Propriétés/Effets

Code ATC
L02AE02
Mécanisme d'action
Pharmacodynamique
L’acétate de leuproréline, le principe actif, est un analogue de synthèse de la gonadoréline naturelle (analogue de la GnRH) qui contrôle la libération de la LH et de la FSH, hormones gonadotropes, du lobe antérieur de l’hypophyse. Ces hormones stimulent à leur tour la synthèse ovarienne des stéroïdes.
A l’opposé de la gonadoréline physiologique, libérée de façon pulsatile par l’hypothalamus, l’acétate de leuproréline, utilisé en thérapeutique de façon continue, bloque en permanence les récepteurs hypophysaires de la gonadoréline et provoque, après une stimulation initiale brève, une désensibilisation des récepteurs (régulation négative). Il en résulte en deux à trois semaines une inhibition réversible de la libération des gonadotrophines dans l’hypophyse avec une baisse simultanée du taux de testostérone ou d’œstrogènes à des valeurs comparables à celles observées après une castration ou après la ménopause (<30 pg/ml) et une disparition des règles.
Cette diminution des taux de testostérone ou d’œstrogènes persiste de façon fiable pendant toute la durée du traitement. Il en résulte une inhibition du développement des tumeurs hormono-dépendantes telles que le cancer de la prostate ainsi que les tumeurs provenant du tissu utérin et de l’endomètre. En conséquence, les symptômes s’améliorent sous traitement.
En cas d’administration répétée, on observe une diminution soutenue du taux de testostérone à des valeurs comparables à celles observées après une castration, sans que le taux de testostérone ne montre une augmentation passagère comme après une première injection.
En cas d’endométriose, la durée de traitement recommandée est de 6 mois. Les règles réapparaissent en moyenne 3 mois après l’arrêt du traitement.
Efficacité clinique
Au cours du traitement du carcinome mammaire par des analogues de la GnRH, l’objectif thérapeutique pharmacodynamique est une diminution du taux d’œstradiol à des valeurs obtenues lors d’une ménopause avérée (<30 pg/ml). Cet objectif a été démontré dans deux études cliniques comparant la formulation dépôt 1 mois et 3 mois pour les deux formes de dépôt pendant une durée de traitement de 24 semaines.
Dans une étude clinique de phase III comportant n=537 patientes en préménopause et périménopause, atteintes d’un carcinome mammaire (taille de la tumeur T 1–3, avec ganglions locaux positifs (N+), toutefois sans métastases à distance (M0)), l’efficacité de Lucrin Dépôt 3 mois en traitement adjuvant a été comparée à celle du protocole CMF (cyclophosphamide, méthotrexate et 5-fluorouracil). Les taux d’œstradiol sous Lucrin Dépôt pendant une durée de 24 mois figurent dans le tableau suivant.

Études cliniques dans l’endométriose
Dans une étude en double aveugle à 4 bras réalisée chez n=201 patientes atteints d’endométriose présentant une symptomatologie douloureuse modérée à sévère, on a comparé une durée de traitement de 12 mois de leuproréline 3,75 mg en monothérapie toutes les 4 semaines avec un traitement substitutif («add back») avec soit 5 mg d’acétate denoréthistérone (NETA)/jour, 5 mg NETA + 0,625 mg d’œstrogènes équins conjugués (EEC) ou bien 5 mg NETA + 1,25 mg d’EEC. Les patientes incluses étaient aussi bien des patientes qui n’avaient jamais reçu de traitement («patientes naïves») que des patientes présentant des symptômes persistants ou une récidive après un traitement chirurgical ou médicamenteux. Outre l’efficacité (amélioration de la symptomatologie douloureuse évaluée sur l’échelle de Biberoglu et Behrman), cette étude a permis de mesurer aussi la densité osseuse (BMD, par la méthode DEXA) au bout de 6 et 12 mois (et aussi 24 mois après la fin du traitement) ainsi que les symptômes vasomoteurs. Dans tous les 4 bras de traitement, on a relevé une amélioration significative de la symptomatologie de l’endométriose comparativement à l’état initial; l’amélioration sous traitement substitutif de 5 mg NETA + 1,25 mg EEC étant un peu moins prononcé que dans les autres groupes. Les patientes sous traitement substitutif de 5 mg NETA/jour ont rapporté des bouffées de chaleur de façon significativement plus rare que les patientes sous monothérapie de leuproréline (60% vs 88%, p<0,05). La BMD, qui n’a toutefois été étudiée que comme critère de jugement secondaire, a diminué dans un délai de 12 mois de 6,3% sous monothérapie par leuproréline, mais est restée stable en grande partie dans les groupes de traitement substitutif (5 mg NETA: réduction de 0,9%; 5 mg NETA + 0,625 mg EEC: réduction de 0,2%; 5 mg NETA + 1,25 mg EEC: augmentation de 0,6%). À la fin des 24 mois de suivi, la valeur initiale était atteinte à nouveau chez les patientes des groupes de traitement substitutif, tandis que dans le bras en monothérapie, la BMD était encore environ 1% plus faible qu’avant le début du traitement.
Dans une deuxième étude en ouvert, non contrôlée, réalisée chez n= 136 patientes présentant une endométriose, le critère de jugement principal était représenté par l’influence sur la densité osseuse d’un traitement de 12 mois par GnRH associé à un traitement substitutif de 5 mg NETA/jour. Jusqu’à la fin du traitement, une diminution de la BMD de 1% a été notée. À la fin des 12 mois de suivi, les valeurs initiales de la BMD étaient à nouveau atteintes.
Cancer de la prostate résistant à la castration
Dans les études cliniques, les bénéfices de l'administration d'un principe actif supplémentaire comme l'acétate d'abiratérone et l'enzalutamide, inhibiteurs de l'axe androgène, les taxanes docétaxel et cabazitaxel ainsi que le radiopharmaceutique Ra-223 en complément des agonistes de la GnRH comme l'acétate de leuproréline ont pu être démontrés chez les patients présentant un cancer métastatique de la prostate résistant à la castration.