CompositionPrincipes actifs
Atovaquone et chlorhydrate de proguanil.
Excipients
Hydroxypropylcellulose faiblement substituée, cellulose microcristalline, polyvidone K30, carboxyméthylamidon sodique (type A), stéarate de magnésium, poloxamère 188.
Pelliculage: dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer rouge (E 172), macrogol 400, polyéthylèneglycol 8000, hypromellose.
Teneur globale en sodium: 0,588 mg/comprimé pelliculé (Malarone) et 0,147 mg/comprimé pelliculé (Malarone Junior).
Indications/Possibilités d’emploiMalarone est indiqué:
·dans la prévention du paludisme à Plasmodium falciparum chez l'adulte et chez l'enfant (de plus de 10 kg de poids corporel)
·dans le traitement des formes de paludisme à Plasmodium falciparum aiguës non compliquées chez l'adulte et l'enfant (≥ 5 kg de poids corporel)
Malarone est efficace tant sur les souches sensibles de P. falciparum que sur celles résistantes à d'autres antipaludéens. Le produit devrait donc être utilisé pour la prophylaxie des infections à P. falciparum en première intention dans les zones d'endémie des souches résistantes à d'autres antipaludéens, ainsi que pour le traitement des patients souffrant d'infections à P. falciparum lors de leur séjour dans ces régions.
Les directives officielles, de même que les recommandations locales concernant la prévalence de la résistance aux antipaludéens, doivent être prises en considération. Les directives officielles sont celles émises par l'OMS et les autorités sanitaires.
Posologie/Mode d’emploiLa dose journalière doit toujours être prise au même moment de la journée avec un repas ou un verre de lait.
Lorsqu'apparaissent des vomissements dans l'heure suivant l'administration des comprimés, la dose journalière doit être reprise.
Les comprimés pelliculés de Malarone Junior doivent être de préférence avalés sans croquer. En cas de difficultés lors de l'administration à de jeunes enfants, les comprimés peuvent être écrasés immédiatement avant la prise et mélangés avec des aliments ou une boisson lactée, à condition d'assurer que la dose intégrale prévue soit avalée.
La dose pour la prévention et le traitement du paludisme aigu à P. falciparum chez l'enfant est établie en fonction du poids corporel de l'enfant.
Prévention du paludisme:
La prophylaxie doit être instaurée 1 à 2 jours avant l'entrée dans une zone impaludée et poursuivie quotidiennement encore 7 jours après le départ de cette région.
Adulte (> 40 kg de poids corporel):
1 comprimé pelliculé de Malarone 1 fois par jour.
Enfant (11 à 40 kg de poids corporel):
11 à 20 kg de poids corporel: 1 fois par jour 1 comprimé pelliculé de Malarone Junior
21 à 30 kg de poids corporel: 1 fois par jour 2 comprimés pelliculés de Malarone Junior en une seule prise
31 à 40 kg de poids corporel: 1 fois par jour 3 comprimés pelliculés de Malarone Junior en une seule prise
> 40 kg de poids corporel: 1 fois par jour 1 comprimé pelliculé de Malarone (dose adulte).
Traitement du paludisme:
Adulte (> 40 kg de poids corporel):
1 fois par jour 4 comprimés pelliculés de Malarone en une seule prise pendant 3 jours consécutifs.
Enfant (5 – 40 kg de poids corporel):
5 à 8 kg de poids corporel: 1 fois par jour 2 comprimés pelliculés de Malarone Junior en une seule prise pendant 3 jours consécutifs
9 à 10 kg de poids corporel: 1 fois par jour 3 comprimés pelliculés de Malarone Junior en une seule prise pendant 3 jours consécutifs
11 à 20 kg de poids corporel: 1 fois par jour 1 comprimé pelliculé de Malarone pendant 3 jours consécutifs
21 à 30 kg de poids corporel: 1 fois par jour 2 comprimés pelliculés de Malarone en une seule prise pendant 3 jours consécutifs
31 à 40 kg de poids corporel: 1 fois par jour 3 comprimés pelliculés de Malarone en une seule prise pendant 3 jours consécutifs
> 40 kg de poids corporel: 1 fois par jour 4 comprimés pelliculés de Malarone en une seule prise pendant 3 jours consécutifs (dose adulte).
Instructions posologiques particulières (prévention et traitement)
Patients âgés
Une étude pharmacocinétique chez des patients âgés ne suggère aucune nécessité d'ajustement posologique (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Une étude pharmacocinétique chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique légère ou modérée ne suggère aucune nécessité d'ajustement posologique. Chez les insuffisants hépatiques sévères, aucune étude n'a été effectuée (voir «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Les études pharmacocinétiques chez des patients souffrant d'insuffisance rénale légère ou modérée ne suggèrent aucune nécessité d'ajustement posologique. Chez les insuffisants rénaux sévères (clairance de la créatinine < 30 ml/min.), il est préférable de recourir, dans la mesure du possible, à d'autres médicaments antipaludéens (voir «Pharmacocinétique», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). L'administration de Malarone en prophylaxie antipaludéenne est contre-indiquée chez ces patients.
Contre-indicationsMalarone est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'atovaquone, au proguanil ou à un autre composant du produit.
L'administration de Malarone pour la prévention du paludisme aux patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min.) est contre-indiquée.
Mises en garde et précautionsL'efficacité de Malarone dans le traitement du paludisme cérébral ou d'autres manifestations sévères, telles que l'hyperparasitémie, les œdèmes pulmonaires ou l'insuffisance rénale, n'a pas été étudiée.
L'efficacité et la tolérance de Malarone dans la prévention du paludisme chez l'enfant ayant un poids corporel inférieur à 11 kg et pour le traitement du paludisme chez l'enfant ayant un poids corporel inférieur à 5 kg n'ont pas fait l'objet d'études.
Lors d'une infection récidivante à P. falciparum ou d'un échec de la chimioprophylaxie, le patient devrait être traité par une autre substance schizonticide.
Des récidives sont fréquemment apparues lorsqu'un paludisme à P. vivax a été traité par Malarone seul.
Les voyageurs particulièrement exposés au P. vivax ou P. ovale, de même que ceux atteints d'une affection paludéenne provoquée par l'un ou l'autre des deux parasites, doivent être traités en plus par un autre médicament – la primaquine, par exemple – efficace sur les hypnozoïtes.
Les patients utilisant Malarone en prévention ou dans le traitement d'une affection paludéenne doivent reprendre une dose s'ils vomissent dans l'heure suivant l'administration d'une dose.
A l'apparition d'une diarrhée au cours d'un traitement préventif, il faut maintenir le schéma posologique habituel. Chez les patients souffrant d'une diarrhée ou de vomissements, l'absorption de l'atovaquone peut être réduite; toutefois, dans le cadre des études cliniques portant sur Malarone dans la prévention du paludisme, ni les diarrhées ni les vomissements n'ont entraîné une réduction de l'efficacité de ce médicament. Cependant, comme avec tout antipaludéen, il faut conseiller aux patients souffrant de diarrhées ou de vomissements de maintenir les mesures de protection individuelles (produits antimoustiques, moustiquaire au-dessus du lit).
Chez les patients atteints de paludisme aigu et souffrant d'une diarrhée ou de vomissements, un autre traitement doit être envisagé. Lorsque Malarone est utilisé dans le traitement antipaludéen au sein de ce groupe de patients, une surveillance étroite visant à dépister une parasitémie doit être mise en œuvre.
Chez les patients traités en même temps par la tétracycline ou le métoclopramide, la présence de plasmodies dans le sang doit elle aussi être attentivement surveillée (voir «Interactions»).
L'administration concomitante de Malarone et de rifampicine ou de rifabutine n'est pas recommandée (voir «Interactions»).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min.), il est préférable de recourir, dans la mesure du possible, à d'autres médicaments destinés au traitement du paludisme à P. falciparum (voir «Pharmacocinétique», «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
Patients souffrant d'insuffisance hépatique, voir «Pharmacocinétique», «Posologie/Mode d'emploi, Instructions posologiques particulières».
Malarone et Malarone Junior contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».
InteractionsLe proguanil pourrait potentialiser l'action anticoagulante de la warfarine et d'autres anticoagulants de type coumarine. Le mécanisme de cette interaction médicamenteuse potentielle n'est pas établi. La prudence est de rigueur lorsqu'une prévention ou un traitement antipaludéen est instauré ou arrêté chez les patients traités à long terme par des anticoagulants de type coumarine.
L'administration concomitante de métoclopramide, tétracycline, rifampicine ou rifabutine entraîne une réduction significative des concentrations plasmatiques d'atovaquone (voir «Mises en garde et précautions»).
L'administration concomitante d'atovaquone et d'indinavir a pour conséquence une baisse de la Cmin de l'indinavir (diminution de 23%; IC à 90%, 8-35%). En raison de la baisse de Cmin de l'indinavir, une prescription simultanée d'atovaquone et d'indinavir ne doit être effectuée qu'avec prudence.
L'atovaquone est liée dans une forte proportion aux protéines plasmatiques (> 99%), mais ne déplace in vitro ni la quinine ni la phénytoïne de leur liaison protéique. Une apparition d'interactions médicamenteuses à la suite d'un déplacement de la liaison protéique est donc peu probable.
Une diminution des taux plasmatiques d'atovaquone a été observée avec les associations suivantes: paracétamol, benzodiazépines, aciclovir, opiacés, céphalosporines, antidiarrhéiques et laxatifs.
Grossesse, allaitementGrossesse
L'innocuité de l'administration de l'association atovaquone et proguanil au cours de la grossesse n'a pas été étudiée.
Des recherches portant sur la toxicité de reproduction chez l'animal n'ont révélé aucun potentiel tératogène à des doses d'atovaquone:chlorhydrate de proguanil allant jusqu'à 50:20 mg/kg/jour chez le rat ou 100:40 mg/kg/jour chez le lapin. Chez les lapins ayant reçu de l'atovaquone seule à des doses allant jusqu'à 1200 mg/kg/jour, une incidence accrue d'absorption, de même qu'une réduction de la taille et du poids du fœtus, ont été constatées. Ces effets étaient probablement à interpréter comme secondaires à la toxicité de l'atovaquone chez l'animal mère.
Cependant, les résultats de l'expérimentation animale ne correspondant pas toujours à la réaction observée chez l'homme, l'administration de Malarone pendant la grossesse ne doit être envisagée que si le bénéfice thérapeutique escompté pour la mère l'emporte sur le risque encouru par le fœtus.
Une fois métabolisé en cycloguanil, le proguanil, composant de Malarone, agit par inhibition de la dihydrofolate réductase parasitaire. On ne dispose pas de données cliniques indiquant qu'une administration complémentaire de folate réduit l'efficacité du médicament. Chez la femme en âge de procréer traitée par des compléments à base de folate pour prévenir des malformations du tube neural, ce traitement peut être poursuivi pendant la prise de Malarone.
Allaitement
Dans une étude chez le rat, la concentration d'atovaquone retrouvée dans le lait maternel était de 30% de celle établie dans le plasma maternel. On ignore encore si l'atovaquone diffuse dans le lait maternel humain.
Chez la femme, le proguanil est éliminé en faible quantité dans le lait maternel.
La prise de Malarone pendant la période d'allaitement est donc déconseillée.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucune étude portant sur les effets de Malarone sur la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'a été effectuée. Cependant, compte tenu de la pharmacologie des principes actifs contenus dans le produit, aucun effet défavorable n'est à attendre. Etant donné le risque d'effets secondaires (p.ex. les nausées), la prudence est de rigueur, au moins au début du traitement, lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.
Effets indésirablesLes effets indésirables sont classés ci-dessous en fonction des classes d'organes et de la fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (> 1/10), fréquents (> 1/100 à < 1/10), occasionnels (> 1/1000 à < 1/100), rares (> 1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000). Les fréquences des effets indésirables très fréquents, fréquents et occasionnels sont normalement déterminées dans les études cliniques. Les effets indésirables rares et très rares sont souvent déterminés suite à la «déclaration spontanée» d'événements. Dans la rubrique Déclaration spontanée, sont répertoriés les événements obtenus le plus souvent à partir des données de post-marketing et dont la fréquence n'a pu être établie en raison des données disponibles.
Etant donné que Malarone contient de l'atovaquone et du chlorhydrate de proguanil, les effets secondaires de chacune de ces substances peuvent apparaître. Il n'y a pas d'indices d'une toxicité accrue suite à l'administration concomitante d'atovaquone et de proguanil.
Les effets indésirables suivants peuvent survenir lors de l'administration de Malarone, d'atovaquone ou de chlorhydrate de proguanil:
Troubles du système sanguin et lymphatique
Fréquents: anémie, neutropénie.
Déclaration spontanée: pancytopénie chez des patients souffrant d'insuffisance rénale sévère.
Troubles du système immunitaire
Déclaration spontanée: réactions d'hypersensibilité, y compris œdème de Quincke, bronchospasmes et anaphylaxie; vascularite.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: hyponatrémie, anorexie.
Occasionnels: élévation des valeurs d'amylase.
Troubles psychiatriques
Rares: hallucinations.
Troubles du système nerveux
Très fréquents: céphalées.
Fréquents: insomnie, vertiges.
Organes respiratoires
Fréquents: toux.
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents: douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées.
Occasionnels: stomatites.
Déclaration spontanée: intolérance gastro-intestinale, ulcérations au niveau de la cavité buccale.
Troubles hépatobiliaires
Fréquents: élévation des enzymes hépatiques.
Déclaration spontanée: hépatite, cholestase.
Des données des études cliniques sur Malarone indiquent que les modifications des paramètres hépatiques sont réversibles et qu'elles ne se sont accompagnées d'aucune manifestation clinique excessive.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés
Fréquents: éruption cutanée.
Occasionnels: chute de cheveux, urticaire.
Déclaration spontanée: syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe.
Troubles généraux
Fréquents: fièvre.
Les effets secondaires les plus souvent observés dans les études cliniques sur l'emploi de Malarone dans la prévention du paludisme, indépendamment de la classification, étaient les suivants: céphalées, douleurs abdominales et diarrhées. Ces effets indésirables sont apparus avec la même fréquence dans le groupe traité par Malarone et dans le groupe placebo.
Les effets indésirables les plus fréquemment observés dans les études cliniques sur l'emploi de Malarone dans le traitement du paludisme, indépendamment de la classification, étaient les suivants: douleurs abdominales, céphalées, anorexie, nausées, vomissements, diarrhées et toux. Ceux-ci ont en général été observés chez un pourcentage comparable de patients qu'ils aient reçu Malarone ou un autre médicament antipaludéen.
Les données issues d'études ouvertes sur Malarone dans le traitement du paludisme, auxquelles des enfants avec un poids corporel de 5 à 11 kg ont participé, mettent en évidence un profil d'effets indésirables comparable à celui observé chez l'adulte.
Chez l'enfant, on ne dispose que de données de sécurité à long terme limitées. Notamment, aucune étude n'a été réalisée sur les effets à long terme de Malarone sur la croissance, la puberté et le développement général.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageAucun rapport sur un surdosage de Malarone n'est disponible. En cas de surdosage présumé, instaurer un traitement de soutien symptomatique.
Propriétés/EffetsCode ATC
P01BB51
Mécanisme d'action
L'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil, les deux principes actifs de Malarone, interviennent de deux manières différentes dans la biosynthèse des pyrimidines requises pour la réplication des acides nucléiques.
Le mécanisme d'action de l'atovaquone à l'égard du P. falciparum est lié à une inhibition de la chaîne du transport des électrons dans les mitochondries au niveau du complexe cytochrome bc1 et à l'effondrement du potentiel membranaire des mitochondries. L'un des mécanismes d'action du proguanil intervient par l'intermédiaire de son métabolite, le cycloguanil, et repose sur une inhibition de la dihydrofolate réductase, perturbant ainsi la synthèse du désoxythimidylate. Par ailleurs, le proguanil possède probablement une activité antipaludéenne indépendante de sa métabolisation en cycloguanil et parvient, contrairement au cycloguanil, à potentialiser l'effet existant de l'atovaquone se traduisant par l'effondrement du potentiel membranaire des mitochondries des parasites paludéens.
On suppose que l'interaction des deux mécanismes décrits est responsable de l'effet synergique observé lors de l'administration de cette association.
Pharmacodynamique
Les deux substances ont une action schizonticide.
L'atovaquone possède une forte activité sur les espèces de plasmodium (pour le Plasmodium falciparum, la CMI50 in vitro varie de 0,23 à 1,43 ng/ml).
Pour le cycloguanil, la CMI50 in vitro sur diverses souches de P. falciparum est de 4 à 20 ng/ml. Une certaine activité du proguanil et du 4chlorophénylbiguanide, un autre métabolite, a été observée in vitro avec des concentrations allant de 600 à 3000 ng/ml.
Dans des études in vitro sur le P. falciparum, l'association de l'atovaquone et du proguanil a montré un effet synergique. Cette efficacité accrue a pu également être démontrée dans des études cliniques. Malarone est également efficace contre les formes hépatiques de Plasmodium falciparum.
Efficacité clinique
Aucune information.
PharmacocinétiqueAucune interaction pharmacocinétique entre l'atovaquone et le proguanil n'a été observée à la posologie prescrite. Dans les études cliniques, les concentrations minimales d'atovaquone, de proguanil et, le plus souvent aussi celles de cycloguanil, chez les enfants (11 à 40 kg de poids corporel), sont comprises dans les limites de taux efficaces, par rapport à la posologie d'adulte et compte tenu du poids corporel. Cependant, un taux de cycloguanil très faible, ne pouvant plus être mesuré, a été plus fréquemment observé chez l'enfant que chez l'adulte. L'efficacité clinique du produit ne semble pas être compromise par ce phénomène.
Absorption
L'atovaquone est une substance hautement lipophile présentant une faible hydrosolubilité.
Pour les sujets sains, on ne dispose d'aucune donnée sur la biodisponibilité de l'atovaquone; chez les patients infectés par le VIH, la biodisponibilité absolue d'une seule dose de 750 mg d'atovaquone administrée sous forme de comprimés pelliculés s'élève à 21% (IC à 90%: 17 -27%).
L'absorption de l'atovaquone se trouve augmentée par l'ingestion simultanée de graisses alimentaires. Comparé avec la prise à jeun, la concentration plasmatique maximale de l'atovaquone en cas d'ingestion avec des aliments augmente d'un facteur de 5, les ASC augmentent du double, voire du triple.
Les comprimés pelliculés de Malarone/Malarone Junior doivent donc toujours être pris avec les repas ou avec du lait (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le proguanil est absorbé largement et rapidement indépendamment de l'apport alimentaire.
Dans les études cliniques de prophylaxie chez l'enfant recevant Malarone à des doses fonction du poids corporel, les concentrations plasmatiques inférieures d'atovaquone, de proguanil et de cycloguanil chez l'enfant se trouvaient en général dans l'intervalle de concentrations de l'adulte.
Distribution
Le volume de distribution de l'atovaquone et du proguanil dépend du poids corporel.
L'atovaquone est liée dans une forte proportion aux protéines plasmatiques (> 99%), mais ne déplace pas in vitro d'autres substances (quinine, phénytoïne) de leur liaison protéique. Des interactions médicamenteuses à cause d'un déplacement mutuel de la liaison protéique sont donc peu probables.
Après administration orale de comprimés pelliculés de Malarone, le volume de distribution de l'atovaquone est de 8,8 l/kg environ, chez l'adulte comme chez l'enfant.
Le proguanil est lié à raison de 75% aux protéines plasmatiques.
Après administration orale de comprimés pelliculés de Malarone, le volume de distribution du proguanil va chez l'adulte et l'enfant (≥5 kg de poids corporel) de 20 à 79 l/kg.
Dans le plasma humain, les deux substances ne se déplacent pas l'une l'autre de leur liaison protéique.
Les concentrations sanguines de proguanil sont environ 5 fois supérieures aux concentrations plasmatiques, le proguanil s'accumule au niveau érythrocytaire.
Métabolisme
Aucun indice ne suggère une métabolisation de l'atovaquone. La substance est excrétée quasi intégralement sous forme inchangée (> 90%) dans les fèces, alors que la quantité éliminée dans les urines est négligeable.
Le proguanil est partiellement métabolisé, primairement par l'isoenzyme polymorphe 2C19 du cytochrome P450. Moins de 40% de la substance sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Ses métabolites, le cycloguanil et le 4chlorophénylbiguanide, sont également éliminés par voie urinaire.
Élimination
La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est d'environ 2 - 3 jours chez l'adulte et de 1 - 2 jours chez l'enfant.
La clairance après administration orale de l'atovaquone et du proguanil dépend du poids corporel.
Après administration orale de Malarone, la clairance de l'atovaquone est de l'ordre de 0,16 - 0,05 l/h/kg chez l'adulte et l'enfant (41 - 80 kg de poids corporel). Chez l'enfant (11 - 40 kg de poids corporel), la clairance de l'atovaquone dépend du poids corporel et diminue de 0,21 l/h/kg environ pour un poids corporel de 11 kg à 0,06 l/h/kg pour un poids corporel de 40 kg. Chez les enfants avec un poids corporel entre 5 et 10 kg, la clairance de l'atovaquone est de 0,25 - 0,21 l/h/kg.
La clairance du proguanil après administration orale est de 1,6 - 0,85 l/h/kg chez l'adulte (41 - 80 kg de poids corporel). La clairance est de 2,2 - 1,0 l/h/kg chez les enfants (11 - 40 kg de poids corporel) et de 2,7 - 1,5 l/h/kg chez les enfants entre 5 et 10 kg.
Les demi-vies du proguanil et du cycloguanil sont du même ordre chez l'adulte et chez l'enfant, soit de 12 - 15 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Au niveau du taux ou degré d'absorption moyen de l'atovaquone ou du proguanil, il n'existe aucune différence significative sur le plan clinique entre les patients jeunes et âgés (l'ASC et la Cmax étant chacune d'environ 30% plus élevées chez les patients âgés). Chez les patients âgés, la disponibilité systémique du cycloguanil est d'environ 40% plus élevée que chez les sujets jeunes; sa demi-vie d'élimination ne présente pourtant aucune modification pertinente sur le plan clinique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une atteinte légère ou modérée de la fonction hépatique, l'exposition à l'atovaquone ne se trouve pas modifiée de manière significative sur le plan clinique par rapport aux patients sans insuffisance.
Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère ou modérée, l'ASC du proguanil est à peu près doublée, la demi-vie d'élimination étant augmentée de 25% resp. 50%. Pour la Cmax et l'ASC du cycloguanil, une diminution peut être observée et sa formation chez l'insuffisant hépatique modérée est quasiment nulle.
Aucune donnée n'est disponible pour l'insuffisant hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, les données sur la clairance orale et/ou l'ASC de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil oscillent entre les valeurs limites observées chez les patients ayant une fonction rénale normale. Il n'existe pas d'études chez l'enfant souffrant d'insuffisance rénale.
La Cmax et l'ASC de l'atovaquone sont réduites chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère.
Les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil sont allongées chez les patients insuffisants rénaux sévères; il en résulte une élévation correspondante des valeurs d'ASC et donc une accumulation potentielle de principe actif lors de l'administration répétée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Données précliniquesToxicité lors d'une administration répétée
Les résultats obtenus à partir de recherches portant sur l'administration répétée de l'association atovaquone/chlorhydrate de proguanil ont incriminé le proguanil. Cependant, étant donné que le proguanil a déjà été utilisé – sur une grande échelle, en toute sécurité et à une posologie comparable à celle de Malarone – dans la prévention et le traitement du paludisme, ces résultats ont une portée clinique minime.
Mutagénicité
Les tests de mutagénicité avec l'atovaquone et le chlorhydrate de proguanil n'ont révélé aucun indice évoquant une activité mutagène de l'une ou l'autre des substances.
On ne dispose pas de résultats obtenus à partir de tests de mutagénicité et portant sur l'association des deux principes actifs.
Le cycloguanil, métabolite actif du proguanil, fournit des résultats négatifs dans le test d'Ames et positifs dans le test de lymphomes et le test du micronucleus chez la souris. L'effet mutagène du cycloguanil (un antagoniste du dihydrofolate) observé dans ces deux tests peut être significativement réduit, voire entièrement éliminé, par l'administration d'acide folique.
Carcinogénicité
Les études de carcinogénicité réalisées avec l'atovaquone chez la souris ont révélé une incidence accrue d'adénomes et carcinomes hépatocellulaires – sans que le «No Adverse Effect Level», c'est-à-dire la dose maximale à laquelle cet effet indésirable n'a pas encore été observé, soit établi. Les études effectuées chez le rat n'ont pas fourni de résultats comparables. Ceux obtenus chez la souris relèvent semble-t-il d'une sensibilité propre à la souris et peuvent donc être considérés comme non pertinents au niveau clinique.
Les études de carcinogénicité effectuées avec le proguanil seul n'ont révélé aucun indice évoquant une carcinogénicité, ni chez la souris ni chez le rat.
Remarques particulièresIncompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation54150 (Swissmedic).
PrésentationMalarone, Comprimés pelliculés: 12 (A)
Malarone Junior, Comprimés pelliculés: 12 (A)
Titulaire de l’autorisationGlaxoSmithKline AG, 3053 Münchenbuchsee.
Mise à jour de l’informationAoût 2022
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