Propriétés/Effets

Code ATC: J05AE04

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie 

La protéase du VIH est une enzyme nécessaire au clivage protéolytique de précurseurs polyprotéiques viraux en protéines servant à la formation de particules virales infectieuses. Le clivage de ces polyprotéines virales est une condition indispensable au pro-cessus de maturation du virus pathogène. Le nelfinavir se lie au site actif de la protéase du VIH et empêche ainsi le clivage des polyprotéines, ce qui entraîne la formation de particules virales immatures, non infectieuses.

Activité antivirale in vitro 

L'activité antivirale du nelfinavir in vitro a été démontrée, lors d'infections à VIH tant aiguës que chroniques, sur des lignées cellulaires lymphoblastoïdes, des lymphocytes circulants et des monocytes/macrophages. Le nelfinavir s'est avéré efficace contre une gamme étendue de souches expérimentales ainsi que contre des isolats cliniques du VIH-1 et de la souche ROD du VIH-2. La concentration de nelfinavir efficace à 95% était comprise entre 7 et 196 nM (moyenne: 58 nM). Associé à des inhibiteurs de la transcriptase inverse - zidovudine (ZDV), lamivudine (3TC), didanosine (ddI), zalcitabine (ddC) et stavudine (d4T) - dans le cadre de bithérapies et de trithérapies, le nelfinavir a témoigné d'effets additifs à synergiques, sans augmentation de la cytotoxicité.

Résistance 

Des isolats de VIH moins sensibles au nelfinavir ont été sélectionnés in vitro .
L'analyse génotypique d'une variante présentant une sensibilité divisée par 9 a révélé la substitution unique d'un groupement asparagine (N) à un groupement acide aspartique (D) dans la protéase du VIH à la position d'acide aminé 30 (D30N). Les modi-fications des gènes de la protéase du VIH ont également été évaluées chez 58 patients participant aux essais de phase I et II. En concordance avec les résultats obtenus in vitro , la substitution D30N constituait le changement prédominant. Cette substitution s'est maintenue chez un sous-groupe de ces patients, suivi pendant une durée allant jusqu'à 44 semaines. Les mutations décrites avec d'autres antiprotéases soit n'ont jamais été observées (G48V, V82F/T, I84V), soit ne l'ont été que rarement (L90M). Des séquençages ont été effectués sur des gènes de protéase prélevés au bout de 16 semaines chez 113 patients choisis au hasard et ayant reçu du nelfinavir soit seul, soit en association avec la ZDV et la 3TC lors des essais principaux.
L'incidence de la résistance génotypique au nelfinavir au bout de 16 semaines a été significativement réduite lorsque ce dernier a été utilisé en association avec la ZDV et la 3TC (6%) plutôt qu'en monothérapie (56%).

Résistance croisée à d'autres antiviraux 

Une résistance croisée entre le nelfinavir et des inhibiteurs de la transcriptase inverse est peu probable en raison de la diversité des mécanismes d'action des diverses substances. Les isolats du VIH résistant aux inhibiteurs nucléosidiques et non nucléosidi-ques de la transcriptase inverse demeurent sensibles au nelfinavir in vitro . La possibilité d'une résistance croisée du VIH à d'autres antiprotéases associées au nelfinavir a été étudiée. Six isolats cliniques porteurs de la substitution D30N n'ont présenté in vitro aucune modification de leur sensibilité au saquinavir, au ritonavir, à l'indinavir ou à l'amprénavir. Cette absence de résistance croisée a été confirmée avec un VIH recombinant contenant la substitution D30N. Ce dernier a témoigné d'une sensibilité réduite au nelfinavir, mais a conservé toute sa sensibilité à l'égard des autres antiprotéases. En conséquence, l'apparition d'une résistance croisée à d'autres antiprotéases est peu probable chez les patients devenus résistants au nelfinavir. Par ailleurs, la sensibilité au nelfinavir s'est maintenue chez 14 des 23 isolats cliniques (61%) provenant de patients n'ayant pas répondu à un traitement par le ritonavir, l'indinavir et/ou le saquinavir.

Effet sur l'intervalle QT 

Les examens d'électrocardiogrammes effectués chez des sujets sains et des patients infectés par le VIH, ayant reçu le nelfinavir, n'ont montré aucun signe évocateur d'une prolongation de l'intervalle QT ni d'effets secondaires associés à une telle prolongation.

Efficacité clinique 

Efficacité clinique chez l'adulte et l'adolescent >=13 ans 

L'efficacité clinique du nelfinavir a été étudiée dans le cadre d'une étude randomisée ouverte comparant l'administration de 1250 mg deux fois par jour à celle de 750 mg trois fois par jour.
Les résultats ont été les suivants (voir Figure 1 et Tableau 1):

Figure 1 

Pourcentage de patients chez lesquels le taux plasmatique d'ARN du VIH était inférieur au seuil de détection du test PCR standard (400 copies/ml); ITT (NC= F)*.

Tableau 2 

Proportion de patients chez lesquels le taux plasmatique d'ARN du VIH était <400 copies/ml et <50 copies/ml après respectivement 24 et 48 semaines.

Paramètre     Viracept  Viracept  Comparaison       
              1250 mg   750 mg    appariée          
              2×/jour*  3×/jour*  2×jour-  IC à 95% 
              (n= 291)  (n= 156)  3×jour            
                                  (%)               
24 semaines                                         
<400 copies/ml                                      
ITT NC=F      259/335   164/204   -3       (-10, 4)*
              (77%)     (80%)                       
On-Treatment  259/310   164/185   -5       (-11, 1)*
Analyse       (84%)     (89%)                       
----------------------------------------------------
<50 copies/ml                                       
ITT NC=F      209/335   125/204    1       (-7, 10)*
Paramètre     Viracept  Viracept  Comparaison       
              1250 mg   750 mg    appariée          
              2×/jour*  3×/jour*  2×jour-  IC à 95% 
              (n= 291)  (n= 156)  3×jour            
                                  (%)               
              (62%)     (61%)                       
On-Treatment  209/309   125/185   <1       (-9, 9)* 
Analyse       (68%)     (68%)                       
48 semaines                                         
<400 copies/ml                                      
ITT NC=F      224/337   146/206   -4       (-12, 4)*
              (67%)     (71%)                       
On-Treatment  224/275   146/169   -5       (-12, 2)*
Analyse       (82%)     (86%)                       
ITT LOCF**    244/337   161/206   -6       (-13, 2) 
              (72%)     (78%)                       
----------------------------------------------------
<50 copies/ml                                       
ITT NC=F      193/337   125/206   -3       (-12, 5)*
              (57%)     (61%)                       
On-Treatment  193/274   125/169   -4       (-12, 5)*
Analyse       (70%)     (74%)                       
ITT LOCF      206/337   136/206   -5       (-13, 3) 
              (61%)     (66%)