Mangafodipir trisodiqueSolution pour perfusion intraveineuseProduit de contraste paramagnétique pour l'imagerie par résonance magnétique du foie 

Composition

Teslascan 0,01 mmol/ml de solution pour perfusion contient:

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Principe actif               Teneur par ml          
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Mangafodipir trisodique      7,57 mg correspondant à
                             0,01 mmol (10 µmol)    
Mangafodipir                 6,91 mg                
Manganèse                    0,54 mg                
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Excipients: Acidum ascorbicum, Natrii chloridum, Aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem par 1 ml.
La solution pour perfusion Teslascan est isotonique par rapport au sang et aux liquides biologiques normaux. Teslascan est une solution stérile, limpide, jaune clair à jeune foncé prête à l'emploi. La préparation est dotée des propriétés physico-chimiques suivantes:
Osmolalité (mOsm/kg H2O) à 37 °C 290;
Viscosité (mPa·s) à 20 °C 1,0;
Viscosité (mPa·s) à 37 °C 0,7;
Densité (g/ml) à 20 °C 1,01.

Propriétés/Effets

Le mangafodipir est un complexe de chélate associant le métal manganèse - qui est doté de propriétés paramagnétiques et augmente le contraste dans l'IRM - et le ligand fodipir (dipyridoxyl-diphosphate).
La préparation raccourcit le temps de relaxation longitudinal (T1) du tissu cible pendant l'IRM ce qui accroît l'intensité du signal (rehaussement du contraste) p.ex. du parenchyme hépatique. Le rehaussement maximal du contraste dans le foie se maintient pendant env. 4 heures après application et celui en rapport avec certains types de lésions tels que métastases ou carcinomes hépatocellulaires peut persister jusqu'à 24 heures.
Des études cliniques confirment que Teslascan facilite l'identification de lésions hépatiques.

Pharmacocinétique

Le mangafodipir associe deux composants: un ion de manganèse (II) et le ligand fodipir. Le manganèse et le fodipir possèdent des propriétés pharmacocinétiques et un métabolisme différent et ne sont pas éliminés par la même voie.
Normalement, le réservoir de manganèse est de 20 mg chez l'adulte; l'apport alimentaire est compris entre 2 et 5 mg par jour. Une dose de 35 ml (pour un adulte de 70 kg de poids corporel) contient 18,5 mg de manganèse; l'IRM avec Teslascan double donc passagèrement la teneur en manganèse dans l'organisme.

Absorption et distribution
La demi-vie plasmatique initiale moyenne du manganèse se situe à près de 20 minutes, avec une absorption considérable dans le foie, le pancréas, les reins et la rate. Chez des volontaires en bonne santé de sexe masculin, l'AUC0-24 (concentration sérique du manganèse × temps) est de 16,1 ± 2,1 µmol·heure (moyenne ± DS) après l'administration intraveineuse de 5 µmol/kg de Teslascan.
La demi-vie plasmatique initiale du ligand fodipir est de 50 minutes environ; l'AUC0-24 se situe à 20,23 ± 2,52 µg·h/ml.
Le volume de distribution du manganèse est compris entre 0,5 et 1,5 litre/kg et du fodipir entre 0,17 et 0,45 litre/kg.
La liaison aux protéines in vitro du manganèse dans le sang complet humain est d'env. 27%, tandis que celle du fodipir est négligeable.
Chez les rates en période de gestation traitées par du 54Mn radioactif, de la radioactivité a été retrouvée dans le placenta et le foetus.

Métabolisme et élimination
Le mangafodipir trisodique est métabolisé après administration intraveineuse (déphosphorylé) et des ions de manganèse sont libérés essentiellement par l'échange avec du zinc plasmatique. Deux métabolites principaux, soit l'acide dipyridoxyl-éthylène-diamino-bi-acétique de manganèse (MnPLED) et l'acide dipyridoxyl-éthylène-diamino-bi-acétique de zinc (ZnPLED) sont formés. 24 heures après l'application, les deux métabolites principaux, MnPLED et ZnPLED, représentent respectivement 12 et 57% de la dose administrée.
Après métabolisation, le ligand (fodipir) est presque complètement (92%) éliminé par les urines dans les 24 heures. Les quantités éliminées par les fèces sont négligeables (0,3% sur 7 jours).
Environ 15 à 20% du manganèse sont excrétés par les urines dans les premières 24 heures. 52 à 61% sont éliminés par les fèces pendant les 5 jours suivants. Le reste est éliminé progressivement par les fèces et les urines.
Une alimentation parentérale prolongée avec une supplémentation de manganèse peut provoquer une cumulation de manganèse dans les noyaux gris centraux (voir également Précautions).

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières
Par rapport aux sujets sains, les insuffisants hépatiques ont montré une augmentation de l'AUC de 50% pour le manganèse après une dose unique de 5 µmol/kg de Teslascan.
Egalement, la demi-vie terminale des ions de manganèse II était nettement prolongée (facteur de 2,5) chez les insuffisants hépatiques par rapport aux sujets sains.

Indications/Possibilités d'emploi

Indications reconnues
Produit de contraste destiné à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) permettant d'identifier les lésions hépatiques chez des patients susceptibles de présenter des métastases hépatiques ou un carcinome hépatocellulaire.

Posologie/Mode d'emploi

La préparation est destinée exclusivement à une application intraveineuse unique, une administration répétée n'ayant pas encore été étudiée. Elle doit être administrée par perfusion intraveineuse avec un débit de 2-3 ml/min. L'intensité maximale de l'opacification du parenchyme hépatique est généralement observée 15-20 minutes après le début de l'application et persiste pendant env. 4 heures.
A une dose clinique, le produit de contraste n'a pas d'effet T2 et les images pré- et post-T2 sont équivalentes. L'application clinique de Teslascan a été étudiée à une intensité de champ de 0,2 à 2,0 Tesla.

Posologie chez l'adulte
La dose recommandée est de 0,5 mg/kg de poids corporel (5 µmol/kg de poids corporel) par voie i.v. Cela correspond à 35 ml chez un patient de 70 kg. Lors d'un poids corporel supérieur à 100 kg, une dose de 50 ml est généralement suffisante pour obtenir un contraste permettant d'établir le diagnostic.

Posologie chez le patient âgé
Le comportement pharmacocinétique chez le patient âgé n'a pas été étudié. Néanmoins, les études cliniques réalisées jusqu'à présent ne fournissent aucun indice suggérant la nécessité d'une adaptation posologique.

Posologie chez l'enfant
La sécurité et l'efficacité chez le patient âgé de moins de 18 ans ne sont pas documentées.

Limitations d'emploi

Contre-indications
Grossesse et allaitement.
Hypersensibilité à la préparation ou à l'un des composants.
Phéochromocytome. Insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique sévère (stade C de Child-Pugh), obstruction hépatobiliaire particulièrement grave.

Précautions
La prudence est de rigueur chez les patients souffrant de cardiopathies graves, de lésions de la barrière hémato-encéphalique et d'affections cérébrales graves.
Des réactions d'hypersensibilité respectivement anaphylactoïdes accompagnés éventuellement de symptômes cardiovasculaires (choc) ou respiratoires (oedème du larynx, bronchospasme) constituant une menace vitale, des troubles abdominaux, de l'urticaire, un angio-oedème ou des complications neurologiques peuvent également survenir avec Teslascan. En dehors des mesures personnelles en matière de traitement d'urgence, le matériel de réanimation nécessaire (oxygène, adrénaline, matériel de perfusion, possibilités d'intubation et respirateur) doit être disponible immédiatement lors de chaque examen. Il est indispensable d'être familiarisé avec la pratique des mesures d'urgence. Les conditions particulières d'une installation d'IRM (accès difficile au patient, risque de champs magnétiques intenses) doivent absolument être observées. Après l'administration du produit de contraste, le patient doit encore rester sous surveillance pendant 30 à 60 minutes, étant donné que selon l'expérience, la majorité des incidents graves survient dans la première heure après l'application (voir «Effets indésirables»).
Le fait qu'une alimentation parentérale prolongée avec une supplémentation de manganèse peut entraîner une cumulation de manganèse dans les noyaux gris centraux doit être pris en considération lors de l'administration de Teslascan chez des patients avec un tel traitement.

Grossesse, allaitement
Grossesse catégorie X.
L'expérimentation animale a révélé une lésion foetale, les risques étant alors largement supérieurs aux effets positifs éventuels. Ce médicament est contre-indiqué chez la femme enceinte ou celle qui désire le devenir.

Allaitement
L'importance de la sécrétion dans le lait maternel n'est pas connue. L'allaitement doit être interrompu à partir du moment de l'administration de Teslascan et n'est pas recommandé avant 2 semaines après l'application.

Effets indésirables

La plupart des effets indésirables était transitoires. Les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants: sensation de chaleur/flush (34%), nausées (11%); chez 1 à 5% des patients examinés, des céphalées, des vomissements, d'autres symptômes gastro-intestinaux (douleurs abdominales, diarrhée, flatulence) et des modifications gustatives ont été constatés. Les effets indésirables plus rares (0,1% ou moins) se traduisent par des réactions d'hypersensibilité (telles que réactions cutanées avec urticaire, rhinite, pharyngite), vertige, palpitation, douleurs thoraciques, hypertension et troubles dus à l'injection. Dans de rares cas, des troubles visuels, de la fièvre et des paresthésies ont été rapportés. Le mangafodipir peut induire une augmentation transitoire de la bilirubine et des transaminases hépatiques et une diminution passagère du taux plasmatique de zinc.
Lorsque Teslascan est administré avec une vitesse supérieure à celle recommandée, la fréquence des effets indésirables légers et modérés, non sévères, notamment sensation de chaleur et flush, augmente probablement.

Interactions

Jusqu'à présent, aucune étude spécifique d'interactions n'a été effectuée avec Teslascan.

Surdosage

Chez des volontaires sains, aucun effet indésirable sévère n'a été constaté avec des doses jusqu'à cinq fois supérieures à la dose clinique normale (dose maximale étudiée). Des doses élevées de manganèse peuvent exercer aussi bien des effets inotropes négatifs et vasodilatateurs que des effets sur le rythme et la conduction cardiaques en raison d'un antagonisme calcique. Le traitement d'un surdosage est symptomatique et orienté vers le maintien des fonctions vitales. Il n'existe pas d'antidote à ce produit de contraste.
Le mangafodipir et ses métabolites sont très probablement dialysables avec des membranes conventionnelles, étant donné qu'ils traversent des membranes avec un seuil de rétention de 10 à 30 kDa.

Remarques particulières

Incompatibilités
Teslascan ne devrait pas être mélangé directement à d'autres médicaments. Il faudra utiliser une canule séparée.

Remarques
Comme pour tous les produits destinés à l'application parentérale, les solutions de Teslascan devraient être contrôlées sur l'absence de particules et l'intégrité du récipient avant l'emploi. Teslascan est destiné à l'application unique. La solution non utilisée doit être éliminée. Le volume requis pour le patient doit être calculé et administré sous forme de perfusion intraveineuse. Le volume excédent doit être retiré du flacon avant la perfusion. Les tuyaux de raccordement peuvent être rincés avec du sérum physiologique (chlorure de sodium à 0,9%) pour assurer l'administration complète du produit de contraste.

Conservation
Teslascan doit être conservé à l'abri de la lumière à température ambiante (15-25 °C).
Tenir compte de la date de péremption!

Numéros OICM

54174.

Mise à jour de l'information

Mars 1999.
RL88