Propriétés/Effets

Code ATC
N06DA03
Mécanisme d'action
Les anomalies pathologiques qui caractérisent la maladie d'Alzheimer font intervenir les voies cholinergiques qui se projettent des structures cérébrales antérieures basales vers le cortex cérébral et l'hippocampe. Ces voies jouent un rôle dans les processus de la mémoire, de l'attention, de l'apprentissage et d'autres fonctions cognitives.
La rivastigmine est un inhibiteur de l'acétylcholinestérase et la butyrylcholinestérase de type carbamate: on estime qu'elle facilite la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l'acétylcholine libérée par les neurones cholinergiques fonctionnellement intacts.
Les résultats des études menées chez l'animal indiquent que la rivastigmine augmente la concentration d'acétylcholine disponible au niveau du cortex et de l'hippocampe. La rivastigmine est donc susceptible d'influencer favorablement les déficits cognitifs faisant intervenir ces voies cholinergiques au cours de la maladie d'Alzheimer et de la démence associée à la maladie de Parkinson.
Pharmacodynamique
La rivastigmine forme avec ses enzymes cibles une liaison covalente qui entraîne une inactivation transitoire des enzymes. Lors d'une étude menée chez 8 jeunes hommes volontaires en bonne santé, l'administration d'une dose orale de 3,0 mg a entraîné une diminution d'env. 40% de l'activité de l'acéthylcholinestérase (AChE) dans le LCR dans la première 1,5 h. L'activité enzymatique est revenue à son niveau initial environ 9 h après l'obtention de l'effet inhibiteur maximal.
Dans une étude menée chez 8 jeunes hommes volontaires en bonne santé, l'activité de la butyrylcholinestérase (BuChE) dans le LCR a été inhibée transitoirement et n'était pas différente de la valeur initiale après 3,6 h.
Chez les patients atteints d'une maladie d'Alzheimer (MA), l'inhibition de l'acétylcholinestérase dans le LCR par la rivastigmine était dose-dépendante jusqu'à une posologie de 2 fois 6 mg par jour, dose maximale étudiée.
5,6 heures après l'administration de 6 mg de rivastigmine 2 fois par jour, l'inhibition de l'activité de la BuChE dans le LCR de patients atteints d'une MA était similaire à celle de l'AChE, laquelle s'est trouvée modifiée d'env. 60% par rapport à la valeur initiale. L'effet de la rivastigmine sur l'activité de l'AChE et de la BuChE dans le LCR s'est encore maintenu après une durée d'administration de 12 mois, la plus longue durée d'administration étudiée.
Les données portant sur 18 patients atteints d'une MA semblent indiquer une corrélation entre l'ampleur de l'inhibition de l'AChE et de la BuChE dans le LCR par la rivastigmine et les modifications mesurées avec une échelle destinée à évaluer les performances cognitives. Sur la base de ces données, une corrélation significative a pu être établie uniquement entre l'activité de la BuChE et l'amélioration des résultats d'un test partiel sur la rapidité, l'attention et la mémoire.
Efficacité clinique
L'efficacité d'Exelon dans le traitement de la maladie d'Alzheimer a été démontrée dans quatre études pivots contrôlées contre placebo de phase III (voir tableaux). Les patients recrutés présentaient un score au Mini-mental State Examination (MMSE) de 10 à 24.

Les principaux paramètres d'évaluation utilisés furent les suivants:
Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAS-Cog): un test de performance qui permet de mesurer les fonctions cognitives pertinentes dans la maladie d'Alzheimer, telles que l'attention, l'apprentissage, la mémoire et le langage.
Clinician Interview Based Impression of Change-Plus (CIBIC-Plus): une appréciation par le médecin des modifications globales des fonctions cognitives du patient, du comportement et des capacités fonctionnelles dans la vie quotidienne, prenant en compte les données fournies par le patient et la personne soignante.
Progressive Deterioration Scale (PDS): une évaluation par la personne soignante de la capacité du patient à exécuter les tâches quotidiennes telles que: utiliser les toilettes, se laver, manger, exécuter les tâches ménagères et faire les courses.
Les résultats des études pivotales multicentriques de 26 semaines qui ont comparé des doses de 3, 6 et 9 mg/j, resp. 1–4 mg/j ainsi que 6–12 mg/j à un placebo ont démontré une différence statistiquement significative entre Exelon et le placebo. Pour les posologies entre 6 et 12 mg/j, Exelon a conduit à une stabilisation en ce qui concerne les paramètres majeurs que sont les fonctions cognitives, la capacité fonctionnelle globale, les activités de la vie quotidienne et le degré de sévérité de la maladie, alors que l'état des patients sous placebo s'est dégradé.
L'administration biquotidienne s'est révélée efficace et sûre dans les 3 études. Dans une des 3 études, l'administration triquotidienne a aussi été étudiée. Les résultats de cette unique étude indiquent un avantage possible pour la tolérance et l'efficacité avec une administration triquotidienne.
Les résultats des études indiquent que les premiers signes d'efficacité thérapeutique apparaissent déjà dans la 12e semaine et que ceux-ci persistent jusqu'à la fin du 6e mois de traitement. On ignore encore si l'effet d'Exelon se maintient au cours d'une thérapie à long terme.
Les études cliniques ont montré que les fonctions cognitives des patients atteints de la maladie d'Alzheimer ont pu être améliorées temporairement, resp. qu'une aggravation des symptômes pouvait être retardée. Des résultats comparables ont été observés avec des gélules d'Exelon 6 mg deux fois par jour dans une étude contrôlée sur des patients chinois atteints de la maladie d'Alzheimer d'intensité légère à modérée. Il n'y a actuellement pas de données concernant l'influence d'Exelon sur le processus dégénératif de la maladie d'Alzheimer.
Efficacité clinique dans la démence associée à la maladie de Parkinson
L'efficacité clinique d'Exelon dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été montrée dans une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo pendant 24 semaines (B2311) et dans la poursuite ouverte de cette étude pendant 24 semaines (B2311E). Les patients inclus dans cette étude présentaient un score MMSE compris entre 10 et 24. L'efficacité a été démontrée à l'aide de trois paramètres indépendants qui ont été évalués à intervalles réguliers pendant une durée de traitement de 6 mois (cf. tableaux suivants).
Les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson et traités par Exelon présentent une amélioration statistiquement significative du score ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Cognitive Subscale) par rapport au placebo au bout de 24 semaines.

1Intent to treat (intention de traiter) dont Retrieved Drop Outs (patients sortis d'essais et reconvoqués)
2Une modification positive signifie une amélioration
3ANCOVA avec traitement et pays comme facteurs et score ADAS-Cog initial comme covariable
L'ADCS-CGIC (Alzheimer's Disease Cooperative Study - Clinician's Global Impression of Change) est une évaluation médicale de l'impression clinique générale du patient par rapport au score initial. Un pourcentage statistiquement supérieur de patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson et traités par Exelon a présenté une amélioration du score ADCS-CGIC par rapport au placebo au bout de 24 semaines.

1Amélioration définie comme une amélioration prononcée, moyenne ou légère
2Intent to treat (intention de traiter) dont Retrieved Drop Outs (patients sortis d'essais et reconvoqués)
3Reposant sur un test CMH stratifié par pays