OEMéd

Composition

Principe actif: Nelfinavirum (ut nelfinaviri mesilas).

Excipients 

Viracept Poudre pour administration orale à 50 mg : aspartam, aromatisants, excip. q.s. ad pulverem.

Viracept Comprimés pelliculés à 250 mg: color.: indigotine (E132), excip. pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre orale: poudre blanche à 50 mg de nelfinavir pour 1 g, ce qui correspond à 58,5 mg de mésylate de nelfinavir.
Comprimés pelliculés: comprimés pelliculés bleu clair à 250 mg de nelfinavir, ce qui correspond à 292,25 de mésylate de nelfinavir.

Indications/Possibilités d'emploi

Viracept est indiqué en association avec d'autres antirétroviraux chez l'adulte et l'enfant de plus de deux ans nécessitant un traitement antirétroviral par suite d'une infection à VIH.

Posologie/Mode d'emploi

Posologie usuelle 

Le traitement antirétroviral associé ne doit avoir lieu que sous la surveillance d'un médecin ayant l'expérience du traitement anti-VIH.

Adultes et enfants de plus de 13 ans 

La posologie est de 1250 mg (cinq comprimés pelliculés à 250 mg) deux fois par jour ou de 750 mg (trois comprimés pelliculés à 250 mg) trois fois par jour avec les repas.

Enfants âgés de 2 à 13 ans 

La dose recommandée est de 20-30 mg/kg trois fois par jour. La dose maximale est de 750 mg trois fois par jour.
Les comprimés pelliculés à 250 mg doivent être préférés à la poudre chez les enfants pouvant avaler des comprimés.
L'administration biquotidienne de Viracept en pédiatrie n'a fait l'objet d'aucune étude clinique.
Le domaine posologique correspondant à un poids corporel déterminé peut être consulté dans le tableau ci-après. La dose est fixée par le médecin traitant en fonction des particularités de chaque patient.

Poids       Dose unitaire  Nombre de     Nombre de  
corporel    en mg          mesurettes    comprimés  
en kg       (20-30 mg/kg)  graduées      pelliculés 
                           (1 mesurette  (1 comprimé
                           = 50 mg de    = 250 mg)  
                           nelfinavir)              
7,5 kg      150-225 mg     3-4           -          
10  kg      200-300 mg     4-6           1          
12  kg      240-360 mg     5-7           1          
15  kg      300-450 mg     6-9           1-2        
20  kg      400-600 mg     8-12          2          
30  kg      600-750 mg     12-15         3          
>37,5 kg    750 mg         15            3

Instructions spéciales pour la posologie 

Insuffisants rénaux 

Il n'existe pas de données spécifiques concernant ces patients, de sorte qu'il n'est pas possible d'émettre des directives posolo-
giques particulières. Le nelfinavir est métabolisé et éliminé essentiellement par le foie. Seuls 1 à 2% d'une dose de Viracept sont excrétés dans l'urine; il est donc peu probable qu'un trouble de la fonction rénale puisse avoir une influence sur la concentration plasmatique de nelfinavir. Il n'existe toutefois aucune donnée relative à l'utilisation du produit chez l'insuffisant rénal.

Insuffisants hépatiques 

Les répercussions d'un trouble de la fonction hépatique sur la pharmacocinétique de Viracept sont très variables; c'est pourquoi il n'est pas possible d'émettre de recommandations générales en termes de réduction de la dose. Des mesures des concentrations sanguines de médicament en cours de traitement sont donc vivement recommandées (voir sous «Mises en garde et précauti-ons» ainsi que sous «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Mode et durée d'administration (type d'utilisation) 

La poudre et les comprimés pelliculés de Viracept sont destinés à l'administration orale et doivent être ingérés autant que possible avec des aliments.
La poudre pour administration orale peut être mélangée à de l'eau, du lait, des aliments lactés pour bébés, des aliments pour bébés à base de lait de soja, du lait de soja, des boissons diététiques ou du pudding. Il est recommandé d'utiliser la poudre de Viracept dans les 6 heures suivant le mélange avec ces aliments. Pour des raisons de goût, il est déconseillé de mélanger la poudre à des jus de fruits ou des aliments acides (jus d'orange, jus de pomme ou compote de pomme, par exemple). Ne pas ajouter d'eau dans les flacons contenant la poudre.

Contre-indications

Viracept ne doit pas être utilisé
en cas d'hypersensibilité au nelfinavir (principe actif) ou à l'un des excipients conformément à la composition,
en période d'allaitement,
en même temps que la rifampicine, car celle-ci abaisse de 82% l'AUC plasmatique du nelfinavir.
Viracept ne doit pas être administré en même temps que des médicaments dotés d'une faible marge de sécurité thérapeutique ni avec des substrats du cytochrome P450 (CYP) 3A (CYP3A4). Une telle administration conjointe pourrait entraîner une inhibition compétitive du métabolisme de ces médicaments et risquerait de provoquer de graves effets indésirables, pouvant compromettre le pronostic vital, tels qu'arythmie (terfénadine, astémizole, cisapride, amiodarone, quinidine, pimozide), sédation prolongée et dépression respiratoire (triazolam, midazolam) ou autres (dérivés de l'ergotamine) (voir sous «Interactions»).
Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ) ne doivent pas être utilisées en même temps que le nelfinavir, car il pourrait en résulter une réduction des concentrations plasmatiques et des effets cliniques du nelfinavir (voir sous «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Hépatopathies 

L'innocuité et l'efficacité du nelfinavir n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une hépatopathie sous-jacente signifi-cative. Les patients atteints d'hépatite chronique B ou C se trouvant sous traitement antirétroviral combiné courent un risque accru d'effets indésirables hépatiques sévères, voire létaux. En cas de traitement antiviral concomitant contre l'hépatite B ou C, il importe de consulter l'information scientifique des médicaments correspondants.
Les patients avec troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, présentent lors de traitement antirétroviral combiné des modifications plus fréquentes des paramètres hépatiques et doivent être surveillés en con-séquence. En présence de signes évoquant une aggravation de l'hépatopathie chez de tels patients, il convient d'envisager l'interruption ou l'arrêt du traitement (voir sous «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Insuffisance rénale 

La prudence est de rigueur lorsque Viracept est administré à des patients présentant un trouble de la fonction rénale (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).
L'innocuité et l'efficacité du nelfinavir n'ont pas été étudiées en détail chez l'enfant de moins de deux ans.
Chez des patients avec hémophilie de type A ou B ayant été traités par des antiprotéases, on a signalé une tendance accrue aux saignements avec apparition spontanée d'hématomes sous-cutanés et d'hémarthroses. Certains de ces patients ont reçu des préparations de facteur VIII à titre complémentaire. Dans plus de la moitié des cas signalés, le traitement par les antiprotéases a été poursuivi ou repris lorsqu'il avait été interrompu. Une relation de cause à effet a été évoquée, bien que le mécanisme d'action n'ait pas encore été élucidé. Les hémophiles doivent donc être rendus attentifs à la possibilité d'une tendance accrue aux saig-nements.
Les patients avec phénylcétonurie doivent savoir que la poudre de Viracept pour administration orale contient de l'aspartam (20 mg/g de poudre correspondent à 11,2 mg de phénylalanine par g de poudre).
Des rapports indiquent que des patients traités par des antiprotéases ont présenté un diabète sucré, une hyperglycémie ou une exacerbation d'un diabète préexistant. Dans certains cas, l'hyperglycémie était sévère et parfois accompagnée d'une acidocétose. De nombreux patients présentaient une juxtaposition de plusieurs tableaux cliniques, dont certains devaient être traités par des médicaments à propos desquels une relation a été évoquée avec l'induction d'un diabète sucré ou d'une hyperglycémie.
Les patients doivent être avertis que Viracept n'entraîne pas la guérison d'une infection à VIH, que d'autres infections et maladies associées à l'infection à VIH peuvent survenir et que Viracept ne réduit pas le risque de transmission du VIH par contact sexuel ou par du sang contaminé.

Lipodystrophie 

Le traitement associé par des antirétroviraux - y compris les associations médicamenteuses incluant une antiprotéase - s'accom-pagne chez certains patients d'une nouvelle répartition des graisses corporelles. Les antiprotéases sont également liées à des anomalies du métabolisme telles qu'hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline et hyperglycémie. Aussi l'examen clinique doit-il inclure la recherche de symptômes physiques évoquant une nouvelle répartition des graisses. Une atten-tion particulière doit être accordée à la mesure du taux de lipides sériques et de la glycémie. Le mécanisme de ces effets indési-rables ainsi que leurs conséquences à long terme - risque accru de maladies cardiovasculaires, par exemple - ne sont pas encore connus.
La prudence est de rigueur à chaque fois que Viracept est administré en même temps que des inducteurs, des inhibiteurs et/ou des substrats du CYP3A4; de telles associations pourraient nécessiter une adaptation de la posologie (voir sous «Interactions») et/ou déclencher des réactions toxiques.
Les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines) et le nelfinavir peuvent s'influencer mutuellement et augmenter considérab-lement le risque de myopathie, y compris celui de rhabdomyolyse. Dans une étude d'interactions, l'administration simultanée de nelfinavir et de simvastatine a entraîné une augmentation de respectivement 606% et 617% de l'AUC et de la C max de la sim-vastatine. Bien que cela n'ait pas été étudié, il faut s'attendre à une interaction de même ampleur avec la lovastatine. Aussi est-il déconseillé d'utiliser conjointement le nelfinavir et la simvastatine ou la lovastatine.
L'administration conjointe de nelfinavir et d'atorvastatine a donné lieu à une augmentation de respectivement 174% et 222% de l'AUC et de la C max de l'atorvastatine. L'atorvastatine ne doit donc être administrée de manière concomitante qu'à de faibles doses et sous surveillance étroite du patient.

Interaction avec le sildénafil 

les interactions éventuelles entre le sildénafil (Viagra®) et le nelfinavir n'ont pas été étudiées. Il faut s'attendre à une élévation substantielle de l'AUC et de la C max du sildénafil. Sur la base de l'expérience acquise avec d'autres antiprotéases, une augmen-tation des effets indésirables associés au sildénafil - hypotension, modifications de la capacité visuelle ou priapisme, par exemple - doit être envisagée (voir sous «Interactions»).

Interaction avec les extraits de millepertuis 

pendant le traitement par Viracept, la prise d'extraits de millepertuis est déconseillée (voir sous «Contre-indications» et sous «Inter-actions»).

Interactions

Interactions pharmacocinétiques/pharmacodynamiques 

Le nelfinavir est métabolisé en partie par le système du cytochrome P4503A (CYP3A). La prudence est de rigueur en cas d'admi-nistration simultanée de médicaments provoquant une induction de la CYP3A ou de médicaments potentiellement toxiques qui sont eux-mêmes métabolisés par la CYP3A. Selon les résultats d'expériences in vitro , il est assez peu probable que le nelfinavir inhibe d'autres isoenzymes du cytochrome P450 aux concentrations thérapeutiques.

Autres antirétroviraux 

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI) 

Il n'a pas été observé d'interactions cliniquement significatives entre le nelfinavir et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcrip-tase inverse (notamment pas avec la zidovudine associée à la lamivudine, la stavudine et la stavudine associée à la didanosine). Etant donné qu'il est recommandé de prendre les comprimés tamponnés de didanosine à jeun, Viracept doit être pris (avec des aliments) une heure après ou plus de deux heures avant la didanosine.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI) 

L'innocuité et l'efficacité des associations médicamenteuses suivantes n'a pas été étudiée en détail.

Efavirenz 

L'administration conjointe d'efavirenz (600 mg) et de Viracept (750 mg trois fois par jour) a accru l'AUC du nelfinavir de 20% sans modification de l'AUC de l'efavirenz. Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire en cas d'utilisation conjointe d'efavirenz et de Viracept.

Délavirdine 

Une étude sur les interactions éventuelles entre le nelfinavir (3× 750 mg) et la délavirdine (3× 400 mg) a montré que l'administration concomitante des deux médicaments entraînait un doublement de la biodisponibilité systémique du nelfinavir (AUC: 207%), tandis que la biodisponibilité systémique de la délavirdine diminuait de 31%. Dans cette étude, quatre des vingt-quatre sujets sains ont présenté une neutropénie. Cette association médicamenteuse n'est pas recommandée, car sa sécurité d'emploi n'est pas prouvée.

Névirapine 

Dans une étude d'interactions menée chez des adultes infectés par le VIH, l'administration conjointe de névirapine et de Viracept (750 mg trois fois par jour) a entraîné une baisse de 11% de l'AUC cumulée du nelfinavir et du métabolite M8. Les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine n'ont pas été modifiés par rapport à ceux de témoins historiques. Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.

Autres antiprotéases 

L'innocuité et l'efficacité des associations médicamenteuses ci-après n'ont pas été étudiées en détail. Les résultats concernant le ritonavir, l'indinavir et le saquinavir proviennent d'études d'interactions menées avec des doses uniques.

Ritonavir 

L'administration unique de 750 mg de Viracept après celle de 3 doses de 500 mg de ritonavir deux fois par jour a entraîné une hausse de 152% de l'AUC du nelfinavir ainsi qu'une augmentation de 156% de la demi-vie d'élimination du nelfinavir. L'administ-ration unique de 500 mg de ritonavir après celle de 6 doses de 750 mg de nelfinavir trois fois par jour a entraîné une augmentation minime (8%) de l'AUC du ritonavir.

Indinavir 

L'administration unique de 750 mg de Viracept après un traitement de sept jours par l'indinavir administré à raison de 800 mg toutes les huit heures a entraîné une augmentation de 83% de l'AUC et de 22% de la demi-vie d'élimination du nelfinavir. L'admi-nistration d'une dose unique de 800 mg d'indinavir après un traitement de sept jour par Viracept administré à raison de 750 mg trois fois par jour a entraîné une augmentation de 51% de l'AUC de l'indinavir accompagnée d'un quintuplement des concentrations plasmatiques minimales déterminées au bout de huit heures à l'état d'équilibre, sans toutefois qu'une augmentation des concent-rations plasmatiques maximales ait été observée.

Saquinavir en capsules de gélatine molle 

L'administration d'une dose unique de 750 mg de Viracept après un traitement de quatre jours par 1200 mg de saquinavir en capsules de gélatine molle trois fois par jour s'est traduite par une augmentation de 30% de l'AUC du nelfinavir. L'administration d'une dose unique de 1200 mg de saquinavir en capsules de gélatine molle après un traitement de quatre jours par 750 mg de Viracept trois fois par jour s'est traduite par une augmentation de 392% de l'AUC du saquinavir.

Amprénavir 

L'administration conjointe d'amprénavir (800 mg trois fois par jour) et de Viracept (750 mg trois fois par jour) s'est traduite par une légère augmentation de l'AUC plasmatique du nelfinavir et de l'amprénavir, ainsi que par une augmentation de 189% de la C min de l'amprénavir. Quand le nelfinavir est administré en même temps que l'amprénavir, une adaptation de la dose n'est nécessaire pour aucun des deux médicaments.

Inducteurs d'enzymes métaboliques 

Rifampicine 

La rifampicine réduit de 82% l'AUC du nelfinavir et ne doit donc pas être administrée en même temps que ce dernier (voir sous «Contre-indications»).

Autres puissants inducteurs de la CYP3A 

D'autres puissants inducteurs de la CYP3A (tels que le phénobarbital et la carbamazépine) peuvent également entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de nelfinavir. Si un traitement par ces médicaments s'avère nécessaire, il convient que le médecin se tourne vers des solutions de remplacement lorsque les patients reçoivent déjà Viracept.

Extraits de millepertuis 

Les patients traités par le nelfinavir ne doivent pas recevoir simultanément de produits contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ), car il en résulterait une réduction considérable des concentrations plasmatiques de nelfinavir. Une étude menée chez des sujets sains a montré que la prise pendant deux semaines d'un produit standardisé à base de millepertuis abaissait signifi-cativement la concentration d'indinavir (diminution de 57% de l'AUC). Cet effet, vraisemblablement dû à une induction du CYP3A4, pourrait annuler l'action thérapeutique du nelfinavir et entraîner l'apparition d'une résistance (voir sous «Contre-indications»).
Aussi la prise d'extraits de millepertuis est-elle déconseillée pendant le traitement par des antiprotéases ou des inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase inverse. L'effet d'induction enzymatique du millepertuis peut persister deux semaines, voire plus longtemps, après l'arrêt du traitement (voir sous «Contre-indications»).

Rifabutine 

L'administration conjointe de 750 mg de Viracept trois fois par jour et de 300 mg de rifabutine une fois par jour a entraîné une baisse de 32% de l'AUC plasmatique du nelfinavir ainsi qu'une augmentation de 207% de l'AUC de la rifabutine.
L'administration conjointe de 750 mg de Viracept trois fois par jour et de 150 mg de rifabutine une fois par jour (soit la moitié de la dose standard) a entraîné une diminution de 32% de l'AUC du nelfinavir et une augmentation de 83% de l'AUC plasmatique de la rifabutine. L'administration conjointe de 1250 mg de Viracept deux fois par jour et de 150 mg de rifabutine une fois par jour (soit la moitié de la dose standard) n'a entraîné aucune diminution de l'AUC plasmatique du nelfinavir.
La réduction de la dose de rifabutine à 150 mg une fois par jour est nécessaire en cas d'administration conjointe de Viracept à raison de 750 mg trois fois par jour ou de 1250 mg deux fois par jour.

Phénytoïne 

L'administration conjointe de 1250 mg de Viracept deux fois par jour et de 300 mg de phénytoïne une fois par jour n'a pas modifié la concentration de nelfinavir. L'AUC du métabolite actif M8 du nelfinavir est réduite de 56% par la phénytoïne. Les AUC de la phénytoïne et de la phénytoïne libre ont été réduites de respectivement 29% et 28% lors de l'administration concomitante de nelfinavir. Une adaptation de la dose de nelfinavir n'est pas recommandée. En cas de traitement simultané par Viracept, il convient de contrôler les concentrations de phénytoïne.

Inhibiteurs d'enzymes métaboliques 

L'administration simultanée de Viracept et d'un puissant inhibiteur de la CYP3A, à savoir le kétoconazole, a entraîné une aug-mentation de 35% de l'AUC du nelfinavir. Cette modification n'est pas jugée cliniquement significative et il n'est donc pas nécessaire de procéder à une adaptation de la dose lorsque Viracept est administré en même temps que le kétoconazole. D'après ce que l'on sait de leurs profils métaboliques, il ne faut pas s'attendre à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec d'autres inhibiteurs spécifiques de la CYP3A (tels que le fluconazole, l'itraconazole, la clarithromycine et l'érythromycine). Une telle possibilité ne peut toutefois être exclue (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase 

L'administration conjointe de 1250 mg de Viracept deux fois par jour et de 20 mg de simvastatine une fois par jour a entraîné une augmentation de respectivement 606% et 617% de l'AUC et de la C max de la simvastatine. L'administration conjointe de 1250 mg de Viracept deux fois par jour et de 10 mg d'atorvastatine une fois par jour a entraîné une augmentation de respectivement 174% et 222% de l'AUC et de la C max de l'atorvastatine. Bien qu'elle n'ait pas été spécialement étudiée, la lovastatine devrait présenter avec Viracept une interaction du même ordre que celle constatée entre Viracept et la simvastatine. Afin d'éviter une toxicité éventuelle, il convient de ne pas administrer la simvastatine ou la lovastatine en même temps que Viracept; l'administration conjointe d'atorvastatine et de Viracept doit avoir lieu avec prudence et sous surveillance étroite du patient, en commençant par la posologie recommandée la plus faible de 10 mg (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Méthadone 

L'administration conjointe de 1250 mg de Viracept deux fois par jour et de 80+/-21 mg de méthadone une fois par jour à des patients VIH-négatifs sous traitement d'entretien par la méthadone a entraîné une diminution de 47% de l'AUC de la méthadone. Aucun des patients de cette étude n'a développé de symptômes de sevrage. Sur la base de la modification pharmacocinétique constatée, il faudrait pourtant s'attendre que quelques patients recevant le traitement combiné développent de tels symptômes et qu'une adaptation vers le haut de la dose de méthadone soit nécessaire.

Autres interactions potentielles 

Terfénadine, astémizole, cisapride 

Viracept a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de terfénadine. Aussi ne doit-il pas être administré en même temps que cette substance, vu le risque de graves troubles du rythme, pouvant compromettre le pronostic vital. Des interactions identiques pouvant se produire avec l'astémizole et le cisapride, Viracept ne doit pas être associé à ces médicaments.

Triazolam, midazolam 

Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été effectuée, des sédatifs puissants tels que le triazolam ou le midazolam - qui sont méta-bolisés par la CYP3A - ne doivent pas être administrés en même temps que Viracept en raison d'une prolongation possible de la sédation.

Antagonistes du calcium 

En ce qui concerne d'autres substances comptant parmi les substrats de la CYP3A (les antagonistes du calcium et des immuno-suppresseurs tels que le tacrolimus et la ciclosporine, par exemple), leurs concentrations plasmatiques peuvent augmenter lorsqu'elle sont administrées conjointement à Viracept (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Aussi faut-il veiller tout particulièrement à la survenue possible d'effets indésirables liés à ces médicaments. Le cas échéant, il convient de procéder à des contrôles des concentrations plasmatiques (tacrolimus, ciclosporine).

Sildénafil 

Les interactions éventuelles entre le sildénafil (Viagra) et le nelfinavir n'ont pas été étudiées. En cas d'administration concomitante de Viracept et de sildénafil (Viagra), il faut s'attendre à une élévation substantielle de la concentration plasmatique de sildénafil, pouvant entraîner une augmentation des effets indésirables du sildénafil tels qu'hypotension, troubles de la vision et priapisme (voir l'information scientifique sur le sildénafil). Si, pour des raisons cliniques, le sildénafil est prescrit en même temps que Viracept, il convient de respecter les recommandations relatives à la réduction de la dose de sildénafil lors de la prise simultanée d'anti-protéases, qui figurent dans l'information scientifique sur le sildénafil.

Dapsone, triméthoprime/sulfaméthoxazole, macrolides 

D'après ce que l'on sait de leur profil métabolique, il ne faut pas s'attendre à des interactions cliniquement significatives avec la dapsone, l'association triméthoprime/sulfaméthoxazole ou des macrolides tels que la clarithromycine.

Azithromycine 

L'administration de 750 mg de nelfinavir trois fois par jour et d'une dose unique de 1200 mg d'azithromycine s'est traduite par une diminution significative de l'AUC du nelfinavir (à 71,6%) et par une augmentation de 107% de l'AUC de l'azithromycine. Une
adaptation de la dose de Viracept ou d'azithromycine n'est pas recommandée; lorsque l'azithromycine est toutefois administrée en même temps que Viracept, il importe de surveiller attentivement la survenue éventuelle des effets indésirables connus de l'azithromycine tels que modifications des enzymes hépatiques et trouble de l'audition.

Noréthistérone, estradiol 

L'administration combinée de 750 mg de Viracept trois fois par jour et d'une association de noréthistérone et d'estradiol pendant sept jours a entraîné une diminution de 47% de l'AUC de l'éthinylestradiol et une diminution de 18% de celle de la noréthindrone. Une augmentation de la dose du contraceptif oral devrait être envisagée; l'efficacité d'une telle mesure n'est cependant pas prouvée. D'autres moyens de contraception devraient également être envisagés.
Par principe et pour éviter une transmission du VIH, il conviendrait d'avoir recours à des méthodes à effet barrière (préservatifs).

Grossesse/Allaitement

Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas démontré de risque foetal, mais on ne dispose d'aucune étude contrôlée chez la femme enceinte.
Au cours des études de toxicité sur la reproduction chez le rat, l'administration de doses entraînant une exposition systémique comparable à celle observée aux doses cliniques n'a permis d'observer aucun effet indésirable dû au traitement. L'expérience clinique chez la femme enceinte est limitée.
Viracept ne doit être administré pendant la grossesse qu'en cas d'absolue nécessité.
De l'avis des experts, les femmes infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter, afin d'éviter la transmission du virus. On ignore si, chez l'être humain, le nelfinavir passe dans le lait maternel.
Des études effectuées chez des rates allaitant ont toutefois montré que le nelfinavir était excrété dans le lait maternel. Jusqu'à l'obtention de plus amples renseignements, il doit donc être conseillé aux mères traitées par Viracept de ne pas allaiter leurs enfants.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Viracept n'a aucune influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines, mais la prudence s'impose en fonction des médications concomitantes.

Effets indésirables

Effets indésirables observés lors des études cliniques avec les comprimés pelliculés de Viracept à 250 mg La tolérance de Viracept a été étudiée chez plus de 1300 patients qui ont reçu le médicament soit seul, soit en association avec des analogues nucléosidiques. Dans leur majorité, les événements indésirables ont été de faible intensité.
Les effets indésirables ci-après ont été observés.

Troubles du système immunitaire 

Fréquemment: réactions d'hypersensibilité, y compris bronchospasme, fièvre, prurit, oedème de la face et éruption cutanée (maculopapuleuse ou bulleuse).

Troubles hépato-biliaires 

Rarement: hépatite, défaillance hépatique, ictère cholestatique, pancréatite, augmentation du taux d'amylase. Une analyse rétro-spective des études cliniques ainsi que des relevés épidémiologiques ont mis en évidence un risque quatre fois plus important d'effets indésirables hépatiques (augmentation des taux de transaminases, hépatite, etc.) lorsqu'un patient traité par le nelfinavir souffrait simultanément d'hépatite B ou C ou d'une autre hépatopathie (par comparaison avec des patients sans atteinte hépatique).

Troubles du métabolisme et de la nutrition 

Rarement: la survenue d'un diabète sucré, d'une hyperglycémie et d'exacerbations d'un diabète préexistant a été signalée chez des patients qui avaient été traités par des antiprotéases, notamment par Viracept. Quelques-uns de ces patients ont présenté une hyperglycémie sévère liée, dans certains cas, à une acidocétose. Ces patients avaient développé un large éventail de prob-lèmes de santé, lesquels avaient parfois nécessité un traitement par des médicaments pouvant entraîner l'apparition d'un diabète sucré ou d'une hyperglycémie. Il n'a pas été établi de relation causale définitive entre le traitement par les antiprotéases et la survenue d'une hyperglycémie ou d'un diabète sucré.

Troubles oculaires 

Très rarement: un cas d'iritis aiguë et une perte de vision unilatérale due à une lésion du nerf optique ont été enregistrés au cours des études cliniques.

Troubles gastro-intestinaux 

Très fréquemment: la diarrhée (25,9%) a été signalée en tant qu'effet indésirable chez des patients traités par Viracept à la posologie recommandée. Chez 20-30% des patients, la diarrhée a été qualifiée de modérée à sévère.

Fréquemment: flatulences, nausées, vomissements.

Rarement: ballonnements, douleurs abdominales.

Troubles musculo-squelettiques 

Rarement: augmentation de la CPK, myalgies, myosite, rhabdomyolyse lors de l'administration d'antiprotéases, en particulier lorsque celles-ci étaient associées à des analogues nucléosidiques.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés 

Fréquemment: rash.

Occasionnellement-rarement: lipodystrophie.
Le traitement associé par des antirétroviraux - y compris les associations médicamenteuses incluant une antiprotéase - s'accom-pagne chez certains patients d'une nouvelle répartition des graisses corporelles. Il peut s'agir, par exemple, d'une perte de graisses sous-cutanées à la périphérie, d'une augmentation du tissu adipeux intra-abdominal, d'une hypertrophie mammaire ou d'une accumulation dorso-cervicale de graisses (cou de buffle). Les antiprotéases sont également liées à des anomalies du métabolisme telles qu'hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline et hyperglycémie.

Troubles généraux 

Fréquemment: sensation de faiblesse.

Investigations 

Diminution du nombre de neutrophiles, augmentation du nombre de lymphocytes, augmentation de la créatine kinase, augmen-
tation des taux d'ALAT et d'ASAT.
Dans une étude randomisée ouverte (n= 554) comparant pendant 48 semaines l'administration de Viracept à raison de 1250 mg deux fois par jour à celle de 750 mg trois fois par jour, en association avec la lamivudine et la stavudine, les effets indésirables considérés comme liés au traitement se sont répartis comme suit:

Tableau 1 

Proportion de patients ayant souffert d'effets indésirables d'intensité au moins modérée présentant au moins une relation possible avec le médicament et survenus dans les deux groupes thérapeutiques avec une fréquence = 2%.

Effet indésirable         Viracept       Viracept   
                          1250 mg 2×/j   750 mg 3×/j
                          (n= 344)       (n= 210)   
Diarrhée                  23%            21%        
Lipodystrophie            7%             5%         
Nausées                   3%             3%         
Douleurs abdominales      2%             1%         
Arrêt de l'étude par                                
 suite d'effet indési-                              
 rable lié au médicament  5,5%           2%         
Neutropénie               3%             2%         
Augmentation d'ASAT       3%             1%         
Augmentation d'ALAT       3%             1%

Expérience après commercialisation 

Les autres effets indésirables suivants ont été signalés après la commercialisation du produit:

Infections et infestations 

Rarement: hépatite, taux anormaux d'enzymes hépatiques et ictère lors de l'utilisation du nelfinavir en association avec d'autres antirétroviraux.

Troubles du système immunitaire 

Occasionnellement: réactions d'hypersensibilité, y compris bronchospasme, fièvre, prurit, oedème de la face et éruption cutanée (maculopapuleuse ou bulleuse).

Troubles du métabolisme et de la nutrition 

Rarement: diabète sucré ou exacerbation d'un diabète préexistant.

Troubles vasculaires 

Rarement: augmentation des saignements spontanés chez les hémophiles.

Troubles gastro-intestinaux 

Rarement: ballonnements.

Occasionnellement: vomissements, pancréatite/augmentation du taux d'amylase.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés 

Occasionnellement-rarement: le traitement associé par des antirétroviraux s'est accompagné, chez certains patients infectés par le VIH, d'une nouvelle répartition des graisses corporelles (lipodystrophie), notamment d'une perte de graisses sous-cutanées à la périphérie et au niveau facial, d'une augmentation du tissu adipeux intra-abdominal et viscéral, d'une hypertrophie mammaire et d'une accumulation dorso-cervicale de graisses (cou de buffle).

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif 

Rarement: augmentation de la CPK, myalgies, myosite et rhabdomyolyse ont été signalées sous traitement par des antiprotéases, en particulier lorsque celles-ci étaient associées à des analogues nucléosidiques.
Le traitement antirétroviral combiné a été associé à des troubles du métabolisme tels qu'hypertriglycéridémie, hypercholestéro-lémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Surdosage

Les informations relatives à des surdosages aigus de Viracept chez l'être humain sont peu nombreuses.
En cas de surdosage, il n'existe pas d'antidote spécifique. Lorsqu'elle est indiquée, l'élimination des quantités de médicament non absorbées peut s'obtenir par vomissements provoqués ou lavage gastrique. L'administration de charbon actif peut également contribuer à l'élimination du médicament non absorbé. Etant donné que le nelfinavir est fortement lié aux protéines plasmatiques, la dialyse ne permet pas d'éliminer des quantités notables du médicament présent dans le sang.
Compte tenu des données précliniques obtenues in vitro (voir sous «Données précliniques»), un surdosage de nelfinavir pourrait théoriquement être associé à une prolongation de l'intervalle QT à l'ECG. Lors de surdosage, une surveillance des patients, incluant un ECG, est donc recommandée.

Propriétés/Effets

Code ATC: J05AE04

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie 

La protéase du VIH est une enzyme nécessaire au clivage protéolytique de précurseurs polyprotéiques viraux en protéines servant à la formation de particules virales infectieuses. Le clivage de ces polyprotéines virales est une condition indispensable au pro-cessus de maturation du virus pathogène. Le nelfinavir se lie au site actif de la protéase du VIH et empêche ainsi le clivage des polyprotéines, ce qui entraîne la formation de particules virales immatures, non infectieuses.

Activité antivirale in vitro 

L'activité antivirale du nelfinavir in vitro a été démontrée, lors d'infections à VIH tant aiguës que chroniques, sur des lignées cellulaires lymphoblastoïdes, des lymphocytes circulants et des monocytes/macrophages. Le nelfinavir s'est avéré efficace contre une gamme étendue de souches expérimentales ainsi que contre des isolats cliniques du VIH-1 et de la souche ROD du VIH-2. La concentration de nelfinavir efficace à 95% était comprise entre 7 et 196 nM (moyenne: 58 nM). Associé à des inhibiteurs de la transcriptase inverse - zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), didanosine (ddI), zalcitabine (ddC) et stavudine (d4T) - dans le cadre de bithérapies et de trithérapies, le nelfinavir a témoigné d'effets additifs à synergiques, sans augmentation de la cytotoxicité.

Résistance 

Des isolats de VIH moins sensibles au nelfinavir ont été sélectionnés in vitro .
L'analyse génotypique d'une variante présentant une sensibilité divisée par 9 a révélé la substitution unique d'un groupement asparagine (N) à un groupement acide aspartique (D) dans la protéase du VIH à la position d'acide aminé 30 (D30N). Les modi-fications des gènes de la protéase du VIH ont également été évaluées chez 58 patients participant aux essais de phase I et II. En concordance avec les résultats obtenus in vitro , la substitution D30N constituait le changement prédominant. Cette substitution s'est maintenue chez un sous-groupe de ces patients, suivi pendant une durée allant jusqu'à 44 semaines. Les mutations décrites avec d'autres antiprotéases soit n'ont jamais été observées (G48V, V82F/T, I84V), soit ne l'ont été que rarement (L90M). Des séquençages ont été effectués sur des gènes de protéase prélevés au bout de 16 semaines chez 113 patients choisis au hasard et ayant reçu du nelfinavir soit seul, soit en association avec la ZDV et la 3TC lors des essais principaux.
L'incidence de la résistance génotypique au nelfinavir au bout de 16 semaines a été significativement réduite lorsque ce dernier a été utilisé en association avec la ZDV et la 3TC (6%) plutôt qu'en monothérapie (56%).

Résistance croisée à d'autres antiviraux 

Une résistance croisée entre le nelfinavir et des inhibiteurs de la transcriptase inverse est peu probable en raison de la diversité des mécanismes d'action des diverses substances. Les isolats du VIH résistant aux inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidi-ques de la transcriptase inverse demeurent sensibles au nelfinavir in vitro . La possibilité d'une résistance croisée du VIH à d'autres antiprotéases associées au nelfinavir a été étudiée. Six isolats cliniques porteurs de la substitution D30N n'ont présenté in vitro aucune modification de leur sensibilité au saquinavir, au ritonavir, à l'indinavir ou à l'amprénavir. Cette absence de résistance croisée a été confirmée avec un VIH recombinant contenant la substitution D30N. Ce dernier a témoigné d'une sensibilité réduite au nelfinavir, mais a conservé toute sa sensibilité à l'égard des autres antiprotéases. En conséquence, l'apparition d'une résistance croisée à d'autres antiprotéases est peu probable chez les patients devenus résistants au nelfinavir. Par ailleurs, la sensibilité au nelfinavir s'est maintenue chez 14 des 23 isolats cliniques (61%) provenant de patients n'ayant pas répondu à un traitement par le ritonavir, l'indinavir et/ou le saquinavir.

Effet sur l'intervalle QT 

Les examens d'électrocardiogrammes effectués chez des sujets sains et des patients infectés par le VIH, ayant reçu le nelfinavir, n'ont montré aucun signe évocateur d'une prolongation de l'intervalle QT ni d'effets secondaires associés à une telle prolongation.

Efficacité clinique 

Efficacité clinique chez l'adulte et l'adolescent >=13 ans 

L'efficacité clinique du nelfinavir a été étudiée dans le cadre d'une étude randomisée ouverte comparant l'administration de 1250 mg deux fois par jour à celle de 750 mg trois fois par jour.
Les résultats ont été les suivants (voir Figure 1 et Tableau 1):

Figure 1 

Pourcentage de patients chez lesquels le taux plasmatique d'ARN du VIH était inférieur au seuil de détection du test PCR standard (400 copies/ml); ITT (NC= F)*.

Tableau 2 

Proportion de patients chez lesquels le taux plasmatique d'ARN du VIH était <400 copies/ml et <50 copies/ml après respectivement 24 et 48 semaines.

Paramètre     Viracept  Viracept  Comparaison       
              1250 mg   750 mg    appariée          
              2×/jour*  3×/jour*  2×jour-  IC à 95% 
              (n= 291)  (n= 156)  3×jour            
                                  (%)               
24 semaines                                         
<400 copies/ml                                      
ITT NC=F      259/335   164/204   -3       (-10, 4)*
              (77%)     (80%)                       
On-Treatment  259/310   164/185   -5       (-11, 1)*
Analyse       (84%)     (89%)                       
----------------------------------------------------
<50 copies/ml                                       
ITT NC=F      209/335   125/204    1       (-7, 10)*
Paramètre     Viracept  Viracept  Comparaison       
              1250 mg   750 mg    appariée          
              2×/jour*  3×/jour*  2×jour-  IC à 95% 
              (n= 291)  (n= 156)  3×jour            
                                  (%)               
              (62%)     (61%)                       
On-Treatment  209/309   125/185   <1       (-9, 9)* 
Analyse       (68%)     (68%)                       
48 semaines                                         
<400 copies/ml                                      
ITT NC=F      224/337   146/206   -4       (-12, 4)*
              (67%)     (71%)                       
On-Treatment  224/275   146/169   -5       (-12, 2)*
Analyse       (82%)     (86%)                       
ITT LOCF**    244/337   161/206   -6       (-13, 2) 
              (72%)     (78%)                       
----------------------------------------------------
<50 copies/ml                                       
ITT NC=F      193/337   125/206   -3       (-12, 5)*
              (57%)     (61%)                       
On-Treatment  193/274   125/169   -4       (-12, 5)*
Analyse       (70%)     (74%)                       
ITT LOCF      206/337   136/206   -5       (-13, 3) 
              (61%)     (66%)

Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du nelfinavir ont été évaluées chez des sujets sains ainsi que chez des patients infectés par le VIH. Aucune différence importante n'a été observée entre ces deux groupes.

Absorption 

Après administration orale unique ou répétée de 500 à 750 mg de Viracept (deux à trois comprimés pelliculés à 250 mg) au moment des repas, les concentrations plasmatiques maximales de nelfinavir ont été atteintes au bout de 2 à 4 heures. Après la prise de 750 mg toutes les 8 heures pendant 28 jours (état d'équilibre), les concentrations plasmatiques maximales (C max ) se sont situées en moyenne entre 3 et 4 µg/ml. Les concentrations plasmatiques déterminées à la fin de l'intervalle posologique (concentrations minimales) étaient comprises entre 1 et 3 µg/ml. Après administration de doses uniques, l'augmentation de la concentration plas-matique de nelfinavir s'est avérée plus que proportionnelle; ce phénomène n'a toutefois pas été constaté lors de l'administration de doses multiples.
Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patients VIH-positifs, l'administration de 1250 mg (cinq comprimés pelliculés à 250 mg) de Viracept deux fois par jour a été comparée à celle de 750 mg (trois comprimés pelliculés à 250 mg) trois fois par jour, pendant 28 jours. Chez les patients ayant reçu Viracept deux fois par jour (n= 10), les concentrations plasmatiques maximales (C max ) de nelfinavir ont été de 4,0 ± 0,8 µg/ml, tandis que les concentrations plasmatiques minimales (C min ) le matin et le soir étaient de respectivement 2,2 ± 1,3 µg/ml et 0,7 ± 0,4 µg/ml. Chez les patients ayant reçu Viracept trois fois par jour (n= 11), les concentrations plasmatiques maximales (C max ) de nelfinavir ont été de 3,0 ± 1,6 µg/ml, tandis que les concentrations plasmatiques minimales le matin et le soir étaient de respectivement 1,4 ± 0,6 µg/ml et 1,0 ± 0,5 µg/ml. La différence entre les concentrations plasmatiques minimales du matin et de l'après-midi ou du soir à la posologie de trois prises par jour et celles à la posologie de deux prises par jour a également été observée chez des sujets sains chez lesquels l'administration du produit avait eu lieu selon un intervalle précis de huit ou douze heures.
La pharmacocinétique du nelfinavir est identique aux posologies biquotidiennes et triquotidiennes, l'AUC 24h étant accrue de 1,27 fois lors de l'administration de 1250 mg deux fois par jour. La C max est significativement accrue, de 1,49 fois, à la posologie de 1250 deux fois par jour. L'exposition au produit aux concentrations plasmatiques minimales (C min ) est restée au moins 20 fois supérieure à la CI 95 moyenne pendant tout l'intervalle posologique aux deux posologies. L'importance clinique des mesures in vitro par rapport au dosage du médicament et au résultat clinique n'a pas été étudiée en détail. Après administration de doses uniques, l'augmentation de la concentration plasmatique de nelfinavir s'est avérée plus que proportionnelle; ce phénomène n'a toutefois pas été constaté lors de l'administration de doses multiples.
La biodisponibilité absolue de Viracept n'a pas été déterminée.

Effet des aliments sur l'absorption après administration orale 

Les concentrations plasmatiques maximales ainsi que la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps ont été régulièrement deux à trois fois plus élevées lorsque le nelfinavir a été pris avec des aliments et non à jeun. Cette augmentation des concentrations plasmatiques, observées lors de l'absorption simultanée de nourriture, s'est avérée indépendante de la teneur en lipides des aliments.

Distribution 

Chez l'animal comme chez l'être humain, le volume de distribution fictif (2-7 l/kg) dépasse le volume total d'eau corporelle, ce qui témoigne d'une large diffusion du nelfinavir dans le compartiment extravasculaire. Le nelfinavir ne pénètre que faiblement dans le
cerveau. Dans le sérum, il est fortement lié aux protéines (98%). Des concentrations élevées de saquinavir dans le plasma aug-mentent le pourcentage de nelfinavir libre.

Métabolisme 

Après administration orale d'une dose unique de 750 mg de nelfinavir marqué au carbone 14, le nelfinavir inchangé a représenté 82 à 86% de la radioactivité plasmatique totale. Un métabolite oxydé, majeur, ainsi que d'autres métabolites, mineurs, ont été trouvés dans le plasma. Le principal métabolite M8 (oxydé) possède in vitro une activité antivirale équivalente à celle de la sub-stance mère.
Les concentrations plasmatiques de ce métabolite représentent environ 27-39% de la concentration plasmatique totale de nelfi-navir. in vitro , diverses isoenzymes du cytochrome P450, y compris la CYP3A, la CYP2C19/C9 et la CYP2D6 sont responsables de la métabolisation du nelfinavir.

Elimination 

L'estimation de la clairance après administration orale d'une dose unique (24-33 l/h) et de doses multiples (26-61 l/h) montre que le nelfinavir est un médicament doté d'une biodisponibilité hépatique moyenne à élevée. La demi-vie plasmatique terminale dans le plasma a été de 3,5 à 5 heures. La plus grande partie de la radioactivité (87%) d'une dose orale unique de 750 mg de nelfinavir marqué au carbone 14 a été retrouvée dans les fèces. Le nelfinavir inchangé a représenté 22% de la radioactivité constatée dans les fèces, les 78% restants étant attribuables à de nombreux métabolites oxydés. Seuls 1 à 2% de la dose ont été retrouvés dans l'urine, le nelfinavir inchangé étant présent en majorité.

Cinétique pour certains groupes de patients 

Pharmacocinétique chez l'enfant 

Chez l'enfant dont l'âge est compris entre 2 et 13 ans, la clairance orale du nelfinavir est environ deux à trois fois plus élevée que chez l'adulte. L'administration de poudre orale ou de comprimés pelliculés de Viracept à raison d'environ 20-30 mg/kg trois fois par jour avec des aliments entraîne, dans le plasma, des concentrations à l'état d'équilibre comparables à celles observées chez des adultes après administration de 500-750 mg trois fois par jour.
Chez l'enfant de moins de 2 ans, aucune donnée n'est encore disponible.
Une étude prospective ouverte a été consacrée à la pharmacocinétique de Viracept lors de son administration deux fois par jour et trois fois par jour à 18 enfants infectés par le VIH et âgés de 2 à 14 ans. Les enfants d'un poids inférieur à 25 kg ont reçu 30-37 mg/kg de nelfinavir trois fois par jour ou 45-55 mg/kg de nelfinavir deux fois par jour. Les enfants de plus de 25 kg ont reçu 750 mg trois fois par jour ou 1250 mg deux fois par jour.
La concentration plasmatique minimale (C min ), la concentration plasmatique maximale (C max ) et la surface sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (AUC 0-24 ) ont été, à toutes les doses, significativement plus élevées lors d'admi-nistration biquotidienne que lors d'administration triquotidienne. En outre, à la posologie biquotidienne, 14 des 18 enfants (78%) ont présenté une concentration plasmatique minimale (C min ) de 1-3 µg/ml et 11 sur 18 (61%) une concentration plasmatique maximale (C max ) de 3-4 µg/ml, alors que respectivement 4 sur 18 (22%) et 7 sur 18 (39%) seulement ont présenté de telles valeurs lors d'administration triquotidienne.

Cinétique chez le patient âgé 

On ne dispose d'aucune donnée chez le patient âgé.

Insuffisance hépatique 

Dans une étude pharmacocinétique avec dose unique menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique à des degrés divers, l'AUC combinée du nelfinavir et de son métabolite actif M8 a été accrue de 29-50%. La demi-vie accrue lors d'insuffisance hépatique indique que la concentration plasmatique de nelfinavir peut être majorée à l'état d'équilibre. Des mesures des concent-rations sanguines sont donc recommandées. Chez les insuffisants hépatiques, la prudence est tout particulièrement de rigueur lors de l'administration concomitante de médicaments également métabolisés par le cytochrome P450, du fait de la majoration possible d'éventuelles interactions.

Insuffisance rénale 

Voir sous «Posologie/Mode d'emploi».

Données précliniques

Carcinogenèse, mutagenèse, atteinte de la fertilité 

Des études de carcinogenèse à long terme ont été menées chez le rat avec des doses orales de nelfinavir de 0, 100, 300 et 1000 mg/kg/jour, administrées à l'aide d'une sonde. Une majoration des adénomes et carcinomes folliculaires thyroïdiens a été constatée à la dose de 300 mg/kg/jour et plus chez les mâles, et à la dose de 1000 mg/kg/jour chez les femelles. L'exposition systémique (C max ) aux doses de 300 et 1000 mg/kg/jour était 1 à 3 fois plus élevée que celle mesurée chez l'homme à la dose thérapeutique recommandée (750 mg trois fois par jour ou 1250 mg deux fois par jour). Le nelfinavir n'a fait preuve d'aucune activité mutagène ou clastogène lors de toute une série de tests de toxicologie génétique in vitro et in vivo . Ces études ont notamment inclus des tests de mutation bactérienne dans S. typhimurium et E. coli , un test d'activité de la tyrosine kinase dans le lymphome de souris, un test d'aberration chromosomique dans des lymphocytes humains et un test in vivo du micronoyau dans la moelle osseuse de souris. Le mécanisme de l'effet tumorigène du nelfinavir chez le rat n'est pas connu; il pourrait toutefois s'agir d'un phénomène particulier aux rongeurs, lié à une excrétion accrue d'hormones thyroïdiennes après induction des enzymes hépatiques. Compte tenu de l'absence d'activité génotoxique du nelfinavir, on ignore quelle peut être pour l'homme l'importance de néoplasmes obser-vés chez des rats traités par le nelfinavir.
Chez le rat, le nelfinavir n'a eu aucun effet sur l'accouplement et la fertilité des mâles et des femelles, ni sur la survie des embryons à une exposition systémique comparable à l'exposition thérapeutique chez l'homme.

Données précliniques en matière d'innocuité 

Etudes électrophysiologiques: aucun effet évoquant une prolongation de l'intervalle QT n'a été observé chez l'animal ou dans du tissu cardiaque isolé. Toutefois, à des concentrations de nelfinavir environ quatre fois supérieures à la concentration thérapeutique moyenne chez l'homme, il a été observé une inhibition de l'ordre de 20% de canaux potassiques cardiaques humains clonés. L'importance clinique des données in vitro n'est pas connue.

Remarques particulières

Stabilité 

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention EXP sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage 

Le médicament doit être conservé dans son emballage original, à une température inférieure à 30 °C.

Numéro d'autorisation

54299, 54298 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, 4153 Reinach.

Mise à jour de l'information

Novembre 2005.