Composition

Principes actifs
Les gélules d'Exelon contiennent de la rivastigmine (sous forme d'hydrogénotartrate).
La solution buvable d'Exelon contient de la rivastigmine (sous forme d'hydrogénotartrate).
Excipients
Gélules: silica colloidalis anhydrica, hypromellosum, magnesii stearas, cellulosum microcristallinum
Enveloppe de la gélule: gélatine, dioxyde de titane (E171), E172 (flavum), encre d'impression: lacca, E172 (rubrum)
Solution buvable: Acidum citricum, Natrii citras dihydricus, benzoate de sodium (E211) 1 mg/1 ml, jaune de quinoléine (E104), Aqua purificata. 1 ml de solution contient 1,82 mg de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement symptomatique des patients présentant une démence légère à modérée de type Alzheimer ou associée à une maladie de Parkinson.

Posologie/Mode d’emploi

L'instauration et la surveillance du traitement doivent être confiées à un médecin ayant l'expérience du diagnostic et du traitement de la maladie d'Alzheimer ou de la démence de Parkinson. Le traitement ne doit commencer que lorsque la disponibilité d'un auxiliaire de soins, qui surveillera la prise du médicament par le patient, est assurée. Le diagnostic doit être établi selon les critères actuels en vigueur.
Exelon doit toujours être pris avec les repas. L'administration biquotidienne s'est révélée efficace et bien tolérée dans les études cliniques. Dans une de ces études, l'administration triquotidienne a aussi été étudiée. Les résultats de cette unique étude indiquent un avantage possible pour la tolérance et l'efficacité avec une administration triquotidienne. Ainsi, une administration triquotidienne de la même dose quotidienne doit être prise en considération pour les patients présentant une intolérance lors d'une administration biquotidienne.
Lorsque l'administration a lieu deux fois par jour, Exelon doit être pris avec le petit-déjeuner et le repas du soir. Avaler les gélules en entier sans les croquer avec un peu de liquide.
Exelon solution buvable
La quantité prescrite de solution Exelon buvable doit être prélevée du flacon au moyen de la seringue doseuse incluse dans l'emballage. La solution peut être prise directement à partir de la seringue ou - afin de faciliter la déglutition - peut être mélangée à une petite quantité de jus de fruits froid ou à une boisson gazeuse; le mélange sera alors ingéré dans les 4 h.
Des doses identiques en mg d'Exelon gélules ou d'Exelon solution buvable sont interchangeables.
Posologie usuelle
La dose initiale est de 3 mg/j. Cette dose doit être augmentée individuellement à intervalles d'au moins 2 semaines ou plus, jusqu'à la dose la plus élevée encore bien tolérée, au maximum cependant de 12 mg/j. Étant donné que dans les études cliniques les doses de 6 mg/j et plus ont montré une plus grande efficacité, la dose cible pour la plupart des patients doit se situer entre 6 et 12 mg/j. L'efficacité de doses inférieures à 6 mg/j a pu être démontrée dans une étude clinique (phase III).
Ajustement de la posologie/titration
Recommandations pour l'augmentation de la dose: lorsque la dose de 3 mg/j a été bien tolérée pendant au moins 2 semaines de traitement, elle peut être augmentée à 6 mg/j. Sous réserve d'une tolérance satisfaisante, une augmentation ultérieure de la dose à 9 mg/j, puis à 12 mg/j sera envisagée après au moins 2 semaines de traitement à chaque palier posologique.
Le traitement d'entretien peut être poursuivi tant que le patient en tire un bénéfice thérapeutique. C'est pourquoi il convient d'évaluer régulièrement le bénéfice clinique de la rivastigmine, en particulier pour les patients recevant moins de 3 mg deux fois par jour. Si, après un traitement de trois mois à la dose d'entretien, la progression des symptômes de démence n'évolue pas de manière favorable, le traitement doit être interrompu. Il convient aussi d'envisager l'arrêt du traitement lorsqu'il n'est plus possible de constater un bénéfice thérapeutique. La réponse à la rivastigmine ne peut pas être prédite dans chaque cas. Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson présentant une démence modérée, l'effet du traitement observé a été cependant plus important, de même que chez les patients atteints de la maladie de Parkinson présentant des hallucinations visuelles (cf. «Pharmacodynamique»). La réussite du traitement n'a pas été étudiée au-delà de 6 mois dans des études contrôlées par placebo.
La fréquence et la sévérité des effets indésirables sont en général augmentées en cas de dosage élevé. En cas de survenue d'effets indésirables (p.ex. nausées, vomissements, tremblements, douleurs abdominales ou perte d'appétit) ou d'une perte de poids observée au cours du traitement, une ou plusieurs prises peuvent être omises. En cas de persistance de ces effets indésirables, un retour à la posologie antérieure bien tolérée est nécessaire. Si les effets indésirables persistent à cette posologie, il faut alors envisager l'arrêt du traitement (cf. «Mises en garde et précautions»).
Dose maximale quotidienne recommandée: 12 mg/j.
Passage d'Exelon Patch aux gélules ou à la solution buvable de rivastigmine
Lors du passage des patchs aux gélules, la dose prescrite doit correspondre à la dose qui est utilisée lors du passage des gélules aux patchs conformément aux directives du National Institute for health and Care Excellence (N.I.C.E.) au Royaume-Uni. Par exemple, si un patient utilise le patch transdermique d'une dose de 4,6 mg/24 h (Exelon Patch 5), il peut passer à une dose orale de rivastigmine de 3 mg/jour ou de 6 mg/jour. De manière similaire, un patient qui utilise le patch transdermique d'une dose de 9,5 mg/24 h (Exelon Patch 10) peut passer à une dose orale de rivastigmine de 9 mg/jour à 12 mg/jour.
Interruption/reprise du traitement
Si le traitement a été interrompu pendant plus de 3 jours, il doit être repris avec la dose journalière la plus basse et être ensuite ajusté individuellement tel que décrit ci-dessus.
Instructions posologiques spécifiques
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère (Classe Child-Pugh A, score 5-6) à moyenne (Classe Child-Pugh B, score 7–9). La tolérance individuelle doit être surveillée soigneusement pendant la phase d'augmentation de la dose, car les effets indésirables dose-dépendants peuvent être plus fréquents chez ces patients à cause de l'exposition plus élevée. On ne dispose d'aucune donnée pour les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Classe Child-Pugh C, score 10–15) (cf. «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale limitée. (cf. «Pharmacocinétique»)
Patients ayant un poids corporel inférieur à 50 kg
La prudence est recommandée chez ces patients lors de la titration car ils peuvent présenter plus d'effets indésirables. L'augmentation de la dose doit être prudente chez ces patients, qui doivent faire l'objet d'une surveillance quant aux effets indésirables (par exemple, fortes nausées ou vomissements). Si de tels effets indésirables surviennent, une réduction de la dose doit être envisagée.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans ce groupe de patients. L'administration d'Exelon aux enfants n'est pas recommandée.

Contre-indications

Exelon ne doit pas être utilisé chez les malades présentant une hypersensibilité connue à la rivastigmine, aux autres dérivés des carbamates ou aux autres composants du médicament.
Exelon ne doit pas être administré en cas d'antécédents de réactions au site d'application de patchs de rivastigmine, évocatrices d'une dermatite allergique de contact (cf. «Mises en garde et précautions»).
L'efficacité et la tolérance de la rivastigmine n'ont pas été étudiées en cas d'insuffisance hépatique grave (Classe Child-Pugh C, score 10-15).

Mises en garde et précautions

Utilisation médicale erronée ou erreur d'administration résultant en un surdosage
Le traitement doit toujours être débuté à une posologie de 2 fois 1,5 mg/j pour être ensuite ajusté individuellement à la posologie optimale d'entretien.
Le utilisation médicale erronée et l'erreur d'administration résultant en un surdosage peuvent entrainer des effets indésirables graves. Dans certains cas, une hospitalisation a été nécessaire et dans de rares cas, il en a résulté le décès du patient (cf. «Surdosage»). Dans le cadre de l'utilisation d'Exelon Patch, la majorité des erreurs de dosage a été due au non-enlèvement d'un ancien patch alors qu'un nouveau patch était appliqué, avec pour résultat un traitement par plusieurs patchs simultanément. Les patients et les auxiliaires de soin doivent donc être formés à une utilisation correcte (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
L'incidence et le degré de gravité des effets indésirables augmentent avec la dose, surtout lors des modifications de dose.
Si le traitement est interrompu pendant plus de 3 jours, il doit être repris avec la dose journalière la plus basse afin de minimiser le risque d'éventuels effets indésirables (p.ex. forts vomissements) (cf. «Ajustement de la posologie/titration - Interruption du traitement»).
Un cas de forts vomissements et de rupture œsophagienne a été décrit à la suite de la reprise du traitement avec une dose unique inappropriée de 4,5 mg d'Exelon pour administration par voie orale après une interruption du traitement de 8 semaines.
Troubles gastro-intestinaux
Comme avec d'autres cholinomimétiques, des troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhée peuvent être observés immédiatement après le début du traitement ou après une augmentation de la dose. En général, ceux-ci disparaissent de nouveau après une réduction de la dose; sinon, le traitement doit être arrêté. Les patients présentant des signes de déshydratation en raison de diarrhées persistantes et de vomissements sévères doivent être traités sans délai par des solutions i.v. La dose doit être réduite et le traitement doit, si nécessaire, être arrêté, car une déshydratation est associée à de nombreuses complications sévères (cf. «Effets indésirables»).
Dans l'étude clinique chez les patients atteints de démence associée à une maladie de Parkinson, une augmentation des amylases et des lipases sériques est survenue plus fréquemment sous Exelon que sous placebo (cf. «Effets indésirables»). Il n'y a pas eu de corrélation entre ces élévations enzymatiques et une pancréatite clinique. En cas d'apparition de symptômes cliniques évoquant une pancréatite, il faut contrôler une éventuelle élévation des amylases et des lipases sériques chez les patients.
Perte de poids
En tant qu'inhibiteur de l'acétylcholinestérase, la rivastigmine peut entraîner une perte de poids chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer. Le poids des patients doit être régulièrement surveillé pendant le traitement par Exelon.
Autres effets indésirables dus à l'augmentation de l'activité cholinergique
En tant qu'inhibiteur de l'acétylcholinestérase, la rivastigmine peut renforcer l'action des myorelaxants du type succinylcholine. C'est pourquoi un traitement par Exelon doit être arrêté à temps avant une anesthésie.
Il convient d'être particulièrement prudent lors de l'administration concomitante d'Exelon avec d'autres médicaments cholinergiques et/ou anticholinergiques (cf. «Interactions»).
Comme pour les autres substances cholinergiques, Exelon doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant les comorbidités suivantes:
·Chez les patients présentant une maladie du sinus ou d'autres troubles de la conduction cardiaque (bloc sino-atrial, bloc AV), Exelon doit être utilisé avec prudence (cf. «Effets indésirables»).
·La stimulation cholinergique est susceptible d'augmenter la sécrétion d'acide gastrique. Les patients présentant un risque accru d'ulcère gastrique, comme p.ex. les patients présentant une maladie ulcéreuse gastrique et/ou duodénale dans l'anamnèse, une gastrite active ou les patients recevant des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) de façon concomitante, doivent être traités avec prudence.
·Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits uniquement avec précaution aux patients présentant de l'asthme ou d'autres bronchopneumopathies obstructives dans leur anamnèse. Il n'existe pas de données cliniques concernant le traitement de malades présentant un asthme bronchique aigu.
·Les cholinomimétiques peuvent aggraver des convulsions et une rétention urinaire. C'est pourquoi la prudence s'impose en cas de traitement de patients présentant ce type de prédisposition.
·Comme d'autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut déclencher ou accentuer des symptômes extrapyramidaux. Chez les patients atteints de maladie de Parkinson et traités par des gélules d'Exelon, une aggravation des symptômes parkinsoniens, en particulier des tremblements, a été observée.
Bradycardie, allongement de l'intervalle QT et torsades de pointes
Chez des patients traités avec certains inhibiteurs de la cholinestérase, dont la rivastigmine, un allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, facteur de risque de torsades de pointes, peut survenir.
En raison de leurs propriétés pharmacologiques, les inhibiteurs de la cholinestérase peuvent exercer un effet vagotonique sur la fréquence cardiaque. Par conséquent, la rivastigmine peut en outre provoquer une bradycardie (cf. «Effets indésirables»), qui est aussi un facteur de risque de survenue de torsades de pointes, en particulier chez les patients présentant aussi d'autres facteurs de risque. Il convient d'être particulièrement prudent chez les patients présentant un risque accru de développement de torsades de pointes. On compte parmi ces patients, par exemple, les patients souffrant d'insuffisance cardiaque décompensée, ayant eu un infarctus du myocarde peu de temps auparavant, présentant des bradyarythmies, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie, un antécédent personnel ou familial d'allongement de l'intervalle QT ou utilisant simultanément des médicaments connus pour pouvoir provoquer un allongement de l'intervalle QT et/ou des torsades de pointes (cf. «Interactions»). Il convient donc d'être particulièrement prudent en cas d'utilisation d'Exelon chez les patients présentant un risque accru de développement de torsades de pointes. Le cas échéant, une surveillance clinique incluant des contrôles de l'ECG est également nécessaire (cf. «Interactions»).
Réactions au site d'application et réactions cutanées
Il existe des rapports post-marketing isolés de patients ayant présenté des dermatites allergiques disséminées lors de l'utilisation de la rivastigmine quelle que soit la forme d'administration (orale ou transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être définitivement arrêté (cf. «Contre-indications»). Les patients et le personnel soignant doivent être informés de la possibilité du développement de manifestations cutanées et des mesures nécessaires dans ces circonstances.
En outre, il est possible que les patients sensibilisés par Exelon Patch ne tolèrent la rivastigmine sous aucune autre forme galénique. Chez les patients qui ont développé une dermatite de contact allergique au site d'application d'Exelon Patch et qui nécessitent encore de la rivastigmine, le traitement ne doit être poursuivi qu'après un test allergique négatif et sous surveillance médicale étroite.
Exelon solution buvable contient du benzoate sodique. L'acide benzoïque peut entraîner des irritations de la peau, des yeux et des muqueuses.
Groupes de patients particuliers
Les patients dont le poids est inférieur à 50 kg présentent plus fréquemment des effets indésirables et ont tendance à arrêter le traitement à cause des effets indésirables. La dose de ces patients doit être ajustée avec prudence et ceux-ci doivent être surveillés afin de détecter d'éventuels effets indésirables (p.ex. nausées ou vomissements importants). Si de tels effets indésirables surviennent, une diminution de la dose doit être envisagée (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).
Insuffisance rénale: chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère à modérée, les effets indésirables peuvent être plus fréquents.
Insuffisance hépatique: chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique cliniquement significative (score Child-Pugh ≥5), les effets indésirables peuvent être plus fréquents. Lors de l'ajustement posologique, il convient de surveiller étroitement la tolérance individuelle (cf. «Posologie/Mode d'emploi»). Les recommandations relatives à l'augmentation de la dose selon la tolérance individuelle doivent être précisément suivies. Lors d'une augmentation de la dose, une prudence particulière est recommandée chez ces patients (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»). Il convient de surveiller régulièrement ces patients à la recherche d'une aggravation de leur maladie hépatique. On ne dispose d'aucune donnée concernant les patients ayant une insuffisance hépatique grave (Classe Child-Pugh C, score 10-15) (cf. «Contre-indications»).
Exelon solution buvable contient 1 mg de benzoate de sodium par ml. Exelon solution buvable contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par unité de dosage, c'est-à-dire qu'il est quasiment «exempt de sodium».

Interactions

Le métabolisme de la rivastigmine résulte essentiellement d'une hydrolyse par les estérases et ne fait intervenir les iso-enzymes du cytochrome P450 que de façon mineure. Ainsi, des interactions pharmacocinétiques avec d'autres médicaments métabolisés par le cytochrome P450 ne sont pas à prévoir.
Interactions théoriquement attendues en raison desquelles une utilisation concomitante n'est pas recommandée
Métoclopramide
Compte tenu de la possibilité d'un effet extrapyramidal additif, l'utilisation simultanée de métoclopramide et de rivastigmine n'est pas recommandée.
Médicaments influençant le système cholinergique
Compte tenu de ses effets pharmacodynamiques, la rivastigmine ne doit pas être utilisée simultanément à d'autres cholinomimétiques en raison de la possibilité d'un effet additif. La rivastigmine peut également influencer l'activité des anticholinergiques (p.ex. oxybutynine, toltérodine).
Myorelaxants de type succinylcholine
En tant qu'inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut potentialiser les effets des myorelaxants de type succinylcholine au cours d'une anesthésie (cf. «Mises en garde et précautions»).
Interactions théoriquement attendues
Médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QT
Il convient d'être prudent lorsque la rivastigmine est utilisée en association avec d'autres médicaments connus pour entraîner un allongement de l'intervalle QT (parmi lesquels les antiarythmiques de classe I et de classe III [notamment quinidine et amiodarone], les phénothiazines [p. ex., chlorpromazine], les benzamides [p. ex., sulpiride, tiapride], l'halopéridol, le pimozide, le dropéridol, les antidépresseurs tricycliques, le citalopram, la méthadone, le cisapride, le diphémanil, l'halofantrine, la mizolastine, la pentamidine, la moxifloxacine, l'érythromycine) et/ou une bradycardie. De plus, une surveillance clinique est nécessaire le cas échéant (cf. «Mises en garde et précautions»).
Interactions observées cliniquement
Bêtabloquants
Lors de l'utilisation combinée de différents bêtabloquants (notamment l'aténolol) et de la rivastigmine, des effets additifs et une bradycardie consécutive (pouvant conduire à une syncope) ont été rapportés. Les bêtabloquants cardiosélectifs sont vraisemblablement ceux associés au risque le plus élevé; des cas de patients utilisant d'autres bêtabloquants ont cependant aussi été rapportés.
Interaction avec la nicotine
Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la nicotine augmente de 23% la clairance orale de la rivastigmine en gélule à prendre par voie orale à une posologie allant jusqu'à 12 mg/jour chez des patients atteints de la maladie d'Alzheimer (n = 75 fumeurs et 549 non-fumeurs).
Interaction avec les médicaments co-administrés fréquemment utilisés
Des études menées chez des sujets sains qui ont reçu une dose unique de 3 mg de rivastigmine, n'ont pas mis en évidence d'interaction pharmacocinétique entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine. Exelon n'a aucune incidence sur l'allongement du temps de prothrombine observé sous warfarine. L'administration simultanée de rivastigmine et de digoxine n'a pas entraîné d'effet indésirable sur la conduction cardiaque.
Dans les études cliniques menées chez des patients présentant une maladie d'Alzheimer, l'administration concomitante de rivastigmine et de médicaments fréquemment prescrits chez ces malades (p.ex. antiacides, antiémétiques, antidiabétiques, antihypertenseurs d'action centrale, inhibiteurs calciques, médicaments inotropes positifs, médicaments anti-angineux, anti-inflammatoires non stéroïdiens, estrogènes, antalgiques, benzodiazépines et antihistaminiques) n'a pas conduit à une majoration du risque d'effets indésirables cliniquement significatifs.
Lors d'une étude menée chez des patients atteints de démence, aucun effet indésirable cliniquement significatif n'a été observé suite à l'administration concomitante de rivastigmine et de rispéridone. La rispéridone est cependant contre-indiquée chez les patients déments présentant des symptômes parkinsoniens. On ne dispose pas d'autres expériences concernant l'administration concomitante de rivastigmine avec des anxiolytiques (excepté les benzodiazépines), des antipsychotiques (excepté la rispéridone), des antiépileptiques ou des antidépresseurs. Aucun effet indésirable cliniquement significatif n'a été constaté dans une autre étude sur le traitement de la démence chez les patients parkinsoniens, lors de l'administration simultanée de rivastigmine et de lévodopa (en association avec du bensérazide ou de la carbidopa).

Grossesse, allaitement

Femmes en âge de procréer
Il n'existe aucune information sur les effets de la rivastigmine chez les femmes en âge de procréer. On ne connait pas l'effet de la rivastigmine sur la fertilité humaine, l'enfant à naitre ou le nouveau-né.
Grossesse
Chez des animaux gravides, la rivastigmine et/ou ses métabolites franchissent le placenta. On ne sait pas si ceci est le cas également chez l'humain. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la rivastigmine (cf. «Données précliniques»). Néanmoins, la sécurité d'Exelon au cours de la grossesse chez la femme n'est pas suffisamment documentée. La préparation ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, sauf si l'utilité pour la mère dépasse nettement le risque potentiel pour le fœtus.
Allaitement
Chez l'animal, la rivastigmine et/ou ses métabolites ont été détectés dans le lait. Chez l'humain, on ignore si la rivastigmine passe dans le lait maternel. Par conséquent, les patientes sous traitement par rivastigmine ne doivent pas allaiter ou doivent arrêter l'allaitement avant un traitement par rivastigmine.
Fertilité
Chez des rats mâles et femelles, la rivastigmine n'a eu aucun effet indésirable sur la fertilité ou la capacité reproductrice des parents ou de leurs descendants (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune information concernant les effets de la rivastigmine sur la fertilité chez l'homme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson peuvent réduire ou compromettre l'aptitude à la conduite et réduire l'aptitude à l'utilisation de machines. La rivastigmine peut provoquer des vertiges et de la somnolence, en particulier en début de traitement ou lors d'augmentations des doses. D'autre part, la rivastigmine peut induire des syncopes et un délire. Les patients déments traités par la rivastigmine doivent être examinés régulièrement par le médecin traitant afin qu'il détermine s'ils sont encore aptes à conduire et/ou à utiliser des machines complexes.

Effets indésirables

Dans les quatre paragraphes qui suivent, les effets indésirables des formes pharmaceutiques orales d'Exelon et d'Exelon Patch sont décrites séparément pour les indications démence de type Alzheimer (DA) et démence liée à la maladie de Parkinson (DP). Ces effets indésirables ont été rapportés dans les études cliniques ou après la mise sur le marché.
Fréquences
Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:
«très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à < 1/100), «rare» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rare» (< 1/10 000, déclarations isolées incluses) et «fréquence inconnue» (non évaluable sur la base des données disponibles).
1) Traitement de la maladie d'Alzheimer: effets indésirables avec les formes d'administration par voie orale d'Exelon
La liste qui suit reprend les effets indésirables qui ont été rapportés pendant les études cliniques incluant 3926 patients Alzheimer prenant des gélules d'Exelon (ce qui correspond à 6587 patients-années) ou après la mise sur le marché pour toutes les formes galéniques de la rivastigmine dans l'indication DA ou DP.
Dans les études cliniques portant sur les formes orales d'Exelon pour le traitement de la démence de type Alzheimer, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont de nature gastro-intestinale, y compris les nausées (38%) et les vomissements (23%), en particulier pendant les augmentations de doses. Dans les études cliniques, une fréquence plus élevée d'effets indésirables gastro-intestinaux et de perte de poids a été observée chez les femmes.

* Rapporté pour toutes les formes galéniques de la rivastigmine, après la mise sur le marché.
** Le syndrome de Stevens-Johnson a été observé chez un patient qui était traité par plusieurs médicaments en plus d'Exelon.
2) Traitement de la démence de type Alzheimer: Effets indésirables sous Exelon Patch
La liste qui suit énumère les effets indésirables qui ont été rapportés au cours d'études cliniques contrôlées, randomisées, de 24 à 48 semaines, menées chez 2687 patients Alzheimer traités par Exelon Patch en différents dosages.
Nausées (22,6%) et vomissements (19,9%) sont les effets secondaires les plus fréquemment observés lors de l'utilisation d'Exelon Patch, patch transdermique.
Les effets secondaires de fréquence juste inférieure sont les réactions cutanées au site d'application (12,5%, usuellement érythème faible à modéré au site d'application).
Lors du traitement de patients atteints de démence de type Alzheimer, les effets indésirables suivants observés avec Exelon Patch se différencient en type et/ou en fréquence des effets indésirables observés sous Exelon gélules/solution buvable:

3) Traitement de la démence liée à la maladie de Parkinson: effets indésirables sous les formes orales d'Exelon
La liste qui suit énumère les effets indésirables qui ont été rapportés au cours d'études cliniques portant sur la démence liée à la maladie de Parkinson traitée par les formes pharmaceutiques orales d'Exelon.
Dans une étude contrôlée, randomisée, de 24 semaines (B2311), 362 patients ont reçu des gélules d'Exelon et 179 patients, le placebo.
La durée moyenne d'exposition s'élevait à 20,6 semaines dans le groupe Exelon et à 22,1 semaines dans le groupe placebo. Plus de la moitié des patients des deux groupes ont été traités pendant ≥24 semaines.
Dans une étude en ouvert, randomisée, de 76 semaines (B2315), 294 patients ont reçu des gélules d'Exelon. L'exposition moyenne au médicament à l'étude a été de 56 semaines. Une aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson a été détectée par des effets indésirables prédéfinis (tremblements, bradykinésie, signe de la roue dentée, chute).
Lors des études cliniques portant sur les formes orales d'Exelon dans le traitement de la démence liée à la maladie de Parkinson, les tremblements (22,8%), les nausées (38,4%) et les vomissements (16,6%) ont été rapportés le plus fréquemment.
Lors du traitement de patients atteints de démence liée à la maladie de Parkinson, les effets indésirables suivants observés sous Exelon gélules/solution buvable ont été différents en type et/ou en fréquence des effets indésirables observés lors du traitement de la démence de type Alzheimer:

4) Traitement de la démence liée à la maladie de Parkinson: effets indésirables sous Exelon Patch (remarque: cette indication ne dispose pas de l'autorisation de mise sur le marché en Suisse)
La liste qui suit énumère les effets indésirables qui ont été rapportés au cours d'une étude en ouvert, randomisée, de 76 semaines (B2315) portant sur 288 patients atteints de démence liée à la maladie de Parkinson et traités par Exelon Patch.
L'exposition moyenne au médicament à l'étude a été de 58 semaines. Une aggravation des symptômes de la maladie de Parkinson a été détectée par des effets indésirables prédéfinis (tremblements, bradykinésie, signe de la roue dentée, chute).
Dans l'étude B2315 portant sur Exelon Patch dans le traitement de la démence liée à la maladie de Parkinson, les chutes (11,8%) et l'érythème au site d'application (10,8%) ont été rapportés le plus fréquemment.
Lors du traitement de patients atteints de démence liée à la maladie de Parkinson par Exelon Patch, les effets indésirables suivants ont été différents en type et/ou en fréquence des effets indésirables observés lors du traitement de la démence de type Alzheimer par Exelon gélules/solution buvable:

Déshydratation, agressivité, agitation, symptômes extrapyramidaux chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer, maladie du sinus, hépatite, dermatite allergique (disséminée).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
La plupart des cas de surdosage accidentel n'ont entraîné aucun signe clinique ni symptôme et presque tous les patients ont poursuivi le traitement avec Exelon. Lorsque des symptômes étaient présents, il s'agissait principalement de nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales, vertiges, tremblements, céphalées, somnolence, bradycardie, état confusionnel, hyperhidrose, hypertension, hallucinations et malaise.
Un surdosage d'inhibiteurs de la cholinestérase peut conduire à une crise cholinergique, qui est caractérisée par de fortes nausées, des vomissements, une salivation, une transpiration, une bradycardie, une hypotonie, une dépression respiratoire allant jusqu'à l'arrêt respiratoire et des convulsions. Des fasciculations et une faiblesse musculaire peuvent se manifester, lesquelles peuvent être mortelles lorsque la musculature respiratoire est concernée. En raison des effets vagotoniques connus des inhibiteurs de la cholinestérase sur les fonctions cardiaques, une bradycardie et/ou une syncope peuvent aussi survenir.
Des évolutions mortelles se sont présentées rarement dans les cas de surdosages de la rivastigmine (cf. «Mises en garde et précautions»).
De plus, des cas de vertiges, tremblements, céphalées, somnolence, confusion, hypertension, hallucinations et malaise ont été rapportés après la mise sur le marché. Les symptômes d'un surdosage et de ses conséquences varient d'un patient à l'autre et la sévérité des conséquences ne peut pas être mise en corrélation de manière prévisible avec l'importance du surdosage.
Traitement
La demi-vie plasmatique de la rivastigmine est de 1 h env. et la durée de l'inhibition de l'acétylcholinestérase est d'env. 9 h: en cas de surdosage asymptomatique, il est donc recommandé de suspendre l'administration d'Exelon pendant les 24 h suivantes. En cas de surdosage s'accompagnant de nausées et de vomissements importants, l'administration d'antiémétiques doit être envisagée. Les autres effets indésirables observés feront le cas échéant l'objet d'un traitement symptomatique.
En cas de surdosage massif, l'atropine peut être utilisée. Il est recommandé d'administrer initialement 0,03 mg/kg de sulfate d'atropine par voie intraveineuse, puis d'ajuster les doses ultérieures en fonction de la réponse clinique. L'administration de scopolamine à titre d'antidote n'est pas recommandée.

Propriétés/Effets

Code ATC
N06DA03
Mécanisme d'action
Les anomalies pathologiques qui caractérisent la maladie d'Alzheimer font intervenir les voies cholinergiques qui se projettent des structures cérébrales antérieures basales vers le cortex cérébral et l'hippocampe. Ces voies jouent un rôle dans les processus de la mémoire, de l'attention, de l'apprentissage et d'autres fonctions cognitives.
La rivastigmine est un inhibiteur de l'acétylcholinestérase et la butyrylcholinestérase de type carbamate: on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques fonctionnellement intacts.
Les résultats des études menées chez l'animal indiquent que la rivastigmine augmente la concentration d'acétylcholine disponible au niveau du cortex et de l'hippocampe. La rivastigmine est donc susceptible d'influencer favorablement les déficits cognitifs faisant intervenir ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer et de la démence associée à la maladie de Parkinson.
Pharmacodynamique
La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d'une étude menée chez 8 jeunes hommes volontaires en bonne santé, l'administration d'une dose orale de 3,0 mg a entraîné une diminution d'env. 40% de l'activité de l'acéthylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans la première 1,5 h. L'activité enzymatique est revenue à son niveau initial environ 9 h après l'obtention de l'effet inhibiteur maximal.
Dans une étude menée chez 8 jeunes hommes volontaires en bonne santé, l'activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement et n'était pas différente de la valeur initiale après 3,6 h.
Chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer (MA), l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine était dose-dépendante jusqu'à une posologie de 2 fois 6 mg par jour, dose maximale étudiée.
5,6 heures après l'administration de 6 mg de rivastigmine 2 fois par jour, l'inhibition de l'activité de la BuChE dans le LCR de patients atteints d'une MA était similaire à celle de l'AChE, laquelle s'est trouvée modifiée d'env. 60% par rapport à la valeur initiale. L'effet de la rivastigmine sur l'activité de l'AChE et de la BuChE dans le LCR s'est encore maintenu après une durée d'administration de 12 mois, la plus longue durée d'administration étudiée.
Les données portant sur 18 patients atteints d'une MA semblent indiquer une corrélation entre l'ampleur de l'inhibition de l'AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées avec une échelle destinée à évaluer les performances cognitives. Sur la base de ces données, une corrélation significative a pu être établie uniquement entre l'activité de la BuChE et l'amélioration des résultats d'un test partiel sur la rapidité, l'attention et la mémoire.
Efficacité clinique
L'efficacité d'Exelon dans le traitement de la maladie d'Alzheimer a été démontrée dans quatre études pivots contrôlées contre placebo de phase III (voir tableaux). Les patients recrutés présentaient un score au Mini-mental State Examination (MMSE) de 10 à 24.

Les principaux paramètres d'évaluation utilisés furent les suivants:
Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-Cog): un test de performance qui permet de mesurer les fonctions cognitives pertinentes dans la maladie d'Alzheimer, telles que l'attention, l'apprentissage, la mémoire et le langage.
Clinician Interview Based Impression of Change-Plus (CIBIC-Plus): une appréciation par le médecin des modifications globales des fonctions cognitives du patient, du comportement et des capacités fonctionnelles dans la vie quotidienne, prenant en compte les données fournies par le patient et la personne soignante.
Progressive Deterioration Scale (PDS): une évaluation par la personne soignante de la capacité du patient à exécuter les tâches quotidiennes telles que: utiliser les toilettes, se laver, manger, exécuter les tâches ménagères et faire les courses.
Les résultats des études pivotales multicentriques de 26 semaines qui ont comparé des doses de 3, 6 et 9 mg/j, resp. 1–4 mg/j ainsi que 6–12 mg/j à un placebo ont démontré une différence statistiquement significative entre Exelon et le placebo. Pour les posologies entre 6 et 12 mg/j, Exelon a conduit à une stabilisation en ce qui concerne les paramètres majeurs que sont les fonctions cognitives, la capacité fonctionnelle globale, les activités de la vie quotidienne et le degré de sévérité de la maladie, alors que l'état des patients sous placebo s'est dégradé.
L'administration biquotidienne s'est révélée efficace et sûre dans les 3 études. Dans une des 3 études, l'administration triquotidienne a aussi été étudiée. Les résultats de cette unique étude indiquent un avantage possible pour la tolérance et l'efficacité avec une administration triquotidienne.
Les résultats des études indiquent que les premiers signes d'efficacité thérapeutique apparaissent déjà dans la 12e semaine et que ceux-ci persistent jusqu'à la fin du 6e mois de traitement. On ignore encore si l'effet d'Exelon se maintient au cours d'une thérapie à long terme.
Les études cliniques ont montré que les fonctions cognitives des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont pu être améliorées temporairement, resp. qu'une aggravation des symptômes pouvait être retardée. Des résultats comparables ont été observés avec des gélules d'Exelon 6 mg deux fois par jour dans une étude contrôlée sur des patients chinois atteints de la maladie d'Alzheimer d'intensité légère à modérée. Il n'y a actuellement pas de données concernant l'influence d'Exelon sur le processus dégénératif de la maladie d'Alzheimer.
Efficacité clinique dans la démence associée à la maladie de Parkinson
L'efficacité clinique d'Exelon dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été montrée dans une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo pendant 24 semaines (B2311) et dans la poursuite ouverte de cette étude pendant 24 semaines (B2311E). Les patients inclus dans cette étude présentaient un score MMSE compris entre 10 et 24. L'efficacité a été démontrée à l'aide de trois paramètres indépendants qui ont été évalués à intervalles réguliers pendant une durée de traitement de 6 mois (cf. tableaux suivants).
Les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson et traités par Exelon présentent une amélioration statistiquement significative du score ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) par rapport au placebo au bout de 24 semaines.

1Intent to treat (intention de traiter) dont Retrieved Drop Outs (patients sortis d'essais et reconvoqués)
2Une modification positive signifie une amélioration
3ANCOVA avec traitement et pays comme facteurs et score ADAS-Cog initial comme covariable
L'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change) est une évaluation médicale de l'impression clinique générale du patient par rapport au score initial. Un pourcentage statistiquement supérieur de patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson et traités par Exelon a présenté une amélioration du score ADCS-CGIC par rapport au placebo au bout de 24 semaines.

1Amélioration définie comme une amélioration prononcée, moyenne ou légère
2Intent to treat (intention de traiter) dont Retrieved Drop Outs (patients sortis d'essais et reconvoqués)
3Reposant sur un test CMH stratifié par pays

Pharmacocinétique

Absorption
L'absorption de la rivastigmine est rapide et complète. Le pic de concentration plasmatique apparaît au bout de 1 h environ. En raison de l'interaction de la substance active avec l'enzyme cible, resp. la saturation du métabolisme, la cinétique n'est pas linéaire: l'augmentation de la biodisponibilité est environ 1,5 fois supérieure à celle à laquelle on pourrait s'attendre avec une augmentation correspondante des doses. La biodisponibilité absolue après l'administration d'une dose de 3 mg est de 36% ± 13% env. La prise de rivastigmine simultanément avec la nourriture ralentit la vitesse d'absorption (tmax) de 90 min (gélules), resp. de 74 min (solution buvable), diminue la valeur de la Cmax d'env. 30% (gélules), resp. de 43% (solution buvable) et augmente la valeur de l'AUC d'env. 30% (gélules), resp. de 9% (solution buvable).
Distribution
La rivastigmine se lie faiblement aux protéines plasmatiques (40% env.). La rivastigmine se répartit de façon égale entre le sang et le plasma avec un rapport de partage sang-plasma de 0,9 à des concentrations comprises entre 1 et 400 ng/ml. Elle traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et y atteint la concentration plasmatique maximale en 1 à 4 heures, avec un rapport moyen de l'AUC du liquide céphalo-rachidien vs. plasma de 40%. Le volume de distribution apparent de la rivastigmine est compris entre 1,8 et 2,7 l/kg après administration IV.
Métabolisme
La rivastigmine est métabolisée rapidement et de manière étendue (demi-vie plasmatique de 1 h env.), essentiellement par hydrolyse en son métabolite décarbamylé par la cholinestérase. Le métabolisme est saturable. In vitro, ce métabolite n'exerce qu'une inhibition minime de l'acétylcholinestérase (< 10%). Sur la base d'études in vitro, aucune interaction pharmacocinétique médicamenteuse avec des substances qui sont métabolisées par les isoenzymes du cytochrome CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6 n'est attendue. Des études effectuées chez l'animal indiquent que les principaux iso-enzymes du cytochrome P450 ne participent au métabolisme de la rivastigmine que de façon mineure.
Suite à l'administration de 0,2 mg par voie IV, la clairance plasmatique totale de la rivastigmine est d'env. 130 l/h et chute à 70 l/h suite à une administration de 2,7 mg par voie IV.
Élimination
La rivastigmine sous forme inchangée n'est pas retrouvée dans les urines; l'élimination repose essentiellement sur l'excrétion rénale des métabolites. Après l'administration de 14C-rivastigmine, l'élimination rénale est rapide et pratiquement complète (> 90%) au bout de 24 h. Moins de 1% de la dose administrée est éliminée dans les fèces. Il n'y a pas d'accumulation de la rivastigmine ou de son métabolite décarbamylé chez les patients présentant une maladie d'Alzheimer.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients âgés: une étude qui a évalué l'effet de l'âge sur la pharmacocinétique de la rivastigmine chez 24 patients a révélé que les concentrations plasmatiques de rivastigmine avaient tendance à être plus élevées chez les sujets âgés (61 à 71 ans) que chez les sujets jeunes (19 à 40 ans) après la prise de 1 mg de rivastigmine. Néanmoins, les études menées chez des patients présentant une maladie d'Alzheimer et âgés de 50 à 92 ans n'ont pas mis en évidence de modification de la biodisponibilité en fonction de l'âge dans cette population.
Patients souffrant d'insuffisance hépatique: après administration orale de rivastigmine à des patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée, la Cmax a été plus élevée d'environ 60% et l'AUC de plus du double que chez les sujets sains. Après l'administration d'une dose unique de 3 mg 1 fois par jour ou après plusieurs doses de 6 mg 2 fois par jour, la clairance moyenne de la rivastigmine a été d'environ 60 à 65% moins élevée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (n = 7, score de Child-Pugh de 5 à 6) et chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (n = 3, score de Child-Pugh de 7 à 9) que dans le groupe de contrôle présentant un foie sain et identique en termes d'âge, de poids corporel et de sexe (n = 10).
Ces variations pharmacocinétiques n'ont eu aucun effet sur l'incidence ou le degré de gravité des effets indésirables (cf. «Mises en garde et précautions»).
Patients souffrant d'insuffisance rénale: dans une étude portant sur 10 patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 10 ml/min) ayant reçu une dose orale unique de 3 mg d'Exelon, aucune différence significative de la concentration plasmatique de rivastigmine n'a été observée en comparaison avec un groupe de contrôle présentant des reins sains (clairance de la créatinine ≥60 ml/min) et identique en termes d'âge, de poids corporel et de sexe. La clairance de la rivastigmine a été de 4,8 l/min chez les sujets malades et de 6,9 l/min chez les sujets sains. Chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée (n = 8, clairance de la créatinine = 10 à 50 ml/min), la concentration plasmatique de rivastigmine a cependant été presque 2,5 fois plus élevée et l'exposition (AUC) aux métabolites phénoliques décarbamylés a été plus élevée de 50%. La clairance de la rivastigmine a été de 1,7 l/min. La raison de cette différence entre les patients atteints d'insuffisance rénale sévère et ceux atteints d'insuffisance rénale modérée est inconnue (cf. «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Toxicité chronique
Les études de toxicité après administration répétée réalisées chez le rat, la souris et le chien ont uniquement révélé des effets pharmacologiques exagérés. Aucune toxicité spécifique à un organe n'a été observée. Aucune marge de sécurité pour l'exposition chez l'homme n'a pu être obtenue au cours des études chez l'animal en raison de la sensibilité élevée à une stimulation cholinergique des espèces animales utilisées.
Mutagénicité
Suite à une série de tests standard in vitro et in vivo, la rivastigmine ne s'est pas révélée mutagène, excepté dans un test d'aberration chromosomique sur des lymphocytes périphériques humains à des doses 104 fois supérieures aux doses maximales utilisées en clinique. Le résultat du test in vivo du micronoyau a été négatif. En outre, le métabolite principal NAP226-90 n'a induit aucune aberration chromosomique structurelle dans un test in vitro, ce qui indique que le composé n'a aucun potentiel génotoxique.
Carcinogénicité
Aucun indice de carcinogénicité n'a été retrouvé dans les études menées chez la souris et le rat aux doses maximales tolérées, même si l'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites était plus faible que celle observée chez l'homme. Rapportée à la surface corporelle, l'exposition à la rivastigmine et à ses métabolites était approximativement équivalente à la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme (12 mg/j); en comparaison, les animaux ont reçu environ 6 fois la dose maximale thérapeutique utilisée chez l'homme.
Tératogénicité
Chez l'animal, la rivastigmine traverse la barrière placentaire et est excrétée dans le lait. Les études menées par voie orale chez des rates et des lapines gravides n'ont pas mis en évidence de potentiel tératogène de la rivastigmine (voir «Grossesse, Allaitement»).
Tolérance locale
Dans une étude réalisée sur des lapins, un faible potentiel d'irritation de l'œil/de la muqueuse de la rivastigmine a été identifié.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Conservation après ouverture
Exelon solution buvable doit être utilisé dans le mois qui suit l'ouverture du flacon.
Remarques particulières concernant le stockage
Tenir les médicaments hors de portée des enfants.
Exelon gélules ne doit pas être conservé au-dessus de 30 °C.
Exelon solution buvable doit être conservé dans l'emballage d'origine, en position verticale et pas au-dessus de 30 °C. Ne pas conserver au réfrigérateur, ne pas congeler.
Remarques concernant la manipulation
Exelon solution buvable
La quantité prescrite de solution buvable Exelon sera prélevée du flacon au moyen de la seringue doseuse fournie. La solution peut être prise directement de la seringue ou, afin de faciliter la déglutition, peut être mélangée à une petite quantité de jus de fruits froid ou à une boisson gazeuse. Le mélange sera alors ingéré dans les 4 h (cf. «Posologie/Mode d'emploi»).

Numéro d’autorisation

54275, 55051 (Swissmedic)

Présentation

Exelon gélules à 1,5 mg: 28, 56 et 112.
Exelon gélules à 3 mg: 28, 56 et 112.
Exelon gélules à 4,5 mg: 28 et 112.
Exelon gélules à 6 mg: 28 et 112.
Exelon solution buvable à 2 mg/ml (avec seringue doseuse): 120 ml. [B]

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Janvier 2024