Composition

Principes actifs
Leuprorelini acetas.
Excipients
Mannitolum, Acidum polylacticum (PLA).
Compartiment avec le solvant (1 ml): Mannitolum, Carmellosum natricum corresp. sodium max. 0,54 mg/ml, Polysorbatum 80, Acidum aceticum glaciale, Aqua ad injectabilia.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer de la prostate: Traitement symptomatique du carcinome de la prostate hormono-dépendant à un stade avancé. Comme traitement alternatif lorsqu'une orchidectomie ou l'administration d'œstrogènes n'est pas indiquée ou difficile à imposer au patient.
Carcinome du sein: Traitement adjuvant du carcinome du sein précoce opérable et traitement du carcinome du sein avancé métastatique chez les femmes préménopausées présentant des tumeurs avec récepteurs positifs et pour lesquelles un traitement hormonal est indiqué.
Endométriose: Endométriose symptomatique confirmée par laparoscopie, en cas d'inhibition de la sécrétion des hormones ovariennes, à condition que la maladie n'exige pas de traitement chirurgical.
Pour la réduction des symptômes de carence en œstrogènes (y compris l'ostéoporose – cf. «Mises en garde et précautions»), il est recommandé d'administrer un traitement substitutif (cf. «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Changer le site d’injection chaque mois (plis abdominaux, fesses, cuisses).
Une aiguille de 23 gauges (p.ex. 0,6× 25 mm) est recommandée pour l’injection.
Cancer de la prostate
1 seringue à double compartiment de 11,25 mg chaque 12 semaines par voie sous-cutanée.
L’administration de Lucrin Dépôt 3 mois en cas de cancer de la prostate ne doit s’effectuer que sous la surveillance d’un médecin expérimenté en oncologie. En phase initiale du traitement, l’administration complémentaire d’un antiandrogène approprié est recommandée afin d’atténuer les conséquences éventuelles de l’élévation initiale de la testostérone et l’aggravation des symptômes cliniques. Le traitement par un analogue de la GnRH chez les patients présentant un cancer de la prostate est normalement poursuivi même après apparition d'une résistance à la castration. Il convient de respecter les directives pertinentes.
Carcinome mammaire
1 seringue à double compartiment de 11,25 mg chaque 12 semaines par voie sous-cutanée.
Pour le traitement adjuvant du carcinome mammaire, on dispose de données cliniques avec Lucrin Dépôt 3 mois pour une durée de traitement allant jusqu’à 24 mois. Pour la détermination de la durée de traitement individuel, il faut tenir compte des bénéfices et de la tolérance du traitement. En cas de suspicion de suppression hormonale insuffisante, un dosage des œstrogènes doit être effectué.
Une durée de traitement de plus de 2 ans n’a pas été évaluée.
Endométriose
1 seringue à double compartiment de 11,25 mg chaque 12 semaines par voie intramusculaire.
La première injection doit être effectuée au troisième jour environ de la menstruation afin d’exclure le risque d’une grossesse déjà présente. En cas de doute, il est recommandé d’effectuer un test de grossesse (cf. «Mises en garde et précautions»).
La durée de l’utilisation doit être limitée à 6 mois. Les traitements répétés ne doivent être effectués qu’après évaluation soigneuse du bénéfice/risque. À cet égard, la détermination de la densité osseuse doit être réalisée avant le début d’un éventuel traitement répété.
Recommandations posologiques spéciales
Enfants/adolescents: L’efficacité et la sécurité d’emploi de Lucrin Dépôt 3 mois n’ont pas été évaluées chez l’enfant et l’adolescent. Il n’y a aucune indication à l’administration du produit dans ce groupe d’âge.
Patients âgés: Une adaptation de la dose en fonction de l’âge n’est pas nécessaire.
Insuffisance hépatique et rénale: Une adaptation de la dose n’est pas nécessaire (cf. «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, aux nonapeptides ou décapeptides similaires ou à l’un des excipients indiqués dans la composition.
Utilisation dans le cancer de la prostate: Lucrin n’est pas indiqué si le carcinome s’avère non hormono-dépendant.
Utilisation dans l’endométriose et le carcinome mammaire: Lucrin Dépôt 3 mois est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou chez les femmes qui pourraient potentiellement le devenir (voir aussi «Grossesse/Allaitement»).
L’acétate de leuproréline ne doit pas être administré dans le cas où des hémorragies vaginales irrégulières n’ont pas fait l’objet d’un bilan diagnostique.

Mises en garde et précautions

Il faut impérativement éviter toute injection intra-artérielle.
Apoplexie hypophysaire:
Dans le cadre de la pharmacovigilance (surveillance post-commercialisation), de rares cas d'apoplexie hypophysaire (un syndrome clinique secondaire à un infarctus de l'hypophyse) ont été rapportés à la suite de l'administration d'agonistes de la gonadoréline (GnRH). Un adénome hypophysaire a été diagnostiqué dans la plupart de ces cas. La majorité de ces cas d'apoplexie hypophysaire se sont produits en l'espace de 2 semaines – et certains même en l'espace d'une heure – après l'administration de la première dose. Chez ces patients, l'apoplexie hypophysaire s'est manifestée par des céphalées brutales, des vomissements, des anomalies visuelles, une ophtalmoplégie, un état mental altéré et parfois un collapsus cardio-vasculaire. Un traitement médical immédiat était nécessaire.
Par conséquent, les patients souffrant d'un adénome hypophysaire connu ne doivent pas être traités par un agoniste de la GnRH.
Risque de suicide:
Les patients avec des dépressions préexistantes peuvent présenter un risque suicidaire.
Densité osseuse/risque de fracture:
Des modifications de la densité osseuse peuvent survenir pendant un état de déficit en œstrogènes. La diminution de la densité osseuse peut être réversible après l'arrêt de Lucrin Dépôt 3 mois.
Le risque de fracture peut être accru chez l'homme, également en raison du déficit en androgènes résultant du traitement du carcinome de la prostate.
Convulsions:
Dans le cadre de la pharmacovigilance, on a rapporté la survenue de convulsions en particulier chez la femme et l'enfant. Il s'agissait à cet égard en partie de patients qui présentaient d'autres facteurs de risque de convulsions (comme par exemple, anamnèse d'épilepsie, tumeur intracrânienne, comédication avec des médicaments pour lesquels un risque de convulsions est connu). Toutefois, il existe également des rapports de patients qui ne présentent pas ces facteurs de risque.
Réactions d'hypersensibilité retardées:
Des réactions d'hypersensibilité retardées, y compris des réactions cutanées graves (SCAR) du syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de la nécrolyse épidermique toxique (NET), ont été très rarement rapportées après la commercialisation en lien avec un traitement par acétate de leuproréline (voir « Effets indésirables »). Dès les premiers signes ou symptômes d'une réaction d'hypersensibilité retardée, le traitement par acétate de leuproréline doit être interrompu et les patients doivent être traités conformément à la pratique clinique habituelle.
Modifications métaboliques:
L'administration d'un traitement de privation androgénique (TPA), y compris des agonistes de la GnRH, peut être associée à un risque accru de modifications du métabolisme, tels que l'hyperglycémie, le diabète, l'hyperlipidémie et la stéatose hépatique non alcoolique (NAFLD). L'hyperglycémie peut impliquer le développement d'un diabète ou une dégradation du contrôle glycémique chez les patients diabétiques. Les patients qui reçoivent un agoniste de la GnRH doivent être surveillés pour déceler toute apparition de signes et symptômes du syndrome métabolique, y compris par un contrôle des lipides, de la glycémie et/ou de l'hémoglobine glyquée (HbA1c), et être traités conformément à la pratique clinique habituelle (voir «Effets indésirables»).
Facteurs de risque cardio-vasculaire/maladies cardio-vasculaires:
Sous traitement par agonistes de la GnRH, on a rapporté un risque accru de diabète sucré et/ou d'événements cardio-vasculaires. En particulier, dans plusieurs études épidémiologiques importantes chez des patients présentant un cancer de la prostate, on a observé un risque accru de 20 % environ d'infarctus du myocarde et d'accident vasculaire cérébral. Chez les patients chez lesquels d'autres facteurs de risque cardio-vasculaire (par exemple, hypertension artérielle, hyperlipidémie) existent ou qui présentent des maladies cardio-vasculaires préexistantes, une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée.
Avant l'instauration d'un traitement par la leuproréline, la pression artérielle, la glycémie et le profil lipidique doivent être déterminés. Pendant le traitement, une surveillance s'impose chez les patients pour lesquels ces facteurs de risque ainsi que les symptômes pouvant y être liés laissent présumer du développement d'une maladie cardio-vasculaire. Des facteurs de risque déjà présents (diabète sucré, hypercholestérolémie, hypertension artérielle) doivent être traités de façon appropriée, c'est-à-dire selon chacune des directives correspondantes.
Effet sur l'intervalle QT:
La privation androgénique peut prolonger l'intervalle QT. Chez les patients présentant des antécédents ou des facteurs de risques de l'allongement de l'intervalle QT ainsi que chez les patients recevant de manière concomitante des médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT (voir «Interactions»), il faut évaluer le rapport bénéfice-risque en tenant compte du risque potentiel de torsades de pointe avant d'initier un traitement par acétate de leuproréline.
De plus, en relation avec l'utilisation d'agonistes de la GnRH, on a rapporté chez l'homme un risque accru de mort subite d'origine cardiaque. En cas de réaction locale prononcée, la résorption de la leuproréline à partir du dépôt peut être diminuée. Dans ce cas, le taux de testostérone doit être déterminé.
Cancer de la prostate:
Un traitement par Lucrin Dépôt 3 mois entraîne pendant les premières semaines de traitement une augmentation de courte durée du taux sérique de testostérone, qui peut être accompagnée par une intensification passagère de certains symptômes de la maladie, comme par exemple des douleurs osseuses (qui peuvent être traitées de façon symptomatique), une faiblesse musculaire dans les membres inférieurs ou un lymphœdème.
Dans des cas isolés, on a rapporté la survenue d'une obstruction des voies urinaires et d'une compression de la colonne vertébrale pouvant entraîner une paralysie, accompagnée éventuellement d'une issue fatale. Les patients qui présentent un risque de complications neurologiques, des métastases vertébrales ou une obstruction des voies urinaires doivent de ce fait, autant que possible, rester sous observation constante à l'hôpital pendant les premières semaines du traitement.
L'augmentation initiale des douleurs rétrocède spontanément généralement sans arrêt du traitement par Lucrin Dépôt 3 mois. Par la suite, surviennent des symptômes liés au sevrage de la testostérone (cf. «Effets indésirables»).
Des évaluations périodiques du taux sérique de testostérone et de l'antigène prostatique spécifique sont conseillées pour exclure un échappement dans la deuxième moitié de l'intervalle de traitement, en particulier lorsque l'effet clinique et l'effet biochimique attendus ne semblent pas être atteints (par exemple en cas d'amélioration des effets indésirables de la castration ou signes d'une progression tumorale).
Après castration chirurgicale, Lucrin ne provoque pas de diminution supplémentaire du taux de testostérone.
Endométriose et carcinome mammaire:
Le traitement de l'endométriose et du carcinome mammaire par Lucrin Dépôt repose sur une suppression des hormones sexuelles féminines. À la phase initiale du traitement se produit une augmentation de courte durée de l'œstradiol sérique avec par la suite une chute à une valeur similaire à celle observée en cas de ménopause avérée. Pendant la phase initiale, une augmentation des symptômes cliniques peut être notée. Cette augmentation symptomatologique diminue lors de la continuation du traitement après adaptation posologique.
Dans la plupart des cas, on observe une hémorragie vaginale au cours des premières semaines du traitement. Lors du traitement de léiomyomes utérins sous-muqueux, des cas d'hémorragies vaginales graves ont été rapportés rendant nécessaire un traitement médicamenteux ou une intervention chirurgicale.
Une utilisation en toute sécurité de l'acétate de leuproréline au cours de la grossesse n'a pas été cliniquement documentée. Avant le début d'un traitement par Lucrin Dépôt 3 mois, il est recommandé de rechercher une éventuelle grossesse chez la patiente. L'acétate de leuproréline n'est pas un contraceptif. Si une contraception est nécessaire, des méthodes de contraception non-hormonales doivent être utilisées. La mise en œuvre ultérieure d'une grossesse n'est pas attendue en raison de la diminution du taux des hormones sexuelles.
Carcinome mammaire:
En début de traitement, l'acétate de leuproréline entraîne, comme d'autres analogues de la GnRH, une augmentation de courte durée de l'œstradiol du sérum et de ce fait une stimulation possible de la croissance tumorale. Chez un petit nombre de patientes présentant un carcinome mammaire métastatique, cela peut entraîner une augmentation passagère des symptômes liés à la tumeur, «tumor flare» (flambée tumorale), principalement des douleurs provenant des métastases squelettiques ainsi qu'une hypercalcémie. Une surveillance étroite des patientes est donc indiquée en particulier au cours des 4 premières semaines de traitement.
Dans le traitement adjuvant du carcinome mammaire, le risque de stimulation de la tumeur est important si la suppression ovarienne n'est pas maintenue pendant toute la durée du traitement. C'est la raison pour laquelle en cas de suspicion de suppression hormonale insuffisante, une détermination des œstrogènes est indiquée.
Pseudotumor cerebri / hypertension intracrânienne idiopathique:
Chez les patients traités par acétate de leuproréline, la survenue de cas de pseudotumor cerebri (PTC) / hypertension intracrânienne idiopathique a été rapportée. Les patients doivent être surveillés pour déceler les symptômes de PTC, y compris les maux de tête, les œdèmes papillaires, la vision trouble, la vision double, la perte de vue, les douleurs derrière les yeux ou en cas de mouvement oculaire, les acouphènes, les vertiges et les nausées. Il convient d'adresser les patients à un ophtalmologue afin de confirmer le diagnostic d'œdème papillaire. Si le diagnostic de PTC est confirmé, il convient de traiter le patient conformément aux directives thérapeutiques et d'arrêter durablement l'utilisation de l'acétate de leuproréline.
Utilisation chez l'enfant et l'adolescent
La sécurité d'emploi et l'efficacité de Lucrin Dépôt 3 mois n'ont pas été évaluées chez l'enfant et l'adolescent.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par seringue à double compartiment, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Aucune interaction connue à ce jour.
On n’a pas étudié les interactions possibles avec Lucrin Dépôt 3 mois. Toutefois, compte tenu du métabolisme de l’acétate de leuropréline, on peut penser que les interactions sont rares, étant donné que la leuproréline est essentiellement métabolisée par des peptidases et non par le cytochrome P 450 et que son taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible, env. 46%.
Cancer de la prostate
Puisqu'une privation androgénique peut entraîner une prolongation de l'intervalle QT, il faut soigneusement évaluer le risque d'une administration concomitante d'acétate de leuproréline et de médicaments pouvant provoquer des torsades de pointes comme les antiarythmiques de la classe IA (p.ex. quinidine, disopyramide) ou de la classe III (p.ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifloxacine, les antipsychotiques, etc. Voir «Mises en garde et précautions», Effets sur l'intervalle QT.

Grossesse, allaitement

Les expérimentations animales ont montré des effets néfastes pour les fœtus et il n’existe pas d’études menées chez la femme.
L’usage de Lucrin Dépôt 3 mois est contre-indiqué chez les femmes enceintes et chez celles qui le deviennent sous traitement car les modifications hormonales peuvent provoquer un avortement spontané.
Avant d’instaurer le traitement, il faut exclure une éventuelle grossesse (voir aussi «Contre-indications»).
Lucrin Dépôt 3 mois ne doit pas être administré pendant l’allaitement car on ignore si la leuproréline est excrétée dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Comme Lucrin peut diminuer la capacité de réaction, le traitement peut entraver l’aptitude à la conduite automobile ou la manipulation de machines. Ce risque est accru en cas de consommation concomitante d’alcool.

Effets indésirables

En début de traitement par acétate de leuproréline, on observe une augmentation passagère du taux sérique de testostérone ou d'œstradiol. Par la suite se manifestent les symptômes du sevrage hormonal.
Les effets indésirables les plus fréquents observés chez l'adulte sous traitement par acétate de leuproréline sont vasodilatation/bouffées de chaleur, augmentation des sueurs, modifications pondérales, baisse de la libido et dysfonction sexuelle (impuissance) chez l'homme.
Dans ce qui suit figurent les effets indésirables observés sous traitement par des préparations dépôt d'acétate de leuproréline en fonction des systèmes d'organes pendant les études cliniques et l'observation du marché, la pharmacovigilance. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (de ≥1/100 à <1/10); occasionnel (de ≥1/1'000 à <1/100), rare (de ≥1/10'000 à <1/1'000); très rare (<1/10'000); non connu: à l'exclusion de rapports pendant la surveillance du marché, la fréquence précise ne peut être donnée.
Général:
Infections et infestations
Fréquent: infection urinaire, pharyngite.
Occasionnel: rhinite.
Non connu: pneumonie.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)
Non connu: cancer de la peau.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: anémie.
Non connu: augmentation ou diminution du nombre de leucocytes, diminution du nombre de thrombocytes, augmentation du temps de prothrombine, allongement du temps partiel de thromboplastine.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: réactions d'hypersensibilité.
Non connu: réactions anaphylactiques.
Affections endocriniennes
Non connu: goître, infarctus de l'hypophyse (cf. «Mises en garde et précautions»).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent: prise de poids (femmes: 80 %, hommes: 22 %), augmentation de l'appétit (femmes jusqu'à 33%), perte de poids (femmes jusqu'à 25 %).
Fréquent: anorexie, hyperglycémie.
Occasionnel: déshydratation, hypoglycémie.
Non connu: hypokaliémie, augmentation du taux d'urée, augmentation de la créatinine, hypercalcémie, hyperphosphatémie, hypoprotéinémie, hyperuricémie, hyperlipidémie, diabète sucré.
Affections psychiatriques
Très fréquent: baisse de la libido (hommes: 47 %, femmes: 11 %), labilité émotionnelle (femmes: 24 %), nervosité (femmes jusqu'à 22 %), variations de l'humeur (femmes jusqu'à 20 %), insomnie (femmes: 19 %), dépression (femmes: 18 %).
Fréquent: troubles du sommeil, angoisse.
Occasionnel: hallucinations.
Non connu: augmentation de la libido, léthargie, suicidalité.
Affections du système nerveux
Très fréquent: céphalées (femmes jusqu'à 38 %), vertiges (femmes jusqu'à 15 %).
Fréquent: somnolence, tremblement, paresthésies, hypoesthésies, syncope.
Occasionnel: troubles du goût, amnésie.
Non connu: crise convulsive, neuropathie périphérique, neuromyopathie, attaque ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral, paralysie, perte de conscience, pseudotumor cerebri / hypertension intracrânienne idiopathique.
Affections oculaires
Fréquent: trouble visuel (par exemple, vision brouillée), amblyopie.
Non connu: sécheresse oculaire.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: acouphènes, douleurs de l'oreille.
Non connu: hypoacousie.
Affections cardiaques
Fréquent: tachycardie, arythmie, extrasystoles ventriculaires, angor.
Occasionnel: bradycardie, insuffisance cardiaque.
Non connu: souffle cardiaque, modifications de l'ECG (par exemple, signes d'ischémie myocardique), bloc auriculo-ventriculaire, infarctus du myocarde, prolongation de l'intervalle QT (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Affections vasculaires
Très fréquent: vasodilatation (femmes: 83 %, hommes: 57 %), bouffées de chaleur (femmes: 83 %, hommes: 52 %).
Fréquent: thrombophlébite, hypertension artérielle, lymphœdème.
Non connu: hypotension artérielle, thrombose, embolie pulmonaire.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: toux, dyspnée, épistaxis, hémoptysie.
Non connu: frottement pleural, épanchement pleural, infiltration pulmonaire, fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées (femmes jusqu'à 14 %).
Fréquent: sécheresse buccale, flatulences, constipation, diarrhées, vomissements, gastrite.
Non connu: dysphagie, ulcère gastroduodénal, saignement gastroduodénal, polypes rectaux.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: augmentation des AST (hommes jusqu'à 20 %).
Fréquent: troubles de la fonction hépatique (par exemple, augmentation des ALT, augmentation des gamma-GT).
Non connu: lésion hépatique grave, hyperbilirubinémie, ictère.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: sécheresse cutanée, éruption cutanée (y compris exanthème maculopapuleux), prurit, urticaires, modifications de la pilosité (en particulier, augmentation ou diminution de la pilosité corporelle), alopécie, ecchymoses, troubles de la pigmentation.
Occasionnel: réactions de photosensibilité.
Non connu: érythème polymorphe, dermatite, dermatose bulleuse, dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, lésions cutanées, indurations cutanées.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent: douleurs osseuses (hommes jusqu'à 14 %), arthralgies (femmes jusqu'à 14 %), douleurs dorsales (femmes jusqu'à 14 %), faiblesse musculaire (hommes jusqu'à 11 %).
Fréquent: myalgies, crampes musculaires, arthropathie.
Non connu: réduction de la densité osseuse, gonflement osseux, ténosynovite, spondylite ankylosante.
De plus, une ostéoporose a été rapportée au cours d'un traitement prolongé (6–12 mois).
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquent: nycturie (hommes jusqu'à 17 %).
Fréquent: pollakiurie, dysurie, hématurie.
Occasionnel: incontinence urinaire.
Non connu: envies d'uriner pressantes accrues, spasmes de la vessie, obstruction des voies urinaires.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: induration au site injection (femmes jusqu'à 31 %), accroissement des sueurs (femmes: 78%; hommes: jusqu'à 42 %), asthénie (femmes jusqu'à 14 %), fatigue (hommes jusqu'à 13 %), érythème au site d'injection (hommes jusqu'à 13 %), douleurs au site d'injection (femmes jusqu'à 13 %), œdème périphérique (hommes jusqu'à 12,5 %).
Fréquent: autre réaction au site d'injection (comme prurit, gonflement, hématome, inflammation, abcès), augmentation de la sensation de soif, malaise, bouffées de sueur, sueurs nocturnes, fièvre, frissons, œdème, douleurs thoraciques.
Non connu: fibrose pelvienne.
Hommes:
Au cours des études cliniques ou au cours de la pharmacovigilance, on a observé en outre chez les hommes les effets indésirables suivants:
Infections et infestations
Fréquent: bronchite.
Occasionnel: candidose, mycose cutanée.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: hypercalcémie, augmentation de AP.
Affections du système nerveux
Occasionnel: troubles de la marche.
Affections cardiaques
Non connu: mort subite (cf. «Mises en garde et précautions»).
Affections vasculaires
Très fréquent: flush (34 %).
Occasionnel: trouble de la circulation périphérique.
Non connu: hypotension orthostatique.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: asthme, œdème pulmonaire aigu, emphysème pulmonaire.
Occasionnel: maladie pulmonaire chronique obstructive.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: augmentation des LDH dans le sérum (29 %).
Occasionnel: lésions hépatocellulaires, hépatite cholestatique.
Non connu: stéatose hépatique non alcoolique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Non connu: troubles de la croissance des cheveux/poils.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: douleurs des extrémités.
Affections du rein et des voies urinaires
Rare: troubles mictionnels, rétention urinaire, polyurie.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent: impuissance (45 %).
Fréquent: gynécomastie, atrophie testiculaire, augmentation du PSA.
Très rare: sensation de tension ou douleur des seins, gonflement du pénis, douleurs dans la région prostatique.
Non connu: douleurs testiculaires.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnel: sécheresse des muqueuses.
Investigations
Occasionnel: protéines dans les urines, taux élevé de réticulocytes.
Femmes:
Dans la plupart des cas, on observe un saignement au cours des premières semaines de traitement.
Au cours des études cliniques ou au cours de la pharmacovigilance, on a observé en outre chez les femmes les effets indésirables suivants:
Infections et infestations
Fréquent: candidose vulvo-vaginale, grippe.
Occasionnel: pyélonéphrite, furoncle.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnel: adénopathie, coagulopathie.
Affections endocriniennes
Fréquent: thyroïdite.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: diminution de l'appétit.
Affections psychiatriques
Fréquent: agitation, agressivité, confusion, pensées anormales.
Occasionnel: apathie, euphorie, troubles de la personnalité.
Affections du système nerveux
Très fréquent: migraine (13 %).
Fréquent: troubles de la coordination, hyperkinésie, crampes locales.
Occasionnel: ataxie.
Affections oculaires
Fréquent: conjonctivite.
Occasionnel: douleurs oculaires.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: gonflement auriculaire.
Affections cardiaques
Fréquent: palpitations.
On a rapporté chez des patientes traitées par leuproréline des cas d'événements thrombo-emboliques veineux et artériels (comme par exemple thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde, attaque ischémique transitoire et accident vasculaire cérébrale). Toutefois, il existait fréquemment simultanément d'autres facteurs de risque pour la survenue de ce type d'événement (y compris la prise de comédications avec le risque correspondant). À ce jour, une relation causale possible avec l'utilisation d'agonistes de la GnRH n'est pas avérée.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: dysphonie, laryngospasme.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: douleur abdominale, dyspepsie, gingivite, stomatite, méléna.
Occasionnel: hémorragie gingivale.
Affections hépatobiliaires
Occasionnel: hypersensibilité à la pression du foie.
Non connu: stéatose hépatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: acné (10 %).
Fréquent: érythème, séborrhée, eczéma, hirsutisme, modification des ongles.
Occasionnel: coloration cutanée.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: douleurs de la nuque, raideur de la nuque, raideur musculosquelettique, ostéoarthrite.
Occasionnel: tressaillements musculaires.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: douleurs dans la région des reins.
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent: vaginite (26 %), douleurs des seins (13 %).
Fréquent: augmentation de la taille des seins, symptôme de ménopause, douleurs pelvienne, sensation de tension des seins, atrophie des seins, hypersécrétion vaginale, dysménorrhée, ménorragie, métrorragie, galactorrhée, dyspareunie.
Occasionnel: induration des seins, hémorragie vaginale, tumeur mammaire.
Non connu: sécheresse vaginale, troubles du cycle.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: sensation de chaleur (72 %), aggravation de l'état général (28 %).
Fréquent: irritabilité, œdème généralisé.
Occasionnel: œdème du visage.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

On n’a pas observé à ce jour de signes d’intoxication.
Dans les études cliniques, des doses allant jusqu’à 20 mg/jour pendant 2 ans ont été administrées. Les effets indésirables de ces doses ne sont pas différents de ceux notés lors d’une administration de 1 mg/jour.
En cas de surdosage, le patient doit être surveillé. Le cas échéant, des mesures thérapeutiques symptomatiques et de soutien sont indiquées sous contrôle médical.

Propriétés/Effets

Code ATC
L02AE02
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
L’acétate de leuproréline, le principe actif, est un analogue de synthèse de la gonadoréline naturelle (analogue de la GnRH) qui contrôle la libération de la LH et de la FSH, hormones gonadotropes, du lobe antérieur de l’hypophyse. Ces hormones stimulent à leur tour la synthèse ovarienne des stéroïdes.
A l’opposé de la gonadoréline physiologique, libérée de façon pulsatile par l’hypothalamus, l’acétate de leuproréline, utilisé en thérapeutique de façon continue, bloque en permanence les récepteurs hypophysaires de la gonadoréline et provoque, après une stimulation initiale brève, une désensibilisation des récepteurs (régulation négative). Il en résulte en deux à trois semaines une inhibition réversible de la libération des gonadotrophines dans l’hypophyse avec une baisse simultanée du taux de testostérone ou d’œstrogènes à des valeurs comparables à celles observées après une castration ou après la ménopause (<30 pg/ml) et une disparition des règles.
Cette diminution des taux de testostérone ou d’œstrogènes persiste de façon fiable pendant toute la durée du traitement. Il en résulte une inhibition du développement des tumeurs hormono-dépendantes telles que le cancer de la prostate ainsi que les tumeurs provenant du tissu utérin et de l’endomètre. En conséquence, les symptômes s’améliorent sous traitement.
En cas d’administration répétée, on observe une diminution soutenue du taux de testostérone à des valeurs comparables à celles observées après une castration, sans que le taux de testostérone ne montre une augmentation passagère comme après une première injection.
En cas d’endométriose, la durée de traitement recommandée est de 6 mois. Les règles réapparaissent en moyenne 3 mois après l’arrêt du traitement.
Efficacité clinique
Au cours du traitement du carcinome mammaire par des analogues de la GnRH, l’objectif thérapeutique pharmacodynamique est une diminution du taux d’œstradiol à des valeurs obtenues lors d’une ménopause avérée (<30 pg/ml). Cet objectif a été démontré dans deux études cliniques comparant la formulation dépôt 1 mois et 3 mois pour les deux formes de dépôt pendant une durée de traitement de 24 semaines.
Dans une étude clinique de phase III comportant n=537 patientes en préménopause et périménopause, atteintes d’un carcinome mammaire (taille de la tumeur T 1–3, avec ganglions locaux positifs (N+), toutefois sans métastases à distance (M0)), l’efficacité de Lucrin Dépôt 3 mois en traitement adjuvant a été comparée à celle du protocole CMF (cyclophosphamide, méthotrexate et 5-fluorouracil). Les taux d’œstradiol sous Lucrin Dépôt pendant une durée de 24 mois figurent dans le tableau suivant.

Études cliniques dans l’endométriose
Dans une étude en double aveugle à 4 bras réalisée chez n=201 patientes atteints d’endométriose présentant une symptomatologie douloureuse modérée à sévère, on a comparé une durée de traitement de 12 mois de leuproréline 3,75 mg en monothérapie toutes les 4 semaines avec un traitement substitutif («add back») avec soit 5 mg d’acétate denoréthistérone (NETA)/jour, 5 mg NETA + 0,625 mg d’œstrogènes équins conjugués (EEC) ou bien 5 mg NETA + 1,25 mg d’EEC. Les patientes incluses étaient aussi bien des patientes qui n’avaient jamais reçu de traitement («patientes naïves») que des patientes présentant des symptômes persistants ou une récidive après un traitement chirurgical ou médicamenteux. Outre l’efficacité (amélioration de la symptomatologie douloureuse évaluée sur l’échelle de Biberoglu et Behrman), cette étude a permis de mesurer aussi la densité osseuse (BMD, par la méthode DEXA) au bout de 6 et 12 mois (et aussi 24 mois après la fin du traitement) ainsi que les symptômes vasomoteurs. Dans tous les 4 bras de traitement, on a relevé une amélioration significative de la symptomatologie de l’endométriose comparativement à l’état initial; l’amélioration sous traitement substitutif de 5 mg NETA + 1,25 mg EEC étant un peu moins prononcé que dans les autres groupes. Les patientes sous traitement substitutif de 5 mg NETA/jour ont rapporté des bouffées de chaleur de façon significativement plus rare que les patientes sous monothérapie de leuproréline (60% vs 88%, p<0,05). La BMD, qui n’a toutefois été étudiée que comme critère de jugement secondaire, a diminué dans un délai de 12 mois de 6,3% sous monothérapie par leuproréline, mais est restée stable en grande partie dans les groupes de traitement substitutif (5 mg NETA: réduction de 0,9%; 5 mg NETA + 0,625 mg EEC: réduction de 0,2%; 5 mg NETA + 1,25 mg EEC: augmentation de 0,6%). À la fin des 24 mois de suivi, la valeur initiale était atteinte à nouveau chez les patientes des groupes de traitement substitutif, tandis que dans le bras en monothérapie, la BMD était encore environ 1% plus faible qu’avant le début du traitement.
Dans une deuxième étude en ouvert, non contrôlée, réalisée chez n= 136 patientes présentant une endométriose, le critère de jugement principal était représenté par l’influence sur la densité osseuse d’un traitement de 12 mois par GnRH associé à un traitement substitutif de 5 mg NETA/jour. Jusqu’à la fin du traitement, une diminution de la BMD de 1% a été notée. À la fin des 12 mois de suivi, les valeurs initiales de la BMD étaient à nouveau atteintes.
Cancer de la prostate résistant à la castration
Dans les études cliniques, les bénéfices de l'administration d'un principe actif supplémentaire comme l'acétate d'abiratérone et l'enzalutamide, inhibiteurs de l'axe androgène, les taxanes docétaxel et cabazitaxel ainsi que le radiopharmaceutique Ra-223 en complément des agonistes de la GnRH comme l'acétate de leuproréline ont pu être démontrés chez les patients présentant un cancer métastatique de la prostate résistant à la castration.

Pharmacocinétique

Absorption
Après injection de Lucrin Dépôt 3 mois, l’acétate de leuproréline est libéré de façon continue du polymère d’acide lactique, sur une durée de trois mois. Le copolymère est résorbé comme un matériel de suture chirurgical.
La biodisponibilité après administration sous-cutanée n’est pas significativement différente de celle relevée après administration intramusculaire.
Un pic de 22–36 ng/ml est atteint 3–4 heures après injection. Le plateau est atteint 7–14 jours après l’injection. Ensuite, le taux plasmatique diminue progressivement et 4 semaines après l’injection, il est de 0,23–0,26 ng/ml. 12 semaines après injection, la concentration plasmatique est environ de 0,17 (±0,08) ng/ml.
L’acétate de leuproréline n’est pas résorbé après administration orale.
Distribution
Chez l’homme sain, le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre après injection intraveineuse en bolus est de 27 l. La liaison aux protéines plasmatique in vitro est comprise entre 43% et 49%.
Métabolisme
Au cours d’études réalisées chez l’animal, la leuproréline marquée au 14C a été métabolisée en petits peptides inactifs comme suit: pentapeptide (métabolite-I), tripeptide (M-II et M-III), dipeptide (M-IV). Les fragments de peptides peuvent encore être dégradés.
Les concentrations plasmatiques maximales du métabolite principal (M-I) ont été mesurées deux à six heures après injection de la suspension d’acétate de leuproréline dépôt chez 5 patients atteints de carcinome de la prostate. Cette valeur correspond à environ 6% de la concentration maximale d’acétate de leuproréline. Une semaine après l’injection, la concentration plasmatique moyenne de M-I était d’environ 20% de la concentration moyenne de leuproréline.
Élimination
Après administration de la suspension d’acétate de leuproréline dépôt 3,75 mg à 3 patients, pendant une période de 27 jours, moins de 5% de la dose administrée ont été éliminés dans l’urine sous forme intacte ou sous forme du métabolite M-I.
La clairance sérique moyenne après injection intraveineuse en bolus de 1 mg de leuproréline chez l’homme sain atteint 7,6 l/h avec une demi-vie d’élimination terminale de 3 heures environ (modèle à deux compartiments).
Cinétique pour certains groupes de patients
Enfants et adolescents: On ne dispose d’aucune donnée sur la pharmacocinétique de Lucrin Dépôt 3 mois (11,75 mg) dans ce groupe d’âge.
Patients âgés: La pharmacocinétique des patients âgés n’est pas significativement différente de celle d’adultes jeunes.
Insuffisance hépatique et rénale: Chez les patients présentant une insuffisance rénale, des taux en partie plus élevés d’acétate de leuproréline ont été mesurés et en revanche des valeurs diminuées chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La signification clinique de ces observations n’est pas connue.

Données précliniques

Mutagénicité
Les essais de mutagénicité (sur bactéries et sur cellules de mammifères) n'ont mis en évidence aucun signe de potentiel mutagène de la leuproréline.
Carcinogénicité
Des souris et des rats ont été traités par la leuproréline pendant deux ans au cours d'essais de carcinogénicité. Au bout de 24 mois, on a pu observer, chez les rats ayant reçu par voie sous-cutanée 0,6 à 4 mg/kg de leuproréline, une augmentation dose-dépendante d'hyperplasies hypophysaires bénignes et d'adénomes. De plus, une augmentation indépendante de la dose d'adénomes des cellules des îlots pancréatiques chez des rats femelles et des cellules testiculaires interstitielles chez des rats mâles a été constatée. Chez les souris, des doses de leuproréline allant jusqu'à 60 mg/kg, également administrées pendant deux ans, n'ont entraîné aucune tumeur ni anomalie hypophysaire.
Chez les patients traités par administration sous-cutanée quotidienne de 10 mg de leuproréline pendant 3 ans ou de 20 mg de leuproréline pendant 2 ans, aucune anomalie hypophysaire n'est survenue.
Toxicité pour la reproduction
Des études portant sur l'administration sous-cutanée de doses de leuproréline allant jusqu'à 10 µg/kg à des rates et allant jusqu'à 1 µg/kg à des lapines n'ont pas mis en évidence de signes d'un potentiel tératogène. Des effets embryotoxiques/embryolétaux ont été observés chez les rates à une dose de 10 µg/kg et chez les lapines à des doses supérieures à 0,1 µg/kg.

Remarques particulières

Incompatibilités
Aucune incompatibilité connue à ce jour.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Chez la femme, l'administration d'acétate de leuproréline dépôt entraîne l'inhibition du système de régulation hypophyso-gonadique. Habituellement, sa fonction normale est rétablie dans les trois mois suivant l'arrêt du traitement par acétate de leuproréline. C'est pourquoi les tests diagnostiques des fonctions hypophysaire, gonadotropique et gonadique peuvent être erronés pendant le traitement et jusqu'à trois mois après l'arrêt du traitement par acétate de leuproréline.
Stabilité
N'utiliser le médicament que jusqu'à la date de péremption figurant sur la boîte sous la mention «Exp».
Ne plus utiliser le produit si une coloration de la substance sèche et/ou un trouble du solvant apparaissent.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir hors de portée des enfants.
Conserver à température ambiante (15 - 25 °C). Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
Préparation de la suspension
Seringue à double compartiment: la mise en suspension se fait uniquement avec le solvant joint. Le solvant est vidé dans le compartiment contenant les microparticules par une pression lente du piston dans le cylindre. Une suspension homogène d'apparence laiteuse se forme lorsque l'on mélange soigneusement.
La suspension doit être jetée si elle n'est pas administrée juste après sa reconstitution, étant donné que Lucrin Dépôt 3 mois ne contient aucun agent conservateur.
Une aiguille de 23 gauges (p.ex. 0,6 x 25 mm) est recommandée pour l'injection.

Numéro d’autorisation

54231 (Swissmedic).

Présentation

1 seringue à double compartiment et 1 tampon imbibé d'alcool (A)

Titulaire de l’autorisation

AbbVie AG, 6330 Cham

Mise à jour de l’information

Novembre 2023
Lucrin Dépôt seringue à double compartiment
Pour une manipulation correcte de la seringue préremplie à double compartiment de Lucrin Dépôt, nous vous prions de lire les instructions suivantes et de les suivre scrupuleusement.