CompositionPrincipes actifs
Tolcaponum.
Excipients
Calcii hydrogenophosphas, cellulosum microcristallinum, povidonum K 30, carboxymethylamylum natricum A, lactosum monohydricum 7.5 mg, talcum, magnesii stearas, hypromellosum, ferri oxidum flavum (E 172), ethylcellulosum, titanii dioxidum (E 171), triacetinum, natrii laurilsulfas.
1 comprimé pelliculé contient 0.43 mg de sodium.
Indications/Possibilités d’emploiTasmar est un traitement d'appoint chez les patients atteints de la maladie de Parkinson dont l'état est inadéquatement stabilisé avec une association de lévodopa/bensérazide ou lévodopa/carbidopa seule. En raison du risque d'atteintes hépatiques aiguës potentiellement mortelles, l'emploi de Tasmar doit être limité aux patients présentant des symptômes fluctuants (phénomène «on-off») et pour qui d'autres traitements d'appoint ne peuvent être envisagés en raison d'une efficacité inadéquate ou d'une faible tolérance. L'administration de Tasmar doit être interrompue en l'absence de signes clairs de succès thérapeutique (amélioration des symptômes) dans les 3 semaines suivant le début du traitement.
Il appartient à un neurologue de décider de commencer ou non un traitement avec Tasmar. La poursuite du traitement doit être régulièrement évaluée avec le neurologue.
Informations pour le patient
En raison du risque d'insuffisance hépatique aiguë, parfois fatale, les risques potentiels doivent être expliqués à tous les patients.
Les patients doivent être avertis de la nécessité d'une mesure régulière des enzymes hépatiques et des mesures de précautions à prendre si des symptômes de type syndrome malin des neuroleptiques (SMN) apparaissent (pour le syndrome SMN, voir «Mises en garde et précautions»).
Un consentement au traitement doit être obtenu et consigné dans le dossier médical.
Posologie/Mode d’emploiPosologie habituelle
La dose recommandée de Tasmar est de 100 mg trois fois par jour. Le médicament est toujours administré en association à la thérapie par la lévodopa/bensérazide ou par la lévodopa/carbidopa. Dans des cas exceptionnels seulement, quand un bénéfice clinique supplémentaire escompté justifie le risque accru de réactions hépatiques, la dose peut être augmentée à 200 mg trois fois par jour (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Les enzymes hépatiques ALAT et ASAT doivent être contrôlés avant le début du traitement et par la suite, en fonction du calendrier suivant:
Première année de traitement: Toutes les deux semaines.
Premier semestre de la deuxième année de traitement: Toutes les quatre semaines.
Période restante du traitement: Toutes les huit semaines.
Le traitement par Tasmar doit être arrêté si le taux d'ALAT et/ou le taux d'ASAT (aspartate amino transférase) dépasse(nt) la limite supérieure de la normale ou s'il apparaît des signes ou symptômes évoquant une insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).
Avant d'augmenter la posologie à 200 mg trois fois par jour, les valeurs hépatiques doivent être de nouveau mesurées et puis surveillées suivant le même rythme de fréquence comme au début du traitement.
Si au bout de 3 semaines l'administration de 200 mg de Tasmar trois fois par jour ne procure aucun bénéfice clinique supplémentaire, la posologie doit être ramenée à 100 mg trois fois par jour.
La dose thérapeutique maximale de 200 mg trois fois par jour ne doit pas être dépassée, car une efficacité supplémentaire n'a pas été démontrée à des doses plus élevées.
Ajustements de la dose de lévodopa à effectuer durant le traitement par Tasmar
Compte tenu que Tasmar diminue la dégradation de lévodopa dans l'organisme, des effets indésirables dus à l'augmentation de la concentration de lévodopa peuvent survenir au début du traitement par Tasmar (voir «Interactions»).
Pendant le traitement avec Tasmar, la dose de la lévodopa doit être adaptée si besoin est pour optimiser l'effet clinique du traitement combiné.
Dans les essais cliniques, plus de 70% des patients sous une dose quotidienne de >600 mg de lévodopa ont dû la réduire en raison d'une dyskinésie modérée ou sévère. Cela, ainsi que la sensibilité du patient aux variations de la dose de lévodopa, doit être gardé à l'esprit lors de la décision de réduire la posologie de lévodopa au début du traitement avec Tasmar. La diminution moyenne de la dose quotidienne de lévodopa a été de 30% environ chez les patients pour lesquels un ajustement s'est révélé nécessaire.
Lors de l'instauration du traitement par Tasmar, tous les patients doivent être informés des symptômes de surdosage en lévodopa et de la conduite à tenir dans un tel cas.
Si la dose de Tasmar est augmentée à 200 mg trois fois par jour, un ajustement supplémentaire de la posologie de lévodopa pourrait être nécessaire. Dans de rares cas, une réduction excessive du lévodopa conduit à des symptômes de type syndrome malin des neuroleptiques (SMN) (voir «Mises en garde et précautions»).
Ajustements de la dose de lévodopa à effectuer à l'arrêt de Tasmar
Les recommandations qui suivent sont basées sur des considérations pharmacologiques et n'ont pas été évaluées dans des essais cliniques. La dose de lévodopa ne doit pas être diminuée quand Tasmar est arrêté en raison d'effets indésirables liés à un surdosage en lévodopa. Cependant, si le traitement par Tasmar est interrompu pour une autre raison que le surdosage en lévodopa, il peut être nécessaire d'augmenter la posologie de celle-ci à une valeur égale ou supérieure à ce qu'elle était avant de commencer le traitement par Tasmar, en particulier si elle avait été fortement réduite à l'instauration de Tasmar. Dans tous les cas, les patients doivent être avertis des symptômes liés à un sous dosage en lévodopa et de la conduite à tenir s'ils apparaissent.
Les ajustements de la lévodopa pourront être nécessaires surtout dans les 1 ou 2 jour(s) suivant l'arrêt de Tasmar.
Instructions posologiques particulières
Patients insuffisants hépatiques
Tasmar est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique ou une élévation des enzymes hépatiques. Le traitement avec Tasmar ne doit pas être initié si le patient présente des signes cliniques d'une maladie hépatique ou si le taux d'ALAT ou d'ASAT dépasse la limite supérieure de la normale (voir «Contre-indications» et aussi «Mises en garde et précautions»).
Enfants et adolescents
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Tasmar n'ont pas été établies chez les enfants et adolescents.
Patients insuffisants rénaux
Aucun ajustement de la dose de Tasmar n'est recommandée en cas d'insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine ≥30 ml/min). Les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min) doivent être traités avec précaution. Aucune information sur la tolérance de ces populations à la tolcapone n'est disponible.
Mode d'administration
Tasmar est administré par voie orale trois fois par jour. La première prise de Tasmar de la journée doit être associée à la première prise quotidienne de la lévodopa; les prises suivantes doivent être administrées environ 6 et 12 heures après.
Tasmar peut être pris pendant ou en dehors des repas (voir «Pharmacocinétique»).
Les comprimés enrobés de Tasmar sont pelliculés et doivent être avalés entiers, car le tolcapone a un goût amer.
Tasmar peut être associé à toutes les formes pharmaceutiques de lévodopa/bensérazide et de lévodopa/carbidopa.
Arrêt du traitement
Sauf en cas d'hépatite et d'autres raisons impératives, l'administration de Tasmar doit être interrompue graduellement et sous supervision du neurologue traitant. La dose quotidienne doit être réduite graduellement, p.ex. l'omission de la dose du soir du Jour 1, puis de la dose de la mi-journée à partir du Jour 3, puis de la dose du matin à partir du Jour 5. Pour les patients dont la lévodopa a été réduite après l'introduction de Tasmar, l'arrêt doit être associé à une augmentation de la dose de lévodopa. La cessation de l'inhibition de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) peut entraîner une augmentation rapide du niveau enzymatique et rendre nécessaire l'ajustement de la dose dans les premiers jours après l'arrêt de Tasmar. Des réductions importantes ou un arrêt brutal du médicament antiparkinsonien peut entraîner des symptômes de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) dans des cas isolés. Chez chaque patient, le traitement doit alors être réajusté individuellement.
Contre-indications·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.
·Maladie hépatique ou élévation des enzymes hépatiques. Un traitement avec Tasmar ne doit pas être initié chez des patients présentant une atteinte hépatique préexistante, des signes d'atteinte hépatique ou si le taux d'ALAT ou d'ASAT dépasse la limite supérieure de la normale.
·Dyskinésies sévères.
·Antécédents d'affections de type syndrome malin des neuroleptiques (SMN) et/ou de rhabdomyolyse non traumatique ou d'hyperthermie.
·Phéochromocytome.
·Traitement par des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (MAO).
Mises en garde et précautionsDes cas isolés d'atteinte hépatique sévère ont été associés à un traitement par Tasmar, parfois avec une issue fatale (hépatite fulminante). Il y a aussi eu des cas de patients présentant des symptômes de type syndrome malin des neuroleptiques (SMN). Ces patients avaient pris Tasmar ainsi que d'autres médicaments.
Il appartient à un neurologue de décider de commencer ou non un traitement avec Tasmar. La poursuite du traitement doit être régulièrement évaluée avec le neurologue.
Tasmar ne doit être administré qu'à des patients qui ne sont pas stabilisés de façon adéquate avec des lévodopa/bensérazide ou lévodopa/carbidopa seuls. L'emploi de Tasmar doit être limité aux patients présentant des symptômes fluctuants (phénomène «on-off») et pour qui d'autres traitements d'appoint ne peuvent être envisagés en raison d'une efficacité inadéquate ou d'une faible tolérance.
Tasmar ne doit être prescrit qu'après une information complète du patient sur les risques encourus.
Tasmar doit être arrêté si on n'observe pas de bénéfices cliniques nets dans les 3 semaines suivant le début du traitement quelle que soit la dose.
Atteinte hépatique
Un traitement avec Tasmar ne doit pas être initié chez des patients présentant des signes d'une maladie hépatique ou si le taux d'ALAT ou d'ASAT dépasse la limite supérieure de la normale (voir «Contre-indications»).
La surveillance des transaminases pendant le traitement avec Tasmar s'effectue selon les instructions données ci-dessous.
Le médecin doit surveiller attentivement les symptômes et observations suggérant une atteinte hépatique chez le patient. Les patients doivent être avertis d'observer les signes classiques d'une maladie hépatique (comme selles pâles, urines foncées, une peau jaune (ictère) et des symptômes précoces non spécifiques comme fatigue, anorexie et léthargie) et être avisés de consulter immédiatement le médecin traitant si de tels signes apparaissent.
Les patients qui prennent plusieurs médicaments affectant différentes fonctions du système nerveux central (telles que l'inhibition ou la réduction de la transmission dopaminergique, l'inhibition de la COMT, inhibition de la MAO et la stimulation sérotoninergique) sont parfois exposés à un risque accru d'occurrence de SMN.
Les médecins qui prescrivent Tasmar doivent adhérer strictement aux précautions de sécurité prescrites.
Surveillance de la fonction hépatique
Bien que le contrôle de la fonction hépatique soit important, il n'existe aucune preuve qu'il peut prévenir une hépatite fulminante. Toutefois, on peut supposer qu'une identification précoce de valeurs hépatiques anormales et un arrêt immédiat du traitement peut réduire le risque d'une atteinte hépatique sévère.
Les atteintes hépatiques ont le plus souvent été observées entre 1 et 6 mois après le début du traitement par Tasmar. Egalement, des rares cas d'hépatite tardive ont été reportés après 18 mois de traitement. Il faut également noter que les femmes semblent avoir un risque plus élevé d'atteinte hépatique.
Avant le début d'un traitement, une maladie hépatique doit être exclue en vérifiant les taux initiaux d'ALAT et d'ASAT. La fonction hépatique doit être contrôlée toutes les 2 semaines pendant la première année de traitement, toutes les 4 semaines pendant les 6 mois suivants et toutes les 8 semaines ensuite. Si la posologie est augmentée à 200 mg 3 fois par jour, les enzymes hépatiques doivent être contrôlées de nouveau et les contrôles doivent être répétés suivant le même rythme de fréquence comme au début du traitement (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Le traitement par Tasmar doit être interrompu immédiatement si le taux d'ALAT et/ou d'ASAT dépasse la limite supérieure de la normale, et des examens de fonction hépatique doivent être immédiatement réalisés si des signes cliniques ou des symptômes suggèrent le déclenchement d'une hépatotoxicité ou d'une hépatite (nausées persistantes, fatigue, léthargie, anorexie, ictère, urines foncées, prurit et sensibilité de l'hypochondre droit). Si l'administration de Tasmar est interrompue pour l'une de ces raisons, le taux d'ALAT et/ou d'ASAT et d'autres variables pathologiques du foie doivent être attentivement suivies. Les patients présentant des signes d'atteinte hépatique aiguë sous Tasmar et chez qui ce traitement a été arrêté peuvent courir un risque accru d'insuffisance hépatique en cas de nouvelle prise de Tasmar. En conséquence, la reprise de ce traitement ne doit pas être envisagée chez ces patients.
Le médecin doit porter la note «ST sic» (ST = surveillance des transaminases) sur l'ordonnance.
Avant le début du traitement et de nouveau à intervalles réguliers pendant le traitement, les bénéfices du traitement avec Tasmar doivent donc être soigneusement comparés par rapport aux risques (en particulier celui d'une hépatite fulminante induite par le médicament).
Diarrhées
Voir «Effets indésirables».
Troubles du contrôle des impulsions
Les patients doivent être surveillés de façon régulière à la recherche de l'apparition de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les soignants doivent être tenus informés que des troubles du contrôle des impulsions comportant le jeu pathologique, une augmentation de la libido, une hypersexualité, des dépenses ou des achats compulsifs, consommation excessive de nourriture et alimentation compulsive, peuvent survenir chez des patients traités avec des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitements dopaminergiques tels que le Tasmar en association avec la lévodopa. La réévaluation du traitement est alors recommandée si de tels symptômes apparaissent.
Syndrome malin des neuroleptiques (SMN) y compris rhabdomyolyse et hyperthermie
Chez les patients parkinsoniens, le SMN a tendance à survenir quand on interrompt ou arrête les médicaments renforçant les effets dopaminergiques. Par conséquent, si des signes apparaissent après la diminution ou l'arrêt de Tasmar, le médecin doit envisager d'augmenter la dose de lévodopa du patient.
Des cas isolés compatibles avec un SMN ont été associés à un traitement par Tasmar. Les symptômes ont le plus souvent débuté durant le traitement par Tasmar ou peu de temps après son arrêt. Le SMN se caractérise par des symptômes moteurs (rigidité, myoclonies et tremblements), des modifications de la conscience (agitation, confusion, stupeur et coma), une élévation de la température, un dysfonctionnement neurovégétatif (labilité tensionnelle, tachycardie) et une élévation du taux sérique de créatine-phosphokinase (CPK) pouvant résulter de la myolyse. Bien que des cas de SMN peuvent se manifester d'eux-mêmes avec tous ces symptômes, des symptômes individuels sont parfois plus manifestes. Un diagnostic de SMN doit être envisagé même si tous ces symptômes ne sont pas présents. A la suite de ce diagnostic, Tasmar doit être immédiatement arrêté et le patient surveillé étroitement. Une rhabdomyolyse à la survenue d'une dyskinésie sévère ou d'un SMN a rarement été observée. En outre, si au début de l'administration de Tasmar d'autres médicaments pour la maladie de Parkinson voient leur posologie réduite ou interrompue, ou si des symptômes apparaissent suggérant les syndromes décrits plus haut, une augmentation de la dose de lévodopa ou d'autres médicaments dopaminergiques peut être justifiée et des soins appropriés du patient doivent être entrepris. Les patients qui prennent plusieurs médicaments affectant différentes fonctions du système nerveux central (telles que l'inhibition ou la réduction de la transmission dopaminergique, l'inhibition de la COMT, inhibition de la MAO et la stimulation sérotoninergique) sont parfois exposés à un risque accru d'occurrence de SMN.
Avant l'instauration du traitement: pour réduire le risque de SMN, Tasmar ne doit pas être prescrit chez des patients présentant des dyskinésies sévères ou ayant des antécédents de SMN, avec rhabdomyolyse ou hyperthermie (voir «Contre-indications»). Les patients prenant plusieurs médicaments exerçant des effets sur diverses voies du système nerveux central (SNC) (par exemple, les antidépresseurs, les neuroleptiques, les anticholinergiques) peuvent présenter un risque augmenté de développement d'un SMN.
Dyskinésie, nausées et autres effets secondaires induits par la lévodopa, comme une réduction de l'appétit, des troubles du sommeil, une hypotension orthostatique ou des hallucinations
Les effets indésirables provoqués par la lévodopa peuvent augmenter. La diminution de la dose de lévodopa permet souvent de diminuer ces effets indésirables (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Inhibiteurs de la MAO
Tasmar ne doit pas être administré en association à des inhibiteurs non sélectifs de la monoamine oxydase (MAO) (tels que la phénelzine ou la tranylcypromine) (voir «Contre-indications»). L'association d'inhibiteurs de la MAO-A et de la MAO-B équivaut à une inhibition non sélective de la MAO et ils ne doivent donc pas être administrés en même temps que Tasmar et de la lévodopa associée. Il n'existe pas de données relatives à l'association de Tasmar avec d'IMAO-A, ces associations doivent donc être utilisées avec précaution (voir «Interactions»). Les inhibiteurs sélectifs de la MAO-B ne doivent pas être utilisés à des doses supérieures à celles recommandées (par exemple, sélégiline 10 mg/jour) quand ils sont administrés en association à Tasmar car une inhibition de la monoamine oxydase non sélective peut survenir avec des doses plus élevées de sélégiline.
Interactions avec le bensérazide
En raison de l'interaction entre le bensérazide à forte dose et la tolcapone (se traduisant par une élévation des concentrations de bensérazide), le prescripteur devra, jusqu'à plus ample expérience, surveiller les réactions indésirables dépendantes de la dose (voir «Interactions»).
Warfarine
L'information clinique sur l'association de la warfarine et de la tolcapone étant limitée, les paramètres de la coagulation doivent être surveillés en cas de coadministration de ces médicaments.
Groupes de patients particuliers
Les patients présentant une maladie hépatique et/ou des enzymes hépatiques élevés ne doivent pas être traités avec Tasmar.
Des précautions doivent être prises lors du traitement de patients parkinsoniens présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min). Il n'existe pas de données sur la tolérance du tolcapone chez ce groupe de patients.
Excipients
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre Tasmar.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».
InteractionsTasmar en tant qu'inhibiteur de la COMT, est connu pour accroître la biodisponibilité de la lévodopa administrée en association. L'augmentation de la stimulation dopaminergique ainsi obtenue est responsable des effets indésirables dopaminergiques observées après l'instauration du traitement par des inhibiteurs de la COMT. Les plus fréquents de ces effets indésirables sont: augmentation des dyskinésies, nausées, vomissements, douleurs abdominales, syncopes, apparition de symptômes en position orthostatique, constipation, troubles du sommeil, somnolence, hallucinations (voir aussi «Effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines»).
Liaison aux protéines: Bien que le tolcapone soit fortement lié aux protéines, des études in vitro ont montré qu'aux concentrations thérapeutiques, il ne déplace pas la warfarine, le tolbutamide, la digitoxine et la phénytoïne de leurs sites de liaison.
Médicaments métabolisés par la catéchol-O-méthyltransférase (COMT): Tasmar peut influer sur la pharmacocinétique de médicaments métabolisés par la COMT. Aucun effet n'a été observé sur la pharmacocinétique de la carbidopa, substrat de la COMT. Une interaction avec le bensérazide a été observée, pouvant conduire à une augmentation des taux de bensérazide et de son métabolite actif. L'importance de l'effet dépend de la dose de bensérazide. Les concentrations plasmatiques de bensérazide observées après la coadministration de tolcapone et de bensérazide-25 mg/lévodopa sont restées dans l'intervalle des valeurs observées avec l'association lévodopa/bensérazide seule. D'autre part, la coadministration de tolcapone et de bensérazide-50 mg/lévodopa pourrait entraîner des concentrations plasmatiques de bensérazide supérieures aux concentrations généralement observées avec l'association lévodopa/bensérazide seule. Jusqu'à ce qu'une expérience plus ample soit disponible, on doit surveiller la présence d'effets secondaires dépendants de la dose chez les patients.
Les effets de la tolcapone sur la pharmacocinétique d'autres médicaments métabolisés par la COMT, tels que l'alpha-méthyldopa, la dobutamine, l'apomorphine, l'adrénaline et l'isoprénaline, n'ont pas été évalués. Une réduction de la posologie de ces médicaments doit être envisagée quand ils sont associés à Tasmar. Le prescripteur doit être vigilant quant aux réactions indésirables causées par une éventuelle augmentation des taux plasmatiques de ces médicaments quand ils sont associés à Tasmar.
Effets du tolcapone sur le métabolisme d'autres médicaments: En raison de son affinité in vitro pour le cytochrome CYP2C9, le tolcapone peut interférer avec le métabolisme des médicaments dont la clairance dépend de cette voie métabolique (comme le tolbutamide et la warfarine). Dans une étude d'interaction, le tolcapone n'a pas modifié la pharmacocinétique du tolbutamide. Des interactions cliniquement significatives impliquant le cytochrome CYP2C9 paraissent donc improbables.
Warfarine
Les informations cliniques relatives à l'association de warfarine et de tolcapone étant limitées, les paramètres de la coagulation doivent être contrôlés en cas de coadministration de ces médicaments.
Inhibiteurs de la MAO
Lors des essais cliniques, les patients traités par Tasmar en association avec la lévodopa ont présenté un profil d'effets indésirables similaire, indépendamment de la prise concomitante ou non de sélégiline (un inhibiteur de la MAO-B), mais les troubles du sommeil et les dyskinésies ont semblé plus courantes. Comme il n'existe pas de données sur l'association Tasmar IMAO-A, de telles associations doivent être administrées avec prudence (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»)
Les interactions médicamenteuses qui résultent d'une compétition pour la glycuroconjugaison sont peu probables puisque le foie possède une aptitude élevée pour la glycuroconjugaison. Le tolcapone ne modifie la pharmacocinétique de la désipramine, bien que la glycuroconjugaison constitue la principale voie métabolique de ces deux médicaments.
Médicaments augmentant les taux de catécholamines: Le tolcapone affectant le métabolisme des catécholamines, des interactions avec d'autres médicaments altérant les taux de catécholamines sont théoriquement possibles.
Le tolcapone n'a pas d'effet sur l'action de l'éphédrine, un sympathomimétique indirect, en ce qui concerne les paramètres hémodynamiques ou les concentrations plasmatiques de catécholamines, que ce soit au repos ou à l'effort. La tolérance de l'éphédrine n'ayant pas été modifiée par le tolcapone, ces médicaments peuvent être administrés simultanément.
Lors de l'administration de Tasmar en association avec la lévodopa/carbidopa et la désipramine, aucune modification significative de la pression artérielle, du pouls et des concentrations plasmatiques de la désipramine n'a été signalée. Au total, l'incidence des effets indésirables a légèrement augmenté. Ces effets indésirables étaient prévisibles, compte tenu des effets indésirables connus de chacun de ces trois médicaments. La prudence est donc de rigueur lorsque de puissants inhibiteurs de la recapture de la noradrénaline tels que la désipramine, la maprotiline ou la venlafaxine sont administrés à des patients atteints de la maladie de Parkinson traités par Tasmar et la lévodopa associée.
Grossesse, allaitementGrossesse
Les femmes enceintes ayant été exclues des essais cliniques, on ne dispose pas d'expérience avec Tasmar pendant la grossesse. Tasmar ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Chez le rat et le lapin, une embryo-fœtotoxicité a été observée après l'administration de tolcapone ainsi que des troubles du développement dans la descendance des mères traitées (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel chez l'homme n'est pas établi.
Allaitement
Dans les études chez l'animal, le tolcapone est excrété dans le lait maternel.
L'innocuité du tolcapone chez le nourrisson n'est pas établie. Les mères ne doivent donc pas allaiter pendant le traitement avec Tasmar.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude des effets de Tasmar sur l'aptitude à conduire des véhicules et utiliser des machines n'a été réalisée.
Toutefois, en tant qu'inhibiteur de la COMT, Tasmar est connu pour augmenter la biodisponibilité de la lévodopa administrée en association. L'augmentation résultante de la stimulation dopaminergique peut entraîner des effets dopaminergiques indésirables qui ont été observés après le traitement avec des inhibiteurs de la COMT. Les patients traités avec la lévodopa présentent une somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent être informés de s'abstenir de conduire des véhicules ou d'exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposer eux-mêmes ou exposer d'autres personnes à un risque d'accidents graves ou de décès (par exemple par l'utilisation de machines) jusqu'à la disparition de ces effets (voir aussi «Interactions»).
Les patients doivent aussi être informés que les symptômes de la maladie de Parkinson peuvent réduire leur aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Effets indésirablesTasmar, en tant qu'inhibiteur de la COMT, est connu pour accroître la biodisponibilité de la lévodopa administrée en association. L'augmentation de la stimulation dopaminergique résultante peut conduire à des effets indésirables dopaminergiques observés après l'instauration du traitement par des inhibiteurs de la COMT. Les effets indésirables les plus fréquemment associés à l'emploi de Tasmar sont: dyskinésies, nausées, vomissements, douleurs abdominales, syncope, constipation, troubles du sommeil, somnolence, perte d'appétit et diarrhée. D'autres effets indésirables (dopaminergiques) sont une hypotension orthostatique et des hallucinations.
L'évaluation des effets indésirables repose sur les fréquences suivantes:
très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1'000), rares (<1/1'000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), inconnus (fréquence ne pouvant pas être estimée à partir des données disponibles).
Les effets indésirables avec un lien potentiel de causalité avec Tasmar, signalés dans le cadre d'essais cliniques randomisés, en groupes parallèles, contrôlés par placebo, chez des patients atteints de maladie de Parkinson, sont résumés ci-dessus.
Infections et infestations
Fréquents: Infection des voies aériennes supérieures.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: Anorexie (22,8%).
Affections psychiatriques
Très fréquents: Troubles du sommeil (24,8%), augmentation de rêves (21,3%), confusions (10,5%), hallucinations (10,4%).
Rares: Troubles du contrôle des impulsions (augmentation de la libido, hypersexualité, addiction aux jeux/jeu pathologique, dépenses ou achats compulsifs, consommation excessive de nourriture, alimentation compulsive (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections du système nerveux
Très fréquents: Dyskinésie (51,3%), dystonie (22,1%), somnolence (17,9%), troubles circulatoires (16,8%), étourdissements (13,2%), céphalées (11,4%).
Fréquents: Hypokinésie, syncopes.
Rares: Syndrome Malin des Neuroleptiques.
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: Nausées (34,9%), diarrhée (18,1%).
Fréquents: Vomissements, constipation, sécheresse buccale, douleur abdominales, dyspepsie.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: Insuffisance hépatique, dans de rares cas avec une évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: Hypersudation.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: Décolorations des urines.
Troubles généraux
Fréquents: Symptômes pseudo-grippaux, douleurs thoraciques.
Investigations
Fréquents: Augmentation de l'alanine aminotransférase (ALT).
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Dyskinésies
Lors d'études, les dyskinésies ont provoqué une interruption du traitement chez 1% des patients.
Diarrhée
L'effet indésirable qui a fréquemment provoqué l'arrêt du traitement avec Tasmar a été la diarrhée qui a nécessité l'arrêt du médicament chez respectivement 5% ou 6% des patients traités (posologies de respectivement 100 mg ou 200 mg trois fois par jour) par comparaison au 1% dans le groupe sous placebo.
Lors d'essais cliniques respectivement 16% ou 18% des patients prenant des doses de respectivement 100 mg et 200 mg trois fois par jour de Tasmar ont souffert de diarrhées. En général, la diarrhée a commencé 2 à 4 mois après le début de traitement. Chez certains patients, la diarrhée a été persistante et sévère, et chez environ la moitié de ces patients le traitement avec Tasmar a dû être arrêté.
Augmentation de l'alanine aminotransférase
Lors d'études, l'alanine aminotransférase (ALAT) s'est élevé à plus de trois fois la limite supérieure normale chez 1% des patients qui prenaient des doses de 100 mg de Tasmar trois fois par jour et chez 3% des patients qui prenait des doses de 200 mg de Tasmar trois fois par jour. Cette augmentation a été approximativement deux fois plus fréquente chez les femmes. Elle est généralement apparue 6 à 12 semaines après le début du traitement et n'était pas associée à des symptômes cliniques. Dans la moitié des cas environ, les taux sont revenus spontanément à leur valeur initiale alors que les patients étaient encore sous traitement. Dans les autres cas, les taux de transaminases sont revenus à leur valeur initiale après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).
Lésion hépatocellulaire
De rares cas d'atteinte hépato-cellulaire sévère aboutissant au décès ont été signalés après la commercialisation du produit (voir «Mises en garde et précautions»).
Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)
Des cas isolés de patients présentant des symptômes évocateurs d'un syndrome malin des neuroleptiques (voir «Mises en garde et précautions») ont été signalés après l'arrêt ou la diminution des doses de Tasmar et après l'introduction de Tasmar lorsque celle-ci s'accompagnait d'une diminution significative d'autres agonistes dopaminergiques associés. De plus, une rhabdomyolyse secondaire à un SMN ou à des dyskinésies sévères a été observée.
Il y a eu des cas isolés de rapports de patients ayant des symptômes de syndrome malin des neuroleptiques (SMN) qui étaient sans lien avec une réduction posologique ou un arrêt de l'administration de Tasmar.
Décoloration de l'urine
La tolcapone et ses métabolites sont de couleur jaune et peuvent provoquer une coloration jaune intense de l'urine, sans signification clinique.
Troubles du contrôle des impulsions
L'addiction aux jeux/le jeu pathologique, l'augmentation de la libido, l'hypersexualité, les dépenses ou achats compulsifs, la consommation excessive de nourriture et l'alimentation compulsive, sont des troubles qui peuvent survenir chez des patients traités avec des agonistes dopaminergiques et/ou d'autres traitements dopaminergiques tels que le Tasmar en association avec la lévodopa (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageLa dose la plus élevée de tolcapone qui a été administrée à l'être humain a été de 800 mg trois fois par jour, avec et sans administration concomitante de lévodopa, au cours d'une étude d'une semaine menée chez des volontaires sains âgés. Les concentrations plasmatiques maximales de tolcapone à cette posologie ont été de 30 µg/ml en moyenne (en comparaison à 3 et 6 µg/ml pour respectivement 100 et 200 mg de tolcapone trois fois par jour). Nausées, vomissements et vertiges ont été observés, en particulier lors d'associations avec la lévodopa.
Traitement du surdosage
L'hospitalisation du patient est recommandée. Un traitement visant à préserver les fonctions vitales est indiqué. Compte tenu des propriétés physico-chimiques du principe actif, il est peu probable que l'hémodialyse soit bénéfique.
Propriétés/EffetsCode ATC
N04BX01
Mécanisme d'action
Le tolcapone est un inhibiteur puissant, sélectif et réversible, de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), à action orale. Administré en même temps que la lévodopa et qu'un inhibiteur de la décarboxylase d'un acide aminé aromatique (AADC-I), il stabilise les concentrations plasmatiques de lévodopa en réduisant sa transformation métabolique en 3-méthoxy-4-hydroxy-L-phénylalanine (3-OMD). Celui-ci améliore les symptômes et permet de réduire la dose quotidienne de lévodopa.
Des taux plasmatiques élevés de 3-OMD ont été associés à une réponse médiocre à la lévodopa chez des patients atteints de maladie de Parkinson. Le tolcapone réduit fortement la formation de 3-OMD.
Pharmacodynamique
Tasmar double la biodisponibilité relative de la lévodopa en allongeant la demi-vie terminale de la lévodopa. En général, il n'y a pas d'effet sur la concentration plasmatique maximale de la lévodopa ni sur le temps nécessaire pour l'atteindre. L'effet se manifeste dès la première prise et peut persister pendant un traitement à long terme. L'effet maximal est obtenu avec 100 à 200 mg de tolcapone.
Efficacité clinique
Des études cliniques ont montré une réduction significative de 20 à 30% des périodes OFF et une augmentation équivalente des périodes ON, accompagnée d'une diminution de la sévérité des symptômes chez les patients fluctuants recevant Tasmar. L'évaluation globale de l'efficacité par l'investigateur a également montré une amélioration importante.
Lors d'un essai clinique, les activités de la vie quotidienne et la mobilité des patients sans fluctuation ont été bien meilleures sous Tasmar que sous placebo.
PharmacocinétiqueAbsorption
Le tolcapone est rapidement absorbé, le tmax étant de 2 heures environ. La biodisponibilité absolue après administration orale est d'environ 65%. Aucune accumulation du tolcapone n'est observée à la posologie de 100 ou 200 mg trois fois par jour. À ces doses, la Cmax est respectivement d'environ 3 µg/ml et 6 µg/ml. La prise d'aliments retarde l'absorption du tolcapone, mais la biodisponibilité relative d'une dose de tolcapone prise avec un repas est néanmoins de 80 à 90%.
Distribution
Le volume de distribution (VDss) du tolcapone est faible (9 l). Le tolcapone diffuse peu dans les tissus en raison de sa forte liaison aux protéines plasmatiques (>99,9%). Des études in vitro ont montré que le tolcapone est principalement lié à l'albumine sérique.
Métabolisme
Le tolcapone est presque totalement métabolisé avant son excrétion et seule une très faible quantité (0,5% de la dose) se retrouve sous forme inchangée dans l'urine. La principale voie métabolique du tolcapone est sa conjugaison en glucuronide inactif. En outre, le composé est méthylé par la COMT en 3-O-méthyl-tolcapone et métabolisé par les cytochromes P450 3A4 et P450 2A6 en un alcool primaire (hydroxylation du groupe méthyle), lequel est ensuite oxydé en acide carboxylique. La formation de l'amine éventuelle par réduction, ainsi que la N- acétylation ultérieure, sont faibles.
Élimination
Après administration orale, 60% des substances dérivées du produit sont excrétées dans les urines et 40% dans les fèces. Le tolcapone est une substance à faible coefficient d'extraction (0,15) présentant une clairance systémique moyenne de 7 l/h environ. La demi-vie d'élimination (t½) du tolcapone est d'environ 2 heures.
Linéarité/non-linéarité
Aux doses thérapeutiques, la pharmacocinétique du tolcapone est linéaire et indépendante de l'administration concomitante d'une association de lévodopa/AADC-I (bensérazide ou carbidopa).
Cinétique chez des groupes particuliers de patients
Troubles de la fonction hépatique
En raison du risque d'atteinte hépatique sévère observé après la commercialisation, Tasmar est contre-indiqué en cas d'atteinte hépatique ou d'élévation des enzymes hépatiques (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). Une étude conduite chez des patients atteints d'insuffisance hépatique a montré qu'une maladie hépatique modérée non cirrhotique n'avait aucun impact sur la pharmacocinétique du tolcapone. Cependant, chez les patients présentant une cirrhose modérée, la clairance du tolcapone non lié a été réduite de près de 50%. Cette diminution peut doubler la concentration moyenne de produit non lié.
Troubles de la fonction rénale
Avec une clairance de la créatinine réduite, il y a une légère réduction de la clairance du tolcapone, mais cela ne semble pas être cliniquement significatif à des valeurs de clairance de la créatinine comprises en 30 et 130 ml/min. Ce résultat est cohérent avec le fait que seulement une quantité négligeable de tolcapone inchangé est excrétée dans l'urine. Il n'y a pas de données disponibles pour les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min. Le principal métabolite du tolcapone, le glucuronide, est excrété dans les urines et aussi dans la bile. Une accumulation de ce métabolite stable et inactif ne devrait pas présenter de risque.
Données précliniquesPharmacologie de sécurité
Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la toxicité pour la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Le seuil de la concentration plasmatique létale de tolcapone est, selon les données d'étude chez l'animal, >100 µg/ml. Des problèmes respiratoires ont été observés chez le rat après administration de fortes doses orales (par gavage) ainsi qu'après administration intraveineuse et chez le chien après injection i.v. rapide.
Génotoxicité
Le tolcapone ne s'est pas avéré mutagène dans une série complète d'études de mutagenèse.
Carcinogénicité
Au cours d'une étude de cancérogenèse d'une durée de 24 mois, 3% et 5% des rats traités respectivement à dose moyenne et à haute dose ont présenté des tumeurs épithéliales rénales (adénomes et carcinomes). On suppose que l'action cancérigène a été induite par une prolifération cellulaire persistante provoquée par une lésion cellulaire épithéliale et des nécroses cellulaires dans les tubules proximaux. Les premiers signes de toxicité cellulaires des tubules proximaux ont été observés dans une étude de 12 mois sur des rats dont les valeurs d'AUC plasmatiques ont été approximativement équivalentes à 10 fois les valeurs d'AUC thérapeutiques. Cependant, il n'a pas été observé de toxicité rénale dans le groupe traité à la plus faible dose de l'étude de cancérogenèse, équivalente à 2 fois les valeurs d'AUC thérapeutiques. Chez d'autres espèces animales (souris et chiens) aucun effet rénal similaire n'a été observé à des niveaux plasmatiques plusieurs fois supérieurs aux niveaux thérapeutiques.
Dans l'étude de cancérogenèse chez le rat, une augmentation de l'incidence des adénocarcinomes utérins a été observée dans le groupe sous haute dose. Ceux-ci ont été probablement dus à l'activité pharmacodynamique, qui s'est traduite par une faible sécrétion de prolactine et une dominance estrogénique. Ce mécanisme est spécifique aux rats et ne doit pas être considéré pertinent pour l'être humain.
Toxicité sur la reproduction
L'administration du tolcapone seul n'a pas eu d'effet tératogène ni d'effet significatif sur la fécondité et la fonction reproductrice générale. À des posologies provoquant une toxicité maternelle, une résorption, des portées plus petites et une atteinte du comportement d'apprentissage ont été observées dans la génération F1 chez le rat. Chez le lapin, un effet abortif a été manifesté.
Toutefois, Tasmar est toujours administré en association avec de la lévodopa, qui est connue pour induire des malformations intestinales et squelettiques chez le lapin. Ce traitement concomitant étant impératif, les restrictions d'emploi stipulées dans les résumés des caractéristiques du produit des lévodopa/bensérazide et lévodopa/carbidopa s'appliquent au traitement avec Tasmar. L'association de tolcapone avec de la lévodopa/carbidopa, qui a donné des concentrations plasmatiques de lévodopa six fois supérieures à celles de l'homme dans des conditions thérapeutiques, a entraîné des effets indésirables chez la mère sans effet tératogène correspondant. A des doses même supérieures de lévodopa, qui entraînent de sévères effets indésirables chez la mère, on a observé une légère augmentation sans signification statistique du nombre de fétus de lapin malformés.
Remarques particulièresEtant donné que Tasmar doit être utilisé uniquement en association avec la lévodopa/bensérazide ou la lévodopa/carbidopa, les informations professionnelles de ces médicaments à base de lévodopa s'appliquent également lors de leur utilisation concomitante avec Tasmar.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30°C.
Numéro d’autorisation54055 (Swissmedic).
PrésentationTasmar 100 mg comprimés pelliculés: 30 et 100. (A)
Titulaire de l’autorisationViatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen
Mise à jour de l’informationAvril 2021
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