OEMédCompositionPrincipe actif: octocog alfa.
Excipients
Substance sèche: Glycinum 58 mg, Natrii chloridum 4,4 mg, Calcii chloridum 0,7 mg, Histidinum 8,0 mg, Saccharum 28,0 mg, Polysorbatum 80 0,2 mg.
Solvens: 2,5 ml Aqua ad injectabilia.
Forme galénique et quantité de principe actif par unitéPoudre et solvant pour la reconstitution d’une solution injectable à 250 UI, 500 UI, 1000 UI par flacon perforable. Après la reconstitution, la solution prête à l’emploi contient 100 UI/ml, 200 UI/ml ou 400 UI/ml.
Indications/Possibilités d’emploiCarence héréditaire en facteur VIII de la coagulation (hémophilie A) pour le traitement et la prévention d’hémorragies (tant chez les patients préalablement traités par concentrés de facteur VIII que chez les patients non traités auparavant).
Helixate NexGen ne contient pas de facteur de von Willebrand et n’est par conséquent pas adapté au traitement du syndrome de von Willebrand-Jürgens.
Posologie/Mode d’emploiPosologie d’administrations quotidiennes ou uniques
Chaque unité de facteur VIII injectée par kilo de poids corporel augmente l’activité du facteur VIII du plasma de 2% environ. La formule suivante permet par conséquent de calculer approximativement la dose à administrer pour une élévation correspondante du taux plasmatique en facteur VIII:
Elévation en facteur VIII attendue (en % de la norme) = 2 × unités administrées : poids corporel (en kg).
Nombre d’unités nécessaires = poids corporel (en kg) × accroissement souhaité de facteur VIII (en % de la norme) × 0,5.
La dose et la durée de l’administration de facteur VIII sont conditionnées par le poids du patient, le degré de la carence en facteur VIII, la localisation et l’intensité de l’hémorragie, du titre des anticorps et du taux plasmatique de facteur VIII voulu.
Posologie en cas de perfusion continue
Dans une étude clinique menée avec des patients adultes atteints d’hémophilie A, qui ont subi une intervention chirurgicale majeure, il a été démontré que Helixate NexGen peut être utilisé comme perfusion continue lors d’interventions chirurgicales (préet postopératoire). Dans cette étude, on a utilisé de l’héparine pour éviter une thrombophlébite au site de perfusion comme cela se pratique également lors d’autres perfusions intraveineuses prolongées.
La clairance, qui est nécessaire pour calculer le débit de perfusion initial, peut être obtenue soit par la détermination préopératoire de la baisse individuelle de l’activité du FVIII ou éventuellement, sur la base de résultats d’une étude PK, par l’administration d’un taux initial moyen (3,0–3,5 ml/h/kg) suivie d’un ajustement du débit de perfusion en fonction des taux de FVIII mesurés, selon la formule suivante.
Débit de perfusion (en UI/kg/h) = clairance (en ml/h/kg) × taux plasmatique de facteur VIII souhaité (en UI/ml).
Traitement des hémorragies
Le tableau suivant présente les valeurs indicatives de la limite inférieure de l’activité en facteur VIII (en % de la norme), au-dessous desquelles il ne faudrait pas aller durant le laps de temps indiqué:
Intensité de Taux plasmatique Fréquence
l’hémorragie/type de facteur VIII d’administrad’intervention requis tion (h)/durée
chirurgicale (%) (UI/dl) du traitement
(jours)
Hémorragies 20–40 Répéter l’in
Stades précoces jection toutes
d’hémarthroses, les 12 à
hémorragies mus- 24 heures, miculaires, nimum 1 jour,
hémorragies de la jusqu’à
cavité buccale l’arrêt de
l’hémorragie
(signalée par
des douleurs)
ou la cicatri
sation.
Hémarthroses 30–60 Répéter l’inmarquées, jection toutes
hémorragies les 12 à 24
musculaires heures, au
ou hématomes moins pendant
3 à 4 jours ou
Intensité de Taux plasmatique Fréquence
l’hémorragie/type de facteur VIII d’administrad’intervention requis tion (h)/durée
chirurgicale (%) (UI/dl) du traitement
(jours)
plus jusqu’à
la disparition
des douleurs
ou de l’inva
lidité.
Hémorragies 60–100 Répéter l’inpotentiellement jection toutes
mortelles telles les 8 à 24
qu’hémorragies heures jusqu’à
cérébrales, la disparition
hémorragies dans de la menace
la région pour le pa
pharyngée, hémor- tient.
ragies majeures
de la région
abdominale
Interventions 30–60 Injection
chirurgicales toutes les 24
Interventions heures, minimineures mum 1 jour,
y compris extrac- jusqu’à la
tions dentaires cicatrisation.
Interventions 80–100 a) Injection
majeures (pré- et post- par bolus
opératoire) Répéter l’in-
jection toutes
les 8 à 24
heures jusqu’à
une cicatrisa-
tion suffi-
sante; puis
poursuivre
pendant au
moins 7 jours
pour maintenir
une activité
du facteur
VIII de 30%–
60%.
b) Perfusion
continue
Augmentation
préopératoire
de l’activité
du facteur
VIII par une
injection
initiale par
bolus suivie
immédiatement
d’une perfu-
sion continue
(en UI/kg/h).
Puis ajuster
en fonction de
la clairance
journalière du
patient et du
taux plasma-
tique en fac-
teur VIII sou-
haité, pendant
au moins
7 jours.
La dose ainsi que l’intervalle posologique devraient être fixés individuellement sur la base de l’efficacité clinique. De plus fortes
doses peuvent s’avérer nécessaires, particulièrement au début du traitement.
Helixate NexGen est indiqué pour les patients de tous âges.
Traitement prophylactique à long terme de l’hémophilie A
Le traitement préventif à long terme des hémorragies dans l’hémophilie A grave demande, sauf avis contraire, une administration de 10 à 50 UI de Helixate NexGen par kilo de poids corporel à des intervalles allant de 2 à 3 jours. Dans certains cas, particulièrement chez les patients jeunes, des intervalles plus rapprochés entre les administrations ou des doses unitaires plus grandes peuvent se révéler nécessaires.
Mode et durée d’administration
La solution reconstituée de Helixate NexGen s’injecte par injection ou perfusion intraveineuse.
La substance sèche doit être complètement dissoute, par des mouvements rotatoires, dans le solvant joint à l’emballage, réchauffé à température ambiante sans dépasser 37 °C. La préparation et l’administration intraveineuse subséquente de la solution doivent garantir la stérilité de cette dernière.
Pour l’utilisation de la solution de Helixate NexGen en perfusion continue, la poche de perfusion doit être remplacée toutes les 24 heures. Des études in vitro ont montré que la solution reconstituée de Helixate NexGen est stable pendant 24 heures à 30 °C. Il faut en tenir compte lorsque la perfusion continue n’est pas appliquée immédiatement après la reconstitution.
La formule indiquée pour le dosage ne permet de calculer que de manière approximative les besoins effectifs en facteur VIII. L’obtention de l’activité voulue du facteur VIII dans le plasma doit être contrôlée par des tests de la coagulation. Des contrôles du taux plasmatique du facteur VIII sont indispensables lors de toute intervention chirurgicale majeure.
Patients avec inhibiteurs du facteur VIII
Si la concentration attendue en facteur VIII n’est pas obtenue, ou si l’hémorragie n’est pas maîtrisée par la dose calculée, il faut penser à l’existence d’un facteur inhibiteur du facteur VIII. Les examens de laboratoire appropriés doivent prouver la présence de tels inhibiteurs.
Si la concentration des inhibiteurs est inférieure à 10 unités Bethesda (B.E.) par ml, l’administration supplémentaire de facteur VIII recombinant peut neutraliser les inhibiteurs et permettre la poursuite d’une thérapie cliniquement efficace par Helixate NexGen. Toutefois, la dose nécessaire varie en présence d’inhibiteurs et doit être adaptée en fonction de l’efficacité clinique et des résultats obtenus par la détermination de l’activité du facteur VIII dans le plasma. Chez les patients avec une concentration d’inhibiteurs supérieure à 10 B.E. ou des antécédents de besoin élevé en facteur VIII, l’administration de concentré de complexe de prothrombine (activé) (PPSB) ou de facteur VII recombinant activé (rFVIIa) doit être envisagée. Ces thérapies ne devraient être instaurées que par des médecins expérimentés dans le traitement de patients souffrant d’hémophilie.
Contre-indicationsAllergie connue à Helixate NexGen ou de l’un des constituants.
L’administration de Helixate NexGen peut être contre-indiquée en cas d’hypersensibilité connue à l’égard des protéines de souris ou de hamster (voir «Mises en garde et précautions»).
Mises en garde et précautionsHelixate NexGen contient des traces de protéines de souris et de hamster. Prudence donc chez un patient présentant une allergie documentée à l’égard de telles protéines, bien qu’aucune réaction de ce genre n’ait été signalée dans les études cliniques.
Les patients doivent être mis au courant des éventuels symptômes initiaux d’une réaction d’hypersensibilité ou anaphylactique pendant la perfusion (oppression thoracique, vertige, chute tensionnelle modérée, nausée). Mettre en route un traitement symptomatique de la réaction d’hypersensibilité sous la forme qui s’impose. Les réactions allergiques ou anaphylactiques exigent une interruption immédiate de l’injection/perfusion. Appliquer les règles du traitement moderne de l’état de choc. Bien que la dose nécessaire puisse être estimée au moyen des calculs proposés, il est instamment recommandé de contrôler l’activité voulue du facteur VIII dans le plasma par les tests de la coagulation appropriés, à intervalles adéquats. Ces contrôles des taux plasmatiques de facteur VIII sont particulièrement indispensables lors d’interventions chirurgicales majeures.
La formation d’anticorps neutralisant du facteur VIII (facteurs inhibiteurs) est une complication connue du traitement de patients atteints d’hémophilie A. Ces inhibiteurs sont toujours des immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité procoagulatrice du facteur VIII, qui est exprimée en unités Bethesda modifiées (B.E.). Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à l’exposition au facteur de coagulation VIII, ce risque étant le plus important au cours des 20 premiers jours de l’exposition. Des inhibiteurs ne se développent que rarement après plus de 100 jours d’exposition. Les patients ayant été traités par le facteur VIII recombinant, devraient être surveillés étroitement et subir des tests de laboratoire adéquats pour détecter la formation d’inhibiteurs (voir également «Effets indésirables»). Chez les patients prétraités (exposition >100 jours) ayant déjà développé des inhibiteurs antérieurement, on a observé, dans des cas isolés, une réapparition des inhibiteurs (à une faible concentration) après le passage d’un produit de facteur de coagulation VIII recombinant à un autre.
InteractionsAucune interaction médicamenteuse n’a encore été décrite.
L’acide acétylsalicylique, la phénylbutazone et l’indométacine inhibent la fonction des plaquettes et augmentent donc le risque d’hémorragie. Les hémophiles ne doivent pas utiliser ces médicaments. Prudence également avec les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens.
Grossesse/AllaitementDes études contrôlées avec le facteur VIII ne peuvent être réalisées chez l’animal, chez lequel cette protéine étrangère provoque une réaction immunitaire.
En raison de la très grande rareté de l’hémophilie A chez la femme, aucune expérience de l’utilisation de Helixate NexGen durant la grossesse et l’allaitement n’est disponible. Helixate NexGen ne devrait donc être utilisé durant la grossesse et l’allaitement que sous indication stricte.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAucun effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines n’a été observé.
Effets indésirablesLes effets secondaires suivants ont été observés dans des études cliniques:
Les fréquences sont définies de manière suivante:
Très fréquent: ≥10%, fréquent: ≥1% <10%, occasionnel: ≥0,1% <1%, rare: ≥0,01% <0,1%.
Troubles du système immunitaire
Rares: réactions d’hypersensibilité (p.ex. confusion, nausées, douleurs dans la poitrine/sensation de malaise, légère chute de la pression artérielle). Par ailleurs, toute éventualité d’un choc anaphylactique ne peut être exclue (voir «Mises en garde et précautions»).
Système nerveux
Rares: vertiges, troubles gustatifs.
Troubles fonctionnels de la peau et des tissus sous-cutanés
Rares: éruption cutanée/prurit.
Troubles d’ordre général et réactions au site d’application
Rares: fièvre; réactions locales au site d’injection (p.ex. sensation de brûlure ou rougeur cutanée transitoire).
Les inhibiteurs du facteur VIII ont surtout été mis en évidence chez des patients non précédemment traités (PUPs). L’incidence de la formation d’anticorps correspond approximativement à la fréquence avec laquelle ceux-ci se forment après administration de concentrés de facteur VIII plasmatique dans un collectif de patients de contrôle.
Les patients devraient être surveillés étroitement et subir des tests de laboratoire adéquats pour détecter la formation d’inhibiteurs.
Dans des études cliniques avec Helixate NexGen, 9 patients hémophiles non prétraités et très peu prétraités sur 60 (15%) ont développé des anticorps neutralisants, parmi eux 6 sur 60 (10%) ont présenté une concentration d’inhibiteurs supérieure à 10 B.E. et 3 sur 60 (5%) une concentration d’inhibiteurs inférieure à 10 B.E. Le nombre de jours d’exposition jusqu’au dépistage des inhibiteurs était de 9 jours (médian; fourchette: 3–18 jours).
Il n’y a pour l’heure aucune preuve que pendant l’étude clinique effectuée avec Helixate NexGen, les ascensions isolées d’anticorps contre les traces de protéines de souris ou de hamster présentes dans ce médicament aient eu une quelconque importance clinique. Prudence chez les patients ayant une hypersensibilité connue à l’égard des constituants de ce médicament (voir «Contreindications», «Mises en garde et précautions»).
SurdosageAucun symptôme de surdosage par Helixate NexGen n’a été décrit.
Propriétés/EffetsCode ATC: B02BD02
L’hémophilie A est une anomalie héréditaire de la coagulation sanguine plasmatique, due à une activité insuffisante du facteur VIII. Le temps partiel de thromboplastine activée (aPTT) est prolongé dans l’hémophilie A, tout comme dans l’hémophilie B (activité insuffisante du facteur IX) et d’autres anomalies du système de coagulation intrinsèque.
Une normalisation comparable de l’aPTT s’observe après administration de Helixate NexGen (facteur de coagulation humain VIII recombinant) ou d’un concentré de facteur VIII extrait de plasma. La substance active de Helixate NexGen possède les mêmes propriétés pharmacologiques que le facteur VIII isolé du plasma.
Des études cliniques ont montré que chaque unité de Helixate NexGen injectée par kilo de poids corporel permet une augmentation de l’activité moyenne du facteur VIII de 2%. Cette valeur est comparable à celle du facteur VIII isolé du plasma.
PharmacocinétiqueLa substance de la préparation est immédiatement et complètement disponible après administration intraveineuse.
Après administration de Helixate NexGen, l’élimination du facteur VIII du plasma est biphasique, avec une demi-vie cliniquement significative, comparable à la demi-vie terminale du facteur VIII plasmatique (env. 13 heures).
Données précliniquesDes études spécifi ques menées avec une administration répétée d’octocog alfa p.ex. sur la toxicité de reproduction, la toxicité chronique et la carcinogénicité n’ont pas été réalisées chez tous les mammifères non humains en raison de la réaction immunitaire attendue à des protéines étrangères.
Helixate NexGen n’a pas fait l’objet d’études de mutagénicité, car le produit précurseur de Helixate NexGen n’a montré aucun potentiel mutagène in vitro et in vivo.
Remarques particulièresIncompatibilités
Helixate NexGen ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments et solutions à perfuser, car l’activité coagulante peut s’en trouver amoindrie.
Utiliser uniquement les sets d’application fournis, car dans le cas contraire la thérapie pourrait être compromise par adsorption de facteur de coagulation humain VIII aux parois de certaines trousses de perfusion.
Stabilité
La date figurant sur l’emballage sous «EXP» ne peut en aucun cas être dépassée.
Remarques concernant le stockage
Médicament prêt à l’emploi
Le médicament prêt à l’emploi doit être conservé à des températures entre +2 °C et +8 °C (au réfrigérateur) dans son emballage d’origine. Protéger de la lumière. Conserver les flacons dans la boîte en carton. Ne pas congeler.
Le produit dans son emballage extérieur peut être conservé à température ambiante (15–25 °C) pour une durée limitée de 3 mois. Dans ce cas, le produit sera périmé à la fin de cette période de 3 mois; la nouvelle date de péremption devra être notée sur l’emballage.
Solution prête à l’emploi – injection par bolus
Injecter de suite la solution Helixate NexGen, et ne plus la réfrigérer. Ce médicament est destiné à un usage unique. Des restes de solution doivent être jetés.
Une fois dissous, ne plus réfrigérer et injecter immédiatement Helixate NexGen. Ce médicament est destiné à l’usage unique. Des
restes de solution doivent être jetés.
Ne pas administrer Helixate NexGen si des particules sont visibles ou si la solution est trouble après sa préparation.
Solution prête à l’emploi – perfusion continue
La solution doit être préparée dans des conditions stériles. La solution prête à l’emploi est stable pendant 24 heures.
Aussi bien dans des conditions in vitro que dans des conditions cliniques, il a été démontré que la substance active était stable dans une pompe mobile avec un réservoir PVC.
Remarques concernant la manipulation
Administration au moyen de la perfusion continue
Helixate NexGen peut être administré sous la forme d’une perfusion continue. Le débit de la perfusion doit être calculé à l’aide de la clairance et du taux plasmatique de facteur VIII.
Exemple
Pour un patient de 75 kg avec une clairance de 3 ml/h/kg, le débit de perfusion initial est de 3 UI/h/kg, pour obtenir un taux plasmatique de facteur VIII de 100%. Pour calculer le débit de perfusion en ml/heure, il faut multiplier le débit de perfusion en UI/ h/kg avec le poids corporel (en kg)/concentration de la solution (en UI/ml).
Taux plasma- Débit de Débit de perfu-
tique souhai- perfusion sion pour un
té en facteur (UI/h/kg) patient de 75 kg
VIII (ml/h)
Clairance: Concentration de
3 ml/h/kg la solution
rFVIII (en UI/ml)
100 200 400
100% 3,0 2,25 1,125 0,56
(1 UI/ml)
60% 1,8 1,35 0,68 0,34
(0,6 UI/ml)
40% 1,2 0,9 0,45 0,225
(0,4 UI/ml)
Des débits de perfusion plus élevés peuvent s’avérer nécessaires en présence d’une clairance majorée liée à de fortes hémorragies
ou en cas de lésions tissulaires importantes lors d’interventions chirurgicales. Les débits de perfusion suivants devraient être calculés en fonction du taux plasmatique actuel de facteur VIII et de la clairance déterminée chaque jour postopératoire, selon la formule suivante:
Clairance = débit de perfusion/taux plasmatique actuel de facteur VIII.
Mode d’emploi du set
Lors de la reconstitution de la solution, et de son injection i.v. peu après, veillez au respect des conditions d’asepsie.
La solution prête à l’emploi doit être injectée immédiatement.
1. Se laver consciencieusement les mains à l’eau chaude et au savon.
Travailler sur une surface propre.
2. Amener les deux flacons (non ouverts) à une température agréable, mais ne dépassant pas 37 °C.
3. Enlever les capuchons et nettoyer chacun des bouchons caoutchouc avec un tampon stérile (éventuellement pulvériser un désinfectant).
4. Installez le raccord sur le flacon d’eau de manière à ce que son bord ondulé soit bien en face de ce flacon, et l’enfoncer.
5. Renversez le raccord avec le flacon d’eau, mettez-le sur l’autre flacon de substance sèche et enfoncez-le bien. Maintenez fermement les trois parties et attendez que toute l’eau ait été aspirée par le vide régnant dans le flacon de substance sèche.
6. Retirer le flacon d’eau avec le raccord et les jeter.
7. Faites dissoudre la substance sèche par rotations circulaires. Ne pas agiter. Assurez-vous que la substance sèche soit totalement dissoute. N’employez pas de solution contenant encore des particules visibles.
8. Fixer l’aiguille filtre sur une seringue et la planter dans le flacon de Helixate NexGen dissoute.
9. Maintenir le flacon vers le haut et remplir la seringue par traction régulière sur le piston. Assurez-vous que tout le contenu du flacon ait été aspiré dans la seringue.
10. Poser le garrot.
11. Localiser le site de ponction et prétraiter aseptiquement.
12. Ponctionner la veine et fixer le set de ponction veineuse avec un adhésif.
13. Maintenez le piston en séparant la seringue de la canule-filtre (qui doit rester dans le flacon avec l’aiguille). Raccorder le set de ponction veineuse à la seringue. Eviter d’aspirer du sang dans la seringue.
14. Retirer le garrot.
15. Injecter la solution lentement (1–2 ml/min). Contrôler la position de l’aiguille.
16. Si une nouvelle dose est nécessaire, prenez une nouvelle seringue avec le produit dissous comme expliqué ci-dessus.
17. Si la dose est suffisante, retirer le set de ponction veineuse avec la seringue, et comprimer lentement le site d’injection avec un tampon env. 2 min., en maintenant le bras tendu. Puis protéger le site de ponction d’un petit pansement compressif.
Numéro d’autorisation54154 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisationCSL Behring (Schweiz) AG, Zürich.
Mise à jour de l’informationJuillet 2009.
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