CompositionPrincipes actifs
Irbésartan.
Excipients
Noyau: Lactosum monohydricum, Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum, Hypromellosum, Silica colloidalis hydrica, Magnesii stearas.
Pelliculage: Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Titanium dioxide (E171), Macrogolum 3000, Cera Carnauba.
Un comprimé de 150 mg contient respectivement 1,09 mg de sodium et 54,6 mg de lactose monohydraté.
Un comprimé de 300 mg contient respectivement 2,18 mg de sodium et 109,2 mg de lactose monohydraté.
Indications/Possibilités d’emploi·Traitement de l'hypertension artérielle essentielle.
·Traitement de la néphropathie chez les patients souffrant d'hypertension et de diabète sucré de type II avec augmentation de la créatininémie ou de la micro-albuminurie ou de l'albuminurie clinique, comme partie du traitement antihypertenseur.
Posologie/Mode d’emploiPosologie usuelle
Hypertension artérielle essentielle: la posologie habituelle initiale et d'entretien est de 150 mg 1 fois par jour, à prendre avant ou après les repas.
Lors d'une baisse insuffisante de la pression artérielle, la posologie peut être augmentée à 300 mg par jour en une prise ou un diurétique (par ex. l'hydrochlorothiazide) faiblement dosé peut être ajouté. Aprovel peut également être associé à d'autres médicaments antihypertenseurs (voir «Interactions»).
Néphropathie diabétique: chez les patients hypertendus présentant un diabète de type 2 avec augmentation de la créatininémie ou de la micro-albuminurie ou de l'albuminurie clinique, la posologie d'entretien préférentielle pour le traitement de la néphropathie est de 300 mg en une prise par jour.
Instructions posologiques particulières
Hypovolémie: en présence d'une déplétion hydrosodée et/ou d'une hypovolémie, celles-ci doivent être corrigées avant la prise d'Aprovel (voir «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée (voir «Pharmacocinétique» et «Mises en garde et précautions»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les insuffisants rénaux (voir «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
L'administration d'irbésartan à une dose quotidienne de 0,5 mg/kg, 1,5 mg/kg et 4,5 mg/kg a été étudiée chez l'enfant et l'adolescent (318 enfants et adolescents âgés de 6 à 16 ans souffrant d'hypertension ou ayant un facteur de risque). Les données disponibles de sécurité et d'efficacité étant insuffisantes, l'utilisation d'Aprovel chez l'enfant et l'adolescent n'est pas recommandée.
Contre-indications·Hypersensibilité vis-à-vis du principe actif ou de l'un des excipients conformément à la composition.
·Co-administration avec des médicaments contenant de l'aliskiren chez des patients diabétiques (Type 1 et Type 2) ou souffrant d'une insuffisance rénale (taux de filtration glomérulaire (TFG) < 60 mL/min/1,73 m2).
·Co-administration avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) chez des patients souffrant de néphropathie diabétique.
·Patients présentant un angio-œdème héréditaire ou chez lesquels un œdème angioneurotique s'est développé lors d'un traitement antérieur avec des inhibiteurs de l'ECA ou des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
·Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).
·Insuffisance hépatique sévère.
Mises en garde et précautionsHypovolémie
Dans de rares cas, une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose, peut survenir chez les patients présentant une déplétion hydrique et/ou sodée, secondaire à un traitement diurétique, une alimentation hyposodée, une diarrhée, des vomissements ou chez les patients traités par hémodialyse. Ces anomalies doivent être corrigées avant l'administration d'Aprovel ou un traitement diurétique existant est à diminuer (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, il convient de ne pas dépasser la dose de 150 mg/jour.
Hypertension artérielle rénovasculaire
Il existe un risque accru d'hypotension sévère et d'insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l'artère rénale ou une sténose artérielle rénale sur rein fonctionnel unique reçoivent d'autres médicaments qui agissent sur le système rénine-angiotensine-aldostérone. Bien que l'on ne dispose pas d'expérience sur l'utilisation d'Aprovel, un phénomène similaire est à prévoir avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II.
Lors du traitement de patients hypertendus présentant un diabète de type 2 accompagné d'une protéinurie ≥900 mg/jour (une population présentant un risque accru de sténose de l'artère rénale), l'étude IDNT a mis en évidence une augmentation précoce de la créatininémie en présence d'une sténose bilatérale de l'artère rénale jusque-là non découverte. Sous irbésartan, on n'a en aucun cas observé d'augmentation aiguë précoce de la créatininémie.
Sténose de la valve aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique
Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.
Hyperaldostéronisme primaire
Les patients avec hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux médicaments antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. En conséquence, l'utilisation d'Aprovel n'est pas recommandée.
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)
Voir «Interactions».
Hyperkaliémie
Comme avec d'autres médicaments qui influencent le système rénine-angiotensine-aldostérone, il se peut qu'une hyperkaliémie survienne pendant le traitement par Aprovel, en particulier chez les patients présentant une insuffisance rénale, une protéinurie manifeste en raison d'une néphropathie diabétique et/ou d'une insuffisance cardiaque. Chez les patients à risque, un contrôle étroit de la kaliémie est recommandé.
Insuffisance rénale et transplantation rénale
Lorsqu' Aprovel est administré à des patients présentant une insuffisance rénale, un contrôle régulier de la kaliémie et de la créatininémie est recommandé. On ne dispose pas d'expériences sur l'administration d'Aprovel après une transplantation rénale récente.
Patients atteints d'insuffisance cardiaque sévère ou de maladie rénale
Chez les patients dont la fonction rénale dépend de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par ex. les patients présentant une insuffisance cardiaque sévère ou une maladie rénale sous-jacente, y compris une sténose des artères rénales), le traitement par d'autres produits agissant sur ce système a été associé à une azotémie, une oligurie ou rarement une insuffisance rénale aiguë. Bien que l'on ne dispose pas de preuve concernant Aprovel, la possibilité de survenue d'un effet similaire avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II ne peut être exclue.
Patients atteints de cardiomyopathie ischémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique
Comme avec tous les agents antihypertenseurs, une baisse brutale de la pression artérielle chez les patients atteints de cardiomyopathie ischémique ou d'une maladie cardiovasculaire ischémique pourrait entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.
Psoriasis
L'utilisation d'Aprovel chez les patients souffrant de psoriasis, ou chez les patients avec des antécédents de poussées de psoriasis, doit être soigneusement évaluée en raison d'un risque d'exacerbation du psoriasis.
Nouveau-nés
Tous les nouveau-nés, dont les mères ont été traitées avec Aprovel durant la grossesse, doivent être soigneusement examinés quant à une excrétion urinaire suffisante, une hyperkaliémie et la tension artérielle. Des mesures médicales adéquates, comme par ex. une réhydratation, peuvent être nécessaires pour éliminer le médicament (voir «Grossesse/Allaitement»).
Pédiatrie
Voir sous «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour le dosage».
Les comprimés d'Aprovel contiennent du lactose. Les patients atteints de troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, d'un déficit en lactase ou d'une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre Aprovel.
Hypoglycémie
Aprovel peut induire une hypoglycémie, en particulier chez les patients traités pour le diabète. Par conséquent, il peut être nécessaire d'adapter la dose d'un traitement antidiabétique tel que le repaglinide ou l'insuline (voir «Effets indésirables»). Il est important d'informer les patients, en particulier les patients traités pour le diabète, du risque d'hypoglycémie pendant le traitement avec l'irbésartan.
Lactose
Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
InteractionsInhibiteurs enzymatiques
Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) par un inhibiteur de l'ECA, un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II) ou l'aliskiren.
Par rapport à une monothérapie par l'une de ces substances, le double blocage du SRAA par un ARA II, un inhibiteur de l'ECA ou l'aliskiren a augmenté la fréquence des cas d'hypotension, de syncope, d'hyperkaliémie et de troubles de la fonction rénale (y compris une défaillance rénale aiguë), en particulier en début de traitement chez les patients normotendus ou hypertendus. En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'un inhibiteur de l'ECA, ARA II ou d'aliskiren n'est pas recommandé (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle doit se limiter à des patients définis au cas par cas, et ne pourra se faire que sous la surveillance d'un spécialiste avec un contrôle étroit et fréquent de la pression artérielle, de l'ionogramme sanguin et de la fonction rénale.
La prise simultanée d'Aprovel et de l'aliskiren n'est pas recommandée. Cette association est contre-indiquée chez certains patients (voir «Contre-indications»). La prise simultanée d'Aprovel et d'inhibiteurs de l'ECA est contre-indiquée chez les patients souffrant de néphropathie diabétique et n'est pas recommandée chez les autres patients.
Autres interactions
Supplémentation en potassium et diurétiques épargneurs de potassium
En vertu de l'expérience acquise avec les autres substances intervenant dans le système rénine-angiotensine, l'administration concomitante de diurétiques d'épargne potassique, une supplémentation en potassium, des sels de régime contenant du potassium ou de tout autre médicament susceptible d'induire une élévation de la kaliémie peut donner lieu à une augmentation du potassium sérique, parfois sévère. Une telle association avec irbésartan requiert une surveillance étroite du taux sérique de potassium.
L'hypokaliémie peut intensifier les arythmies cardiaques liées à l'utilisation concomitante de digitaliques ou de certains antiarythmiques. Un contrôle régulier de la kaliémie est recommandé lors de l'administration concomitante de médicaments qui sont influencés par le potassium sérique.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)/inhibiteurs sélectifs de la COX-2
Chez les patients âgés et les patients qui présentent une déplétion hydrique (y compris ceux sous traitement diurétique) ou qui sont atteints d'insuffisance rénale, la co-administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris d'inhibiteurs sélectifs de la COX-2) et d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (y compris irbésartan) peut provoquer une détérioration (généralement réversible) de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë). Le traitement par irbésartan et anti-inflammatoires non stéroïdiens doit être instauré avec prudence et la fonction rénale doit être surveillée périodiquement. L'effet antihypertenseur des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (y compris irbésartan) peut être affaibli par les anti-inflammatoires non stéroïdiens (y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2).
Repaglinide
L'irbésartan a le potentiel d'inhiber l'OATP1B1. Dans une étude clinique, il a été rapporté que l'irbésartan augmentait la Cmax et l'ASC du repaglinide (substrat de l'OATP1B1) de 1,8 fois et 1,3 fois, respectivement, lorsqu'il était administré une heure avant le repaglinide. Dans une autre étude, aucune interaction pharmacocinétique pertinente n'a été signalée lorsque les deux médicaments étaient administrés conjointement. Par conséquent, un ajustement de la dose d'un traitement antidiabétique tel que le repaglinide peut être nécessaire (voir « Mises en garde et précautions »).
Lithium
Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et de la toxicité du lithium a été observée lors de l'administration concomitante de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA ou d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, dont Aprovel. Une surveillance étroite de la concentration sérique de lithium est donc recommandée en cas d'administration concomitante. Le risque de toxicité du lithium peut encore être augmenté lors de l'administration concomitante de diurétiques et d'Aprovel.
Autres informations sur les interactions médicamenteuses
Les données expérimentales in vitro n'ont pas mis en évidence d'interactions prévisibles avec les substances dont le métabolisme est lié aux isoenzymes du cytochrome P450 CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A4. Bien que l'irbésartan soit métabolisé principalement par l'isoenzyme CYP2C9, aucune interaction pharmacodynamique significative n'a été observée en cas d'administration simultanée de l'irbésartan avec les anticoagulants oraux (acénocoumarol, warfarine).
L'irbésartan ne modifie pas les paramètres pharmacocinétiques de la digoxine et de la simvastatine. Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés en cas d'administration simultanée avec la nifédipine ou l'hydrochlorothiazide.
Effet d'Aprovel sur d'autres médicaments
Diurétiques et autres antihypertenseurs
Aprovel a été associé sans problème à d'autres antihypertenseurs tels que bêtabloquants, antagonistes calciques à longue durée d'action et diurétiques thiazidiques. Lorsqu'Aprovel est administré de façon concomitante à des diurétiques thiazidiques, les effets antihypertenseurs sont additifs. Un traitement préalable par des diurétiques à une dose élevée peut provoquer une hypovolémie et un risque d'hypotension, lorsqu'un traitement par Aprovel est initié (voir «Mises en garde et précautions»).
Grossesse, allaitementGrossesse
Premier trimestre
Il n'existe pas d'études contrôlées chez la femme. Les études chez l'animal avec irbésartan ont montré des effets toxiques sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Les données épidémiologiques concernant le risque tératogène après une exposition aux inhibiteurs de l'ECA lors du premier trimestre de la grossesse ne sont pas concluantes; cependant, une légère augmentation du risque n'est pas à exclure. Bien qu'il n'existe aucune étude épidémiologique contrôlée concernant l'utilisation des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, un risque similaire aux inhibiteurs de l'ECA ne peut être exclu pour cette catégorie de médicaments.
Deuxième et troisième trimestre
Une exposition in utero aux inhibiteurs de l'ECA administrés au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse a entraîné des lésions et la mort du fœtus.
Le traitement par les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse est connu pour entraîner une fœtotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligohydramnios, retard de formation des os du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie).
Aucune expérience n'est disponible concernant l'utilisation d'Aprovel chez la femme enceinte.
Pour les raisons susmentionnées, Aprovel, comme chaque médicament qui agit directement sur le système rénine-angiotensine-aldostérone, est contre-indiqué pendant la grossesse.
A moins que le traitement avec un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II ne soit absolument nécessaire, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse, en faveur d'un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse.
En cas de diagnostic de grossesse pendant le traitement par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II, ce traitement devra être arrêté immédiatement, et le cas échéant, un traitement alternatif sera instauré.
En cas d'administration d'un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II pendant le 2ème trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie fœtale afin de vérifier la fonction rénale et les os du crâne.
Nouveau-nés
Les nouveau-nés de mères traitées par un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II devraient être surveillés étroitement sur le plan de l'hypotension (voir aussi «Mises en garde et précautions: Nouveau-nés»).
Allaitement
On ignore si l'irbesartan ou ses métabolites sont excrétés dans le lait chez la femme. Les études chez l'animal ont montré que l'irbesartan ou ses métabolites sont excrétés dans le lait (voir «Données précliniques»).
En raison du risque d'effets secondaires pour le nourrisson allaité, le médecin doit décider s'il est préférable d'interrompre l'allaitement ou le traitement, en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.
Fertilité
Il n'existe pas d'études contrôlées sur la fertilité chez l'homme. Les études chez l'animal avec irbésartan n'ont pas montré d'effets toxiques sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machinesAprovel a une certaine influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.
En raison des éventuels effets indésirables (par exemple vertiges ou fatigue) pouvant survenir lors d'un traitement avec Aprovel, la prudence est de rigueur lors de la conduite ou de l'utilisation de machines.
Effets indésirablesLors d'essais cliniques contrôlés contre placebo, menés chez les sujets hypertendus, l'incidence des évènements indésirables ne présentait pas de différence entre le groupe irbésartan et le groupe placebo.
Les interruptions de traitement dues aux évènements indésirables d'ordre clinique ou biologique étaient moins fréquentes chez les patients traités par irbésartan que chez les patients sous placebo. La fréquence des évènements indésirables n'était pas corrélée au sexe, à l'âge, à la race, à la posologie (dans la fourchette de dosage recommandée) ou à la durée du traitement.
Chez les patients hypertendus diabétiques présentant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, des vertiges orthostatiques et des hypotensions orthostatiques ont été rapportés chez 0,5% (c'est-à-dire, occasionnellement) des patients, mais en excès par rapport au placebo.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours des études cliniques versus placebo dans lesquelles 1965 patients ont reçu de l'irbésartan.
Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie patente, les effets indésirables marqués d'une (*) ont été rapportés en plus chez plus de 2% des patients et en excès par rapport au placebo.
Liste des effets indésirablesLes effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
« très fréquents » (≥1/10),
« fréquents » (≥1/100 à <1/10),
« occasionnels » (≥1/1000 à <1/100),
« rares » (≥1/10 000 à <1/1000),
« très rares » (<1/10 000).
« Fréquence inconnue » (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Les effets indésirables supplémentaires rapportés après commercialisation sont également listés. Ces effets indésirables proviennent des déclarations spontanées.
Affections du système immunitaire
Rares: réactions d'hypersensibilité (angio-œdème, rash, urticaire).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence inconnue: hyperkaliémie.
Affections du système nerveux
Fréquents: céphalées, vertige orthostatique*, sensation de vertige.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquence inconnue: tinnitus.
Affections cardiaques
Occasionnels: tachycardie.
Affections vasculaires
Fréquents: hypotension orthostatique*.
Occasionnels: bouffée vaso-motrice.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: toux.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées, vomissements.
Occasionnels: diarrhée, dyspepsie, brûlures d'estomac.
Affections hépatobiliaires
Occasionnels: ictère.
Fréquence inconnue: hépatite, augmentation des valeurs hépatiques.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquents: douleur musculo-squelettique*.
Fréquence inconnue: arthralgie, myalgie (associée dans certains cas à une augmentation des taux plasmatiques de créatine kinase), crampe musculaire.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquence inconnnue: altération de la fonction rénale y compris des cas d'insuffisance rénale chez des patients à risque (voir «Mises en garde et précautions»).
Affections des organes de reproduction et du sein
Occasionnels: troubles sexuels.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: fatigue.
Occasionnels: douleur thoracique.
Investigations
Très fréquents: Une hyperkaliémie* est survenue plus souvent chez les patients diabétiques traités par irbésartan que chez ceux traités par placebo. Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une microalbuminurie et une fonction rénale normale, une hyperkaliémie (≥5,5 mEq/l) est survenue chez 29,4% (c'est-à-dire très fréquemment) des patients du groupe irbésartan 300 mg et chez 22% des patients du groupe placebo.
Chez les patients hypertendus diabétiques ayant une insuffisance rénale chronique et une protéinurie patente, une hyperkaliémie (≥5,5 mEq/l) est survenue chez 46,3% des patients du groupe irbésartan et 26,3% des patients du groupe placebo.
Fréquents: des augmentations significatives de la créatine kinase plasmatique ont été observées fréquemment (1,7%) chez les sujets traités par irbésartan. Aucune de ces augmentations n'a été associée à des événements musculo-squelettiques cliniquement identifiables.
Chez 1,7% des patients hypertendus ayant une atteinte rénale diabétique avancée traitée par l'irbésartan, une diminution de l'hémoglobine*, non cliniquement significative a été observée.
Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché
Pharmacovigilance
Comme avec d'autres antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, des réactions d'hypersensibilité (urticaire, angio-œdème, réactions anaphylactiques y compris choc anaphylactique) ont été rapportées depuis la mise sur le marché de l'irbésartan.
Lors de la phase de commercialisation, les effets secondaires suivants ont été rapportés: vertige, asthénie, hyperkaliémie, myalgie, anémie, thrombocytopénie (y compris purpura thrombocytopénique), jaunisse, augmentation des valeurs hépatiques, hépatite, psoriasis (et exacerbation du psoriasis), photosensibilité, atteinte de la fonction rénale (y compris des cas d'insuffisance rénale) et hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
SurdosageL'exposition d'adultes à des doses allant jusqu'à 900 mg/jour d'irbésartan pendant 8 semaines n'a donné lieu à aucune toxicité aiguë. Il n'existe pas d'antidote spécifique. Lors d'un surdosage d'Aprovel le patient doit être placé sous étroite surveillance; le traitement devrait être symptomatique et de soutien (par ex. induction de vomissements et/ou lavage gastrique, éventuellement administration de charbon activé). L'irbésartan n'est pas hémodialysable.
Propriétés/EffetsCode ATC
C09CA04
Mécanisme d'action
L'irbésartan est un antagoniste sélectif des récepteurs de l'angiotensine II (type AT1), actif par voie orale.
Pharmacodynamique
L'irbésartan bloque l'effet physiologique de l'angiotensine II, faisant intervenir les récepteurs AT1, indépendamment de l'origine ou de la voie de synthèse de l'angiotensine II. L'effet antagoniste sélectif sur les récepteurs de l'angiotensine II (AT1) provoque une élévation des taux plasmatiques de rénine et des taux d'angiotensine II et une baisse de la concentration plasmatique d'aldostérone. La kaliémie n'est pas modifiée de façon significative aux doses recommandées. L'irbésartan n'inhibe pas l'ECA (kininase II), enzyme qui génère la formation d'angiotensine II et qui dégrade également la bradykinine en métabolites inactifs.
L'efficacité d'irbésartan ne dépend pas d'une activation métabolique.
Efficacité clinique
Hypertension essentielle
L'irbésartan abaisse la pression artérielle, en n'entraînant que des changements minimes de la fréquence cardiaque. La baisse de la pression artérielle est dose-dépendante lors d'une prise par jour. Des doses de 150 à 300 mg, en une prise quotidienne, abaissent les valeurs de pression artérielle de 8-13/5-8 mm Hg (PAS/PAD) par rapport au placebo en moyenne 24 heures après la prise (vallée). La baisse maximale de la pression artérielle est obtenue dans les 3 à 6 heures après l'administration du produit. Aux doses recommandées, l'effet antihypertenseur se maintient pendant au moins 24 heures et la baisse de la pression artérielle à 24 heures est encore de 60 à 70% des chiffres diastolique et systolique au pic. Une dose de 150 mg, en une prise par jour, produit des effets similaires sur la pression artérielle 24 heures après la prise (vallée) et sur la pression artérielle moyenne sur 24 heures que la même dose répartie en 2 prises par jour.
L'effet antihypertenseur d'Aprovel est évident en 1 à 2 semaines, l'effet maximal étant observé 4 à 6 semaines après le début du traitement. Ces effets antihypertenseurs se maintiennent lors des traitements au long cours. La pression artérielle revient progressivement à son état initial après arrêt du traitement. Un arrêt du traitement n'entraîne pas un effet de rebond de la pression artérielle.
Les effets antihypertenseurs de l'irbésartan et des diurétiques thiazidiques sont additifs. Chez les patients qui ne sont pas contrôlés de façon adéquate par l'irbésartan seul, l'addition d'une faible dose d'hydrochlorothiazide (12,5 mg) à l'irbésartan en une prise quotidienne produit une baisse plus importante de la PA, ajustée par rapport au placebo, 24 heures après la prise (vallée), de 7-10/3-6 mm Hg (PAS/PAD).
L'efficacité d'Aprovel est indépendante de l'âge ou du sexe. Comme pour les autres substances agissant sur le système rénine-angiotensine, les patients noirs hypertendus présentent une réponse moindre à l'irbésartan administré seul.
Quand l'irbésartan est administré en association avec une faible dose d'hydrochlorothiazide (p.ex. 12,5 mg par jour), la réponse antihypertensive des patients noirs rejoint celle des patients blancs.
L'irbésartan n'exerce aucun effet notable sur les taux sanguins de triglycérides et de cholestérol. Il n'influence pas non plus l'uricémie ou la sécrétion d'acide urique.
Néphropathie diabétique
L'essai clinique IDNT réalisé sur l'irbésartan et portant sur la néphropathie diabétique («Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial»), était une étude contrôlée en double aveugle sur la morbidité et la mortalité, au cours de laquelle l'irbésartan, l'amlodipine et un placebo ont été comparés. Dans les trois groupes de traitement, un médicament adjuvant était autorisé (tous les antihypertenseurs excepté les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les inhibiteurs de l'ECA et les inhibiteurs du canal calcique). Chez 1715 patients randomisés atteints d'hypertension et de diabète de type 2, avec protéinurie ≥900 mg/jour et créatinine sérique comprise entre 1,0 et 3,0 mg/dl, les effets à long terme (en moyenne, 2,6 ans) d'irbésartan sur la progression de la néphropathie et de la mortalité totale ont été étudiés. En fonction de la tolérance au produit, les patients sont passés d'une dose de 75 mg à une dose d'entretien de 300 mg d'irbésartan, de 2,5 mg à 10 mg d'amlodipine ou de placebo. Alors que dans le groupe irbésartan et dans le groupe amlodipine des taux d'hypertension comparables ont été atteints, l'irbésartan a obtenu, outre l'abaissement de la tension artérielle, une diminution significative du risque relatif par rapport au critère d'évaluation primaire combiné (doublement de la créatininémie, néphropathie terminale ou mortalité totale): diminution du risque relatif de 20 % contre le placebo (p=0,024) et de 23 % par rapport à l'amlodipine (p=0,006). Entre les trois groupes, on n'a pas observé de différences significatives en ce qui concerne le critère d'évaluation secondaire (évènements cardiovasculaires fatals ou non fatals).
L'essai concernant l'effet de l'irbésartan sur la micro-albuminurie, IRMA 2 («Irbesartan MicroAlbuminuria in Type 2 Diabetes»), était une étude contrôlée en double aveugle de la morbidité, réalisée auprès de 590 patients atteints d'hypertension artérielle et de diabète de type 2, avec micro-albuminurie (30-300 mg/jour) et fonction rénale normale (créatininémie ≤1,5 mg/dl chez l'homme et ≤1,1 mg/dl chez la femme). L'étude a évalué les effets à long terme (2 ans) d'irbésartan sur la progression vers une protéinurie clinique (manifeste): élimination d'albumine dans l'urine (EUA) > 300 mg/jour et augmentation de l'EUA d'au moins 30 % par rapport à la valeur de départ. Dans les 3 groupes de traitement, l'effet de l'irbésartan 150 mg, 300 mg et du placebo a été étudié, sachant que dans les trois branches de l'étude, un médicament adjuvant était autorisé (tous les antihypertenseurs, excepté les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les inhibiteurs de l'ECA et les inhibiteurs calciques dihydropyridine). Alors que des pressions artérielles comparables ont été atteintes dans tous les groupes de traitement l'irbésartan 300 mg a diminué de manière significative le risque relatif de 70 % vs placebo (p=0,0004) et l'irbésartan 150 mg de manière non significative de 39 % (p=0,085) vs placebo. Au bout de trois mois, il était déjà possible d'identifier un ralentissement de la progression vers une protéinurie clinique, qui s'est maintenu sur la durée de l'étude de 2 ans. Une régression à une albuminurie normalisée (< 30 mg/jour) a été observée plus souvent sous irbésartan 300 mg (34 %) que sous placebo (21 %).
PharmacocinétiqueAbsorption
L'irbésartan est bien absorbé après administration orale avec une biodisponibilité absolue de 60 à 80%. La prise concomitante d'aliments ne modifie pas de façon significative la biodisponibilité de l'irbésartan.
Les pics de concentration plasmatique sont atteints 1,5 à 2 heures après l'administration orale.
L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire et proportionnelle à la dose dans une fourchette de 10 à 600 mg. A des doses supérieures à 600 mg, on observe une augmentation moins que proportionnelle de l'absorption orale: la cause en est inconnue.
Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes 3 jours après le début du traitement par une prise par jour. Après administration répétée d'une dose par jour, on n'observe qu'une accumulation limitée d'irbésartan (<20%).
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 96%, avec une liaison négligeable aux cellules sanguines. Le volume de distribution est de 53 à 93 litres.
Métabolisme
Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, 80 à 85% de la radioactivité plasmatique circulante appartenaient à l'irbésartan inchangé. L'irbésartan est métabolisé par le foie par glycuronoconjugaison et oxydation. Le métabolite circulant principal est le glucuronide d'irbésartan (env. 6%). Des études in vitro ont montré que l'irbésartan est oxydé principalement par l'isoenzyme CYP2C9 du cytochrome P450. L'isoenzyme CYP3A4 a un effet négligeable.
Élimination
L'irbésartan présente une pharmacocinétique linéaire pour la gamme des doses thérapeutiques avec une demi-vie terminale d'élimination de 11 à 15 heures.
La clairance totale et la clairance rénale sont respectivement de 157-176 et 3-3,5 ml/min.
L'irbésartan et ses métabolites sont éliminés par voie biliaire et rénale. Après administration orale ou intraveineuse d'irbésartan marqué au 14C, environ 20% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines, le reste dans les fèces. Une quantité inférieure à 2% de la dose est excrétée dans les urines sous forme d'irbésartan inchangé.
Cinétique pour certains groupes de patients
Dans une étude, des concentrations plasmatiques d'irbésartan un peu plus élevées furent observées chez des femmes hypertendues. Cependant, il n'y a pas eu de différence concernant la demi-vie et l'accumulation d'irbésartan. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez la femme.
Troubles de la fonction hépatique
Chez les patients présentant une cirrhose du foie légère à modérée, l'AUC ainsi que la Cmax sont augmentées. Ces valeurs ne diffèrent cependant pas de manière statistiquement significative par rapport à celles observées chez les sujets sans lésion hépatique. Ces paramètres n'ont pas été étudiés chez les patients présentant une cirrhose du foie sévère.
Troubles de la fonction rénale
Les paramètres pharmacocinétiques de l'irbésartan ne sont pas modifiés significativement chez les insuffisants rénaux ou chez les patients soumis à une hémodialyse. L'irbésartan n'est pas éliminé par hémodialyse.
Patients âgés
La disponibilité systémique d'irbésartan a été légèrement plus élevée chez les personnes âgées (AUC et Cmax plus élevées, clairance plus faible) par rapport à de jeunes volontaires, sans toutefois avoir de signification clinique.
Données précliniquesToxicité en cas d'administration répétée
Il n'y a pas eu de preuve de toxicité systémique ou d'organe cible anormale à des doses cliniquement pertinentes. Dans les études de sécurité non cliniques, de fortes doses d'irbésartan (≥250 mg/kg/jour chez le rat et ≥100 mg/kg/jour chez le macaque) ont entraîné une réduction des paramètres des globules rouges (érythrocytes, hémoglobine, hématocrite).
À très fortes doses (≥500 mg/kg/jour), des modifications dégénératives du rein (telles que néphrite interstitielle, distension tubulaire, tubules basophiles, augmentation des concentrations plasmatiques d'urée et de créatinine) ont été induites par l'irbésartan chez le rat et le macaque et sont considérées comme secondaires aux effets hypotenseurs du médicament qui ont entraîné une diminution de la perfusion rénale. En outre, l'irbésartan a induit une hyperplasie et une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires (chez le rat à ≥90 mg/kg/jour, chez le macaque à ≥10 mg/kg/jour). Tous ces changements ont été considérés comme étant causés par l'action pharmacologique de l'irbésartan. Pour les doses thérapeutiques d'irbésartan chez l'homme, une hyperplasie et une hypertrophie des cellules juxtaglomérulaires rénales ne semblent pas pertinentes.
Génotoxicité/Carcinognécité
L'irbésartan n'a montré aucun signe de génotoxicité, clastogénicité et carcinogénicité.
Toxicité sur la reproduction
La fertilité et les fonctions de reproduction n'ont pas été affectées dans les études sur les rats mâles et femelles, même à des doses orales d'irbésartan entraînant une certaine toxicité chez les parents (de 50 à 650 mg/kg/jour), y compris la mortalité à la dose la plus élevée. Aucun effet significatif sur le nombre de corps jaunes, d'implants ou de fœtus vivants n'a été observé. L'irbesartan n'a pas affecté la survie, le développement ou la reproduction de la progéniture. Des études sur les animaux indiquent que l'irbesartan radiomarqué est détecté chez les fœtus de rats et de lapins.
Les études menées chez l'animal avec l'irbésartan ont mis en évidence des effets toxiques transitoires (augmentation de la formation de cavernes au niveau rénal et pelvien, hydro-uretère ou oedème sous cutanés) chez les foetus de rats. Ces effets n'étaient plus retrouvés après la naissance. L'irbésartan est excrété dans le lait des rates allaitantes. Suite à l'administration d'irbésartan à ces rates, un léger retard de la prise de poids a été observé dans la portée avant sevrage.
Chez le lapin, des avortements ou des résorptions précoces ont été observés à des doses entraînant des effets toxiques importants y compris létaux pour la mère.
Aucun effet tératogène n'a été constaté chez le rat ou le lapin.
Remarques particulièresStabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C), dans l'emballage d'origine et à l'abri de l'humidité.
Tenir hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation54250 (Swissmedic).
PrésentationAprovel 150 mg: comprimés pelliculés à 150 mg: 28 et 98 (B)
Aprovel 300 mg: comprimés pelliculés à 300 mg: 28 et 98 (B)
Titulaire de l’autorisationsanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.
Mise à jour de l’informationAoût 2023.
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