débit de la perfusion en cas d'insuffisance rénale connue ou suspectée (clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min ou créatininémie supérieure à 1,5 mg/dl) [133 µmol/l], (voir également «Mises en garde et précautions»).
Refludan n'a pas été utilisé pour traiter des patients TIH type II en insuffisance rénale avérée. Les recommandations posologiques qui suivent se basent sur des études de doses uniques chez un petit nombre d'insuffisants rénaux. Ces recommandations posologiques ne sont donc que provisoires.
Les adaptations des doses doivent si possible se faire en fonction de la clairance de la créatinine (urine de 24 heures). Dans tous les autres cas, l'ajustement de la dose se fera en fonction de la créatininémie. Dans tous les cas, la dose du bolus doit être ramenée à 0,2 mg/kg de poids corporel.
La dose d'entretien spécifiée au chap. «Posologie usuelle» doit être réduite selon tableau 1. En outre, une surveillance des valeurs du PTTa est nécessaire.
Tableau 1: Réduction de la vitesse de perfusion en cas d'insuffisance rénale
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Clairance de la Créatininémie Dose d'entretien
créatinine mg/dl ajustée (% de la
(ml/min) (µmol/l) dose initiale)
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45-60 1,6-2,0 50%
(141-177)
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30-44 2,1-3,0 30%
(178-265)
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15-29 3,1-6,0 15%
(266-530)
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inférieure à 15* supérieure à Ne pas perfuser ou
6,0* INTERROMPRE la
(530) perfusion
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* Chez les patients hémodialysés ou en cas d'insuffisance rénale aiguë (clairance de la créatinine inférieure à 15 ml/min ou créatininémie supérieure à 6,0 mg/dl), la perfusion de Refludan doit être différée ou interrompue. Des doses supplémentaires en bolus i.v. de 0,1 mg/kg de poids corporel peuvent être envisagées un jour sur deux, mais uniquement en cas de valeurs du PTTa inférieures à 1,5 fois la valeur témoin normale.
4. Traitement d'appoint chez les patients sous traitement thrombolytique
0,2 mg/kg de poids corporel en bolus intraveineux, suivi de 0,1 mg/kg de poids corporel/h en perfusion intraveineuse continue pendant des jours selon les besoins cliniques.
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire pour des valeurs du PTTa au-delà de la limite supérieure de l'intervalle cible au cours des 24 heures qui suivent un traitement thrombolytique à dose unique, sauf en cas de survenue d'une hémorragie.
Mode d'administration
Attention! Pour l'injection d'un bolus i.v., préparer une solution de Refludan à une concentration de 5 mg/ml (voir sous «Préparation»), et de 2 mg/ml pour la perfusion i.v. à long terme (voir sous «Préparation»).
Administration
L'injection intraveineuse doit se faire lentement (pendant 1-2 min).
Perfusion intraveineuse: la vitesse de la pompe de perfusion (ml/h) doit être réglée en fonction du poids corporel (voir tableau ci-dessous).
Exemples de volume d'injection standard en fonction du poids corporel
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Bolus i.v. initial: solution de Refludan,
concentration de 5 mg/ml
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Poids corporel Volume d'injection
(kg) Posologie Posologie
(0,4 mg/kg pc) (0,2 mg/kg pc)
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40 3,2 ml 1,6 ml
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50 4,0 ml 2,0 ml
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60 4,8 ml 2,4 ml
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70 5,6 ml 2,8 ml
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80 6,4 ml 3,2 ml
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90 7,2 ml 3,6 ml
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100 8,0 ml 4,0 ml
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Â≥110* 8,8 ml* 4,4 ml*
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* Dose initiale maximum pour des patients avec TIH de type II (voir «Posologie usuelle»).
Exemples de vitesse de perfusion standard (ml/h) en fonction du poids corporel
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Perfusion i.v. continue: solution de Refludan,
concentration de 2 mg/ml
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Poids corporel Vitesse de perfusion
(kg) Posologie Posologie
(0,15 mg/kg pc/h) (0,1 mg/kg pc/h)
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40 3,0 ml/h 2,0 ml/h
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50 3,8 ml/h 2,5 ml/h
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60 4,5 ml/h 3,0 ml/h
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70 5,3 ml/h 3,5 ml/h
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80 6,0 ml/h 4,0 ml/h
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90 6,8 ml/h 4,5 ml/h
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100 7,5 ml/h 5,0 ml/h
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Â≥110* 8,3 ml/h* 5,5 ml/h*
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* Dose initiale maximum pour des patients avec TIH de type II (voir «Posologie usuelle»).
Préparation
Instructions générales concernant la reconstitution et la dilution ultérieure:
- La reconstitution et la dilution ultérieure doivent être effectuées dans les conditions stériles.
- Pour la reconstitution, on doit utiliser de l'eau pour préparations injectables ou un soluté isotonique de chlorure de sodium.
- Pour la dilution ultérieure, on peut utiliser un soluté isotonique de chlorure de sodium ou un soluté glucosé à 5%.
- Pour une reconstitution rapide et complète, injecter 1 ml de solvant dans le flacon sous vide et remuer doucement. Après dissolution (dans les 3 minutes), on obtient une solution limpide et incolore.
- Amener le produit à température ambiante avant utilisation.
- Pour injecter, n'utiliser que des seringues en polypropylène.
- Ne pas utiliser de solutions troubles ou contenant des particules.
- Utiliser immédiatement la solution préparée.
- Toute solution inutilisée doit être éliminée de manière appropriée.
Préparation d'une solution de Refludan à la concentration de 5 mg/ml
- Pour une injection en bolus i.v. ou l'amorçage du coeur-poumon artificiel, une solution à la concentration de 5 mg/ml est nécessaire.
- Reconstituer un flacon (50 mg de Refludan) avec 1 ml d'eau pour préparations injectables ou de soluté isotonique de chlorure de sodium.
- La concentration finale de 5 mg/ml est obtenue en transférant le produit reconstitué dans une seringue stérile à usage unique (d'une capacité d'au moins 10 ml) et en complétant la dilution jusqu'à un volume total de 10 ml à l'aide d'un soluté isotonique de chlorure de sodium ou d'un soluté glucosé à 5%.
- La solution finale doit être administrée en fonction du poids corporel.
Préparation d'une solution de Refludan à la concentration de 2 mg/ml
- Pour une perfusion i.v. continue, une solution à la concentration de 2 mg/ml est nécessaire.
- Reconstituer deux flacons (contenant chacun 50 mg de Refludan) avec chacun 1 ml d'eau pour préparations injectables ou de soluté isotonique de chlorure de sodium.
- La concentration finale de 2 mg/ml est obtenue en transférant les deux solutions reconstituées dans une seule seringue de perfusion stérile à usage unique (d'une capacité de 50 ml) et en complétant la dilution jusqu'à un volume total de 50 ml à l'aide d'un soluté isotonique de chlorure de sodium ou d'un soluté glucosé à 5%.
- La vitesse de la pompe de perfusion doit être réglée en fonction du poids corporel.
- La seringue de perfusion doit être changée toute les 24 heures au moins après la mise en route de la perfusion.
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