Pharmacocinétique

Aucune interaction pharmacocinétique entre l'atovaquone et le proguanil n'a été observée à la posologie prescrite. Dans les études cliniques, les concentrations minimales d'atovaquone, de proguanil et, le plus souvent aussi celles de cycloguanil, chez les enfants (11 à 40 kg de poids corporel), sont comprises dans les limites de taux efficaces, par rapport à la posologie d'adulte et compte tenu du poids corporel. Cependant, un taux de cycloguanil très faible, ne pouvant plus être mesuré, a été plus fréquemment observé chez l'enfant que chez l'adulte. L'efficacité clinique du produit ne semble pas être compromise par ce phénomène.
Absorption
L'atovaquone est une substance hautement lipophile présentant une faible hydrosolubilité.
Pour les sujets sains, on ne dispose d'aucune donnée sur la biodisponibilité de l'atovaquone; chez les patients infectés par le VIH, la biodisponibilité absolue d'une seule dose de 750 mg d'atovaquone administrée sous forme de comprimés pelliculés s'élève à 21% (IC à 90%: 17 -27%).
L'absorption de l'atovaquone se trouve augmentée par l'ingestion simultanée de graisses alimentaires. Comparé avec la prise à jeun, la concentration plasmatique maximale de l'atovaquone en cas d'ingestion avec des aliments augmente d'un facteur de 5, les ASC augmentent du double, voire du triple.
Les comprimés pelliculés de Malarone/Malarone Junior doivent donc toujours être pris avec les repas ou avec du lait (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le proguanil est absorbé largement et rapidement indépendamment de l'apport alimentaire.
Dans les études cliniques de prophylaxie chez l'enfant recevant Malarone à des doses fonction du poids corporel, les concentrations plasmatiques inférieures d'atovaquone, de proguanil et de cycloguanil chez l'enfant se trouvaient en général dans l'intervalle de concentrations de l'adulte.
Distribution
Le volume de distribution de l'atovaquone et du proguanil dépend du poids corporel.
L'atovaquone est liée dans une forte proportion aux protéines plasmatiques (> 99%), mais ne déplace pas in vitro d'autres substances (quinine, phénytoïne) de leur liaison protéique. Des interactions médicamenteuses à cause d'un déplacement mutuel de la liaison protéique sont donc peu probables.
Après administration orale de comprimés pelliculés de Malarone, le volume de distribution de l'atovaquone est de 8,8 l/kg environ, chez l'adulte comme chez l'enfant.
Le proguanil est lié à raison de 75% aux protéines plasmatiques.
Après administration orale de comprimés pelliculés de Malarone, le volume de distribution du proguanil va chez l'adulte et l'enfant (≥5 kg de poids corporel) de 20 à 79 l/kg.
Dans le plasma humain, les deux substances ne se déplacent pas l'une l'autre de leur liaison protéique.
Les concentrations sanguines de proguanil sont environ 5 fois supérieures aux concentrations plasmatiques, le proguanil s'accumule au niveau érythrocytaire.
Métabolisme
Aucun indice ne suggère une métabolisation de l'atovaquone. La substance est excrétée quasi intégralement sous forme inchangée (> 90%) dans les fèces, alors que la quantité éliminée dans les urines est négligeable.
Le proguanil est partiellement métabolisé, primairement par l'isoenzyme polymorphe 2C19 du cytochrome P450. Moins de 40% de la substance sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Ses métabolites, le cycloguanil et le 4chlorophénylbiguanide, sont également éliminés par voie urinaire.
Élimination
La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est d'environ 2 - 3 jours chez l'adulte et de 1 - 2 jours chez l'enfant.
La clairance après administration orale de l'atovaquone et du proguanil dépend du poids corporel.
Après administration orale de Malarone, la clairance de l'atovaquone est de l'ordre de 0,16 - 0,05 l/h/kg chez l'adulte et l'enfant (41 - 80 kg de poids corporel). Chez l'enfant (11 - 40 kg de poids corporel), la clairance de l'atovaquone dépend du poids corporel et diminue de 0,21 l/h/kg environ pour un poids corporel de 11 kg à 0,06 l/h/kg pour un poids corporel de 40 kg. Chez les enfants avec un poids corporel entre 5 et 10 kg, la clairance de l'atovaquone est de 0,25 - 0,21 l/h/kg.
La clairance du proguanil après administration orale est de 1,6 - 0,85 l/h/kg chez l'adulte (41 - 80 kg de poids corporel). La clairance est de 2,2 - 1,0 l/h/kg chez les enfants (11 - 40 kg de poids corporel) et de 2,7 - 1,5 l/h/kg chez les enfants entre 5 et 10 kg.
Les demi-vies du proguanil et du cycloguanil sont du même ordre chez l'adulte et chez l'enfant, soit de 12 - 15 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés
Au niveau du taux ou degré d'absorption moyen de l'atovaquone ou du proguanil, il n'existe aucune différence significative sur le plan clinique entre les patients jeunes et âgés (l'ASC et la Cmax étant chacune d'environ 30% plus élevées chez les patients âgés). Chez les patients âgés, la disponibilité systémique du cycloguanil est d'environ 40% plus élevée que chez les sujets jeunes; sa demi-vie d'élimination ne présente pourtant aucune modification pertinente sur le plan clinique (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une atteinte légère ou modérée de la fonction hépatique, l'exposition à l'atovaquone ne se trouve pas modifiée de manière significative sur le plan clinique par rapport aux patients sans insuffisance.
Chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère ou modérée, l'ASC du proguanil est à peu près doublée, la demi-vie d'élimination étant augmentée de 25% resp. 50%. Pour la Cmax et l'ASC du cycloguanil, une diminution peut être observée et sa formation chez l'insuffisant hépatique modérée est quasiment nulle.
Aucune donnée n'est disponible pour l'insuffisant hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée, les données sur la clairance orale et/ou l'ASC de l'atovaquone, du proguanil et du cycloguanil oscillent entre les valeurs limites observées chez les patients ayant une fonction rénale normale. Il n'existe pas d'études chez l'enfant souffrant d'insuffisance rénale.
La Cmax et l'ASC de l'atovaquone sont réduites chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère.
Les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil sont allongées chez les patients insuffisants rénaux sévères; il en résulte une élévation correspondante des valeurs d'ASC et donc une accumulation potentielle de principe actif lors de l'administration répétée (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).