Propriétés/Effets

Code ATC
L02BG04
Mécanisme d'action
Le létrozole est un inhibiteur sélectif non stéroïdien de l'aromatase qui inhibe l'aromatase par liaison compétitive à l'hème de la sous-unité du cytochrome-P450 de l'enzyme et réduit ainsi la biosynthèse d'œstrogènes dans tous les tissus.
L'élimination de la stimulation œstrogénique est une condition préalable à la réponse tumorale lorsque la croissance du tissu tumoral est œtrogéno-dépendante. Après la ménopause, la synthèse des œstrogènes provient essentiellement de l'activité de l'aromatase, qui transforme les androgènes sécrétés par la corticosurrénale - principalement l'androstènedione et la testostérone - en estrone (E1) et en estradiol (E2). La suppression de la biosynthèse des œstrogènes dans les tissus périphériques et dans les tissus cancéreux peut être obtenue par une inhibition spécifique de l'aromatase.
Pharmacodynamique
Chez des femmes ménopausées en bonne santé, des doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole ont réduit les taux sériques d'estrone de 75 à 78% par rapport à la valeur initiale et les taux d'estradiol de 78%. Une réduction maximale a été atteinte en 48 à 78 h.
Chez les patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein à un stade avancé, des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg ont réduit, chez toutes les patientes traitées, les taux plasmatiques d'estradiol, d'estrone et de sulfate d'estrone de 75 à 95% par rapport à la valeur initiale. Après administration de doses ≥0.5 mg, la plupart des taux d'estrone et de sulfate d'estrone étaient inférieurs au seuil de détection, ce qui indique que la suppression œstrogénique est plus importante avec ces doses. La suppression de la biosynthèse œstrogénique s'est maintenue tout au long du traitement chez toutes ces patientes.
Pharmacodynamique de sécurité
Une suppression de la stéroïdogenèse surrénalienne n'a pas été observée. On n'a constaté aucune modification cliniquement pertinente des concentrations plasmatiques de cortisol, d'aldostérone, de 11-désoxycortisol, de 17-hydroxyprogestérone et d'ACTH, ni de l'activité de la rénine plasmatique chez les patientes ménopausées ayant reçu des doses quotidiennes de létrozole de 0.1 à 5 mg. Les résultats du test de stimulation par l'ACTH réalisé après 6 et 12 semaines de traitement à des doses quotidiennes de 0.1/0.25/0.5/1/2.5 et 5 mg, n'ont indiqué aucun affaiblissement de la production d'aldostérone ou de cortisol. Un complément en glucocorticoïdes et en minéralocorticoïdes n'est donc pas nécessaire.
Les concentrations plasmatiques en androgènes (androstènedione et testostérone) n'ont pas été modifiées chez les femmes ménopausées en bonne santé après administration de doses uniques de 0.1/0.5 et 2.5 mg de létrozole et les concentrations plasmatiques en androstènedione chez les patientes ménopausées ayant reçu des doses quotidiennes de 0.1 à 5 mg de létrozole n'ont pas été modifiées non plus. L'inhibition de la biosynthèse des œstrogènes n'entraîne donc pas d'accumulation des précurseurs androgéniques.
Le létrozole n'influe pas sur les concentrations plasmatiques en LH et FSH ni sur la fonction thyroïdienne des patientes (évaluée par dosage de la TSH, de la T4 et de la T3).
Efficacité clinique
Traitement adjuvant du cancer du sein
Dans une étude randomisée, en double aveugle (BIG 1–98), menée chez plus de 8000 patientes ménopausées atteintes d'un cancer du sein au stade précoce avec des récepteurs hormonaux positifs, une randomisation dans l'un des groupes suivants a été effectuée: tamoxifène pendant 5 ans (A), Femara pendant 5 ans (B), tamoxifène pendant 2 ans suivi de Femara pendant 3 ans (C) ou Femara pendant 2 ans suivi de tamoxifène pendant 3 ans (D).
L'étude était conçue pour répondre à deux questions principales:
1. Le traitement par Femara en monothérapie durant 5 ans est-il supérieur à un traitement par tamoxifène en monothérapie pendant 5 ans? 2. Le changement de substance endocrinienne après environ 2 ans est-il supérieur au schéma comprenant la même substance inchangée pendant 5 ans?
L'analyse primaire ayant porté sur la première question a été réalisée après une période de suivi de 26 mois en moyenne (durée médiane de traitement de 24 mois) et elle a inclus les données des groupes de traitement sans changement (groupes A et B) et les données collectées jusqu'à 30 jours après le changement dans les groupes de traitement avec changement (groupes C et D). Le schéma comprenant Femara était supérieur au tamoxifène au niveau de l'ensemble des critères d'évaluation, à l'exception de la survie globale et du cancer du sein controlatéral. Concernant le critère primaire de l'étude, la survie sans maladie (DFS), Femara a été significativement plus efficace que le tamoxifène (hazard ratio (HR): 0.81; IC à 95%: 0.70–0.93; p = 0.003). La DFS calculée à 5 ans a été de 84.0% pour Femara contre 81.4% pour le tamoxifène. Pour la survie globale (OS), il n'y a pas eu de différence significative entre Femara et le tamoxifène (166 décès sous Femara contre 192 décès sous tamoxifène; HR 0.86; IC à 95%: 0.70–1.06).
Au terme de l'étude, après un suivi médian de 96 mois (durée médiane du traitement de 60 mois), la différence de DFS est restée significative (HR 0.87, IC à 95%: 0.78–0.97; p = 0.01). La différence en termes de survie globale est restée statistiquement non significative (HR 0.89, IC à 95%: 0.77–1.02). Lors de l'analyse finale, chez n = 4922 patientes évaluables au total, une réduction du risque d'un cancer du sein invasif controlatéral sous traitement par Femara en comparaison avec le taximofène a été montrée (HR 0.62; IC à 95%: 0.43–0.90).
Concernant la seconde question principale, aucune différence significative n'est apparue entre un changement de traitement après environ deux ans et la poursuite de la même substance pendant 5 ans.
Après une période médiane de traitement de 60 mois, on a observé un risque significativement plus élevé d'infarctus du myocarde sous Femara versus tamoxifène (1.0% vs 0.5%; risque relatif [RR] 2.0; IC à 95%: 1.00–3.99). En revanche, le risque d'événements thromboemboliques veineux était significativement plus faible sous Femara qu'avec le tamoxifène (2.1% vs 3.6%; RR 0.57; IC à 95%:
0.41–0.80). Il n'y a pas eu de différence significative entre les traitements concernant d'autres événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires. Un risque significativement plus élevé de fractures osseuses a été observé sous Femara versus tamoxifène (10.2% vs 7.2%; RR 1.42; IC à 95%: 1.18–1.71), ainsi qu'un risque supérieur d'ostéoporose (5.1% vs 2.7%; RR 1.88; IC à 95%: 1.41–2.51).
Un risque significativement plus faible d'hyperplasie ou de cancer de l'endomètre a été rapporté sous Femara versus tamoxifène (0.2% vs 2.3%; RR 0.11; IC à h 95%: 0.05–0.24). Les deuxièmes tumeurs malignes primaires situées ailleurs qu'au niveau des seins ont été également moins fréquentes sous Femara que sous tamoxifène.
Une étude séparée (D2407) de la densité osseuse (BMD, bone mineral density), des marqueurs du métabolisme osseux et des taux de lipides sériques, au cours de laquelle 263 patientes ont été traitées par Femara ou tamoxifène pendant jusqu'à deux ans, a montré une différence significative des changements de la BMD par rapport à la valeur initiale en faveur du tamoxifène. Une diminution médiane de la BMD de -4.1% a été mesurée au niveau lombaire après deux ans sous Femara contre une augmentation médiane de +0.3% sous tamoxifène. Les résultats observés au niveau de la BMD des hanches étaient comparables.
Traitement adjuvant prolongé après 5 ans de traitement adjuvant par le tamoxifène
Au cours d'une étude en double aveugle, randomisée, contrôlée contre placebo, 5168 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein primitif avec des récepteurs hormonaux positifs ou inconnus et sans récidive à la fin du traitement standard adjuvant par le tamoxifène (4.5 à 6 ans) ont été randomisées soit dans le groupe Femara (n = 2582) soit dans le groupe placebo (n = 2586).
Dans l'analyse primaire effectuée après un suivi d'une durée médiane de 28 mois (durée médiane de traitement: 24 mois), Femara a réduit de 42% le risque de récidive du cancer du sein par rapport au placebo (total events pour Femara 92 [3.6%] vs 155 [6%] pour le placebo; HR 0.58; IC à 95%: 0.45–0.76, p = 0.00003). Le bénéfice statistiquement significatif pour Femara était indépendant du statut ganglionnaire, du statut des récepteurs hormonaux ou d'une chimiothérapie adjuvante préalable. 113 décès au total ont été rapportés (51 [2.0%] sous Femara, 62 [2.4%] sous placebo). La différence entre les deux groupes n'était pas statistiquement significative (HR 0.82; IC à 95%: 0.56–1.19). Dans le groupe des patientes avec des ganglions positifs, le risque de mortalité sous Femara était réduit significativement (HR 0.61; IC à 95%: 0.38–0.97). Chez les patientes avec des ganglions négatifs, aucune différence significative n'a été observée (HR 1.36, IC à 95%: 0.68–2.71).
Après une période de suivi d'une durée médiane de 28 mois, l'analyse QoL (SF-36) n'a montré aucune différence cliniquement pertinente au niveau des scores mesurés pour la santé physique, les douleurs et la vitalité entre le groupe sous Femara et le groupe placebo.
Après la levée de l'insu dans l'étude, les patientes ont pu passer du placebo à Femara, si elles le souhaitaient. 1551 patientes sont passées à Femara dans un délai médian de 31 mois après l'inclusion dans l'étude.
Lors de l'analyse finale des données de l'étude, après une durée médiane du suivi de 62 mois (durée médiane de traitement: 60 mois), la différence de récidives du cancer du sein était statistiquement significative (HR 0.75; IC à 95%: 0.63–0.89; p = 0.001) en faveur de Femara. Indépendamment d'un éventuel changement, il n'y a pas eu de différence significative entre les groupes de traitement pour la survie globale.
Dans l'analyse à 24 mois des résultats de la sous-étude sur la densité osseuse (durée médiane du suivi: 61 mois), Femara a été associé à une diminution significativement plus marquée de la BMD au niveau de la hanche (diminution médiane: 3.8%) par rapport au placebo (diminution médiane: 2.0%)
Traitement de première intention du cancer du sein au stade avancé
Une étude clinique en double aveugle et contrôlée réalisée chez 907 patientes ménopausées présentant un cancer du sein localement avancé ou métastatique a comparé 2.5 mg de Femara avec le tamoxifène en traitement de première intention. La conception de l'étude a permis un changement vers l'autre traitement en cas de progression. L'analyse a montré que Femara était supérieur au tamoxifène pour les paramètres ci-après: temps médian jusqu'à la progression (critère d'efficacité primaire: 9.4 mois vs 6.0 mois; HR 0.72; IC à 95%: 0.62–0.83; p < 0.0001); taux de réponse objective globale (complete response + partial response; 32% vs 21%; odds ratio [OR] 1.78; IC à 95%: 1.32–2.40; p = 0.0002); temps médian jusqu'à l'échec thérapeutique (9.0 mois vs 5.7 mois; HR 0.73; IC à 95%: 0.64–0.84; p < 0.0001).
Femara s'est également montré supérieur en ce qui concerne le taux de réponse objective et le temps jusqu'à la progression dans les sous-groupes présentant une tumeur avec des récepteurs hormonaux positifs ou dont le statut était inconnu.
Femara a été supérieur au tamoxifène en ce qui concerne le taux de réponse et le temps jusqu'à la progression aussi bien chez les patientes ayant obtenu au préalable un traitement adjuvant (avec du tamoxifène) que chez celles sans traitement adjuvant préalable.
Chez les patients ≥70 ans, le temps médian jusqu'à la progression était significativement plus long sous Femara que sous tamoxifène avec 12.1 vs 5.8 mois. Le taux de réponse globale était significativement plus élevé sous Femara que sous tamoxifène (40.1% vs 18.9%).
L'analyse de la survie globale s'est avérée plus difficile en raison de la conception de l'étude qui permettait un changement entre les groupes de traitement en cas de progression. Lors de la censure de la survie globale au moment du changement, la survie médiane sous Femara était de 42 mois, sous tamoxifène de 30 mois.
Traitement de deuxième intention du cancer du sein au stade avancé
Deux études cliniques contrôlées réalisées chez des patientes ménopausées présentant un cancer du sein à un stade avancé et ayant reçu au préalable un traitement anti-œstrogénique ont comparé deux doses de létrozole (0.5 mg et 2.5 mg) avec l'acétate de mégestrol d'une part et avec l'aminoglutéthimide d'autre part.
Femara (létrozole 2.5 mg) était significativement supérieur à l'acétate de mégestrol en termes de taux de réponse (24% vs 16%, p = 0.04) et de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.04). Le temps jusqu'à la progression de la maladie (Time to Progression, p = 0.07) et le taux de survie globale (p = 0.2) n'ont à l'inverse pas montré de différence significative.
Dans la deuxième étude, Femara (létrozole 2.5 mg) était supérieur à l'aminoglutéthimide en termes de temps jusqu'à la progression (Time to Progression, p = 0.008), de temps jusqu'à l'échec thérapeutique (Time to Treatment Failure, p = 0.003) et en termes de taux de survie globale (p = 0.002), mais pas en termes de taux de réponse.