Propriétés/Effets

Code ATC L01DB01
Mécanisme d'action
Le chlorhydrate de doxorubicine, principe actif de Caelyx, est un antibiotique cytotoxique de la famille des anthracyclines, isolé à partir de Streptomyces peucetius var. caesius. L'effet cytotoxique résulte du fait que la doxorubicine, en s'intercalant dans l'ADN, inhibe la synthèse des acides nucléiques par inhibition de la topoisomérase II et donc aussi la synthèse protéique cellulaire.
Pharmacodynamique
Caelyx est une dispersion liposomale aqueuse rouge de chlorhydrate de doxorubicine. Les liposomes contenant la doxorubicine sont pégylés, c'est-à-dire que des chaînes de méthoxypolyéthylèneglycol (MPEG) sont fixées sur leur surface. Ces chaînes forment une couche hydrophile, dont on suppose qu'elle protège les liposomes d'une phagocytose par les macrophages, leur permettant ainsi une plus
longue persistance dans la circulation sanguine. En même temps, ces liposomes pégylés sont suffisamment petits (environ 100 nm) pour pénétrer intacts à travers les vaisseaux sanguins défectueux des tumeurs et s'accumuler dans les tissus tumoraux. Le chlorhydrate de doxorubicine reste encapsulé dans les liposomes aussi longtemps que ceux-ci circulent dans le sang et n'est libéré qu'après la pénétration des liposomes dans les tissus.
Efficacité clinique
Carcinome mammaire métastatique
Une étude randomisée de phase III comparant Caelyx au chlorhydrate de doxorubicine chez 509 patientes atteintes d'un carcinome mammaire métastatique a prouvé l'équivalence thérapeutique des deux traitements. La durée médiane de survie sans progression était de 6,9 versus 7,8 mois. Le rapport de risque (HR: «Hazard Ratio») était de 1,00 (intervalle de confiance à 95%: 0,82–1,22). La durée médiane de survie totale était de 21 versus 22 mois et le taux de réponse de 33% versus 38%.
Dans cette étude, des effets indésirables cardiaques (définis comme la réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) de 20 points pour une valeur initiale normale ou de 10 points pour une valeur initiale pathologique) ont été observés chez 10/254 patientes sous Caelyx (50 mg/m² toutes les 4 semaines) et 48/255 patientes sous doxorubicine (60 mg/m² toutes les 3 semaines).
Aucune des 10 patientes traitées par Caelyx n'a développé de signes d'insuffisance cardiaque congestive, tandis que 10 des 48 patientes traitées par la doxorubicine ont présenté de tels symptômes. Le risque de développer un événement cardiaque en fonction de la dose cumulative d'anthracycline était significativement plus faible sous traitement par Caelyx que sous doxorubicine
(HR [doxorubicine/Caelyx] = 3,16, p <0,001). On n'a pas enregistré d'augmentation du risque de toxicité cardiaque sous Caelyx pour des doses cumulatives d'anthracycline de 450 mg/m² à 600 mg/m². Une progression vers une insuffisance cardiaque sous Caelyx a été observée chez 2 patientes, dont l'une avait des antécédents cardiaques (voir «Mises en garde et précautions»).
Les patientes traitées par une dose de 50 mg/m²/cycle, chez lesquelles la dose cumulative d'anthracycline pouvait aller jusqu'à 1532 mg/m², ont présenté une faible incidence de dysfonction cardiaque cliniquement significative. La dose cumulative d'anthracycline était >400 mg/m² chez 88 des 418 patientes, chez lesquelles la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été mesurée. Parmi ces 88 patientes, seules 13 (15%) présentaient au moins une modification cliniquement significative de la FEVG (valeur de la FEVG inférieure à 45%, ou diminution d'au moins 20 points par rapport à la valeur initiale). Chez une patiente (dose cumulative d'anthracycline de 944 mg/m²), le traitement d'étude a été interrompu en raison de symptômes cliniques d'une insuffisance cardiaque congestive.
Chez 8 patientes souffrant d'une tumeur solide, auxquelles on avait administré des doses cumulatives d'anthracycline (Caelyx) de 509 mg/m² à 1680 mg/m², la biopsie de l'endomyocarde a montré des scores de cardiotoxicité de degré 0 à 1,5 selon Billingham. Ces scores d'évaluation indiquent une absence de cardiotoxicité ou une cardiotoxicité légère.
Caelyx a été comparé à la vinorelbine et à l'association mitomycine C + vinblastine dans une étude de phase III menée chez 301 patientes atteintes d'un carcinome mammaire avancé et n'ayant pas répondu à un schéma thérapeutique à base de taxol. La durée de survie sans progression était équivalente pour les deux traitements, soit 2,86 mois versus 2,53 mois, respectivement pour Caelyx et le principe actif de comparaison. Le rapport de risque (HR: «Hazard Ratio») était de 1,26 (intervalle de confiance à 95%: 0,98–1,62, p= 0,11).
Carcinome ovarien au stade avancé
Caelyx a été comparé au topotécan dans une étude de phase III menée chez 474 patientes atteintes d'un carcinome ovarien et n'ayant pas répondu à un traitement de première intention à base de platine. Pour les patientes évaluables, Caelyx s'est avéré supérieur au topotécan concernant le temps écoulé jusqu'à une progression, qui constituait le critère de jugement primaire (quotient de progression: 1,262, intervalle de confiance à 90%: 1,062–1,500, p= 0,026). Pour la population ITT complète, le taux de survie totale sous Caelyx a été au moins équivalent à celui observé pour le topotécan, avec un quotient de survie totale de 1,121 (intervalle de confiance à 90%: 0,920–1,367, p= 0,34) en faveur de Caelyx.
Pour les sous-groupes de la population ITT répondant au platine, définis dans le protocole de l'étude, Caelyx a été significativement supérieur concernant le temps écoulé jusqu'à une progression et le taux de survie totale (quotient de progression: 1,349, p= 0,037, intervalle de confiance à 90%: 1,065–1,709, en moyenne 202 et 163 jours; quotient de survie totale: 1,720, intervalle de confiance à 90%: 1,222– 2,422, p <0,01, en moyenne 756 et 498 jours).
Bien que les douleurs consécutives à une érythrodysesthésie palmo-plantaire aient été plus fréquentes chez les patients traités par Caelyx, celles-ci ont rarement entraîné un arrêt prématuré de la thérapie. Dans l'analyse de survie, Caelyx était toujours respectivement supérieur au topotécan en ce qui concerne les paramètres de qualité de vie, tels que la toxicité et la progression.
Myélome multiple
Le traitement combiné par Caelyx et le bortézomib a été comparé au bortézomib en monothérapie dans une étude multicentrique, ouverte, randomisée, en groupes parallèles, menée chez 646 patients atteints d'un myélome multiple ayant présenté une progression après un traitement préalable. La durée médiane jusqu'à la progression (time to progression, TTP) a été de 6,5 mois pour les patients recevant le bortézomib en monothérapie et de 9,3 mois pour les patients traités par l'association Caelyx plus bortézomib (HR 1,82, IC 95% 1,41, 2,35, p <0,0001).
Le taux de réponse a été de 43 vs. 48%, pour une réponse complète (complete response, CR) de 3% vs. 5%. La durée médiane de survie totale n'a pas encore pu être déterminée à ce jour (HR 1,4, IC 95% 1,002, 1,972, p= 0,048).