Interactions

Interactions pharmacocinétiques/pharmacodynamiques 

Le nelfinavir est métabolisé en partie par le système du cytochrome P4503A (CYP3A). La prudence est de rigueur en cas d'admi-nistration simultanée de médicaments provoquant une induction de la CYP3A ou de médicaments potentiellement toxiques qui sont eux-mêmes métabolisés par la CYP3A. Selon les résultats d'expériences in vitro , il est assez peu probable que le nelfinavir inhibe d'autres isoenzymes du cytochrome P450 aux concentrations thérapeutiques.

Autres antirétroviraux 

Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (NRTI) 

Il n'a pas été observé d'interactions cliniquement significatives entre le nelfinavir et des inhibiteurs nucléosidiques de la transcrip-tase inverse (notamment pas avec la zidovudine associée à la lamivudine, la stavudine et la stavudine associée à la didanosine). Etant donné qu'il est recommandé de prendre les comprimés tamponnés de didanosine à jeun, Viracept doit être pris (avec des aliments) une heure après ou plus de deux heures avant la didanosine.

Inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTI) 

L'innocuité et l'efficacité des associations médicamenteuses suivantes n'a pas été étudiée en détail.

Efavirenz 

L'administration conjointe d'efavirenz (600 mg) et de Viracept (750 mg trois fois par jour) a accru l'AUC du nelfinavir de 20% sans modification de l'AUC de l'efavirenz. Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire en cas d'utilisation conjointe d'efavirenz et de Viracept.

Délavirdine 

Une étude sur les interactions éventuelles entre le nelfinavir (3× 750 mg) et la délavirdine (3× 400 mg) a montré que l'administration concomitante des deux médicaments entraînait un doublement de la biodisponibilité systémique du nelfinavir (AUC: 207%), tandis que la biodisponibilité systémique de la délavirdine diminuait de 31%. Dans cette étude, quatre des vingt-quatre sujets sains ont présenté une neutropénie. Cette association médicamenteuse n'est pas recommandée, car sa sécurité d'emploi n'est pas prouvée.

Névirapine 

Dans une étude d'interactions menée chez des adultes infectés par le VIH, l'administration conjointe de névirapine et de Viracept (750 mg trois fois par jour) a entraîné une baisse de 11% de l'AUC cumulée du nelfinavir et du métabolite M8. Les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine n'ont pas été modifiés par rapport à ceux de témoins historiques. Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire.

Autres antiprotéases 

L'innocuité et l'efficacité des associations médicamenteuses ci-après n'ont pas été étudiées en détail. Les résultats concernant le ritonavir, l'indinavir et le saquinavir proviennent d'études d'interactions menées avec des doses uniques.

Ritonavir 

L'administration unique de 750 mg de Viracept après celle de 3 doses de 500 mg de ritonavir deux fois par jour a entraîné une hausse de 152% de l'AUC du nelfinavir ainsi qu'une augmentation de 156% de la demi-vie d'élimination du nelfinavir. L'administ-ration unique de 500 mg de ritonavir après celle de 6 doses de 750 mg de nelfinavir trois fois par jour a entraîné une augmentation minime (8%) de l'AUC du ritonavir.

Indinavir 

L'administration unique de 750 mg de Viracept après un traitement de sept jours par l'indinavir administré à raison de 800 mg toutes les huit heures a entraîné une augmentation de 83% de l'AUC et de 22% de la demi-vie d'élimination du nelfinavir. L'admi-nistration d'une dose unique de 800 mg d'indinavir après un traitement de sept jour par Viracept administré à raison de 750 mg trois fois par jour a entraîné une augmentation de 51% de l'AUC de l'indinavir accompagnée d'un quintuplement des concentrations plasmatiques minimales déterminées au bout de huit heures à l'état d'équilibre, sans toutefois qu'une augmentation des concent-rations plasmatiques maximales ait été observée.

Saquinavir en capsules de gélatine molle 

L'administration d'une dose unique de 750 mg de Viracept après un traitement de quatre jours par 1200 mg de saquinavir en capsules de gélatine molle trois fois par jour s'est traduite par une augmentation de 30% de l'AUC du nelfinavir. L'administration d'une dose unique de 1200 mg de saquinavir en capsules de gélatine molle après un traitement de quatre jours par 750 mg de Viracept trois fois par jour s'est traduite par une augmentation de 392% de l'AUC du saquinavir.

Amprénavir 

L'administration conjointe d'amprénavir (800 mg trois fois par jour) et de Viracept (750 mg trois fois par jour) s'est traduite par une légère augmentation de l'AUC plasmatique du nelfinavir et de l'amprénavir, ainsi que par une augmentation de 189% de la C min de l'amprénavir. Quand le nelfinavir est administré en même temps que l'amprénavir, une adaptation de la dose n'est nécessaire pour aucun des deux médicaments.

Inducteurs d'enzymes métaboliques 

Rifampicine 

La rifampicine réduit de 82% l'AUC du nelfinavir et ne doit donc pas être administrée en même temps que ce dernier (voir sous «Contre-indications»).

Autres puissants inducteurs de la CYP3A 

D'autres puissants inducteurs de la CYP3A (tels que le phénobarbital et la carbamazépine) peuvent également entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de nelfinavir. Si un traitement par ces médicaments s'avère nécessaire, il convient que le médecin se tourne vers des solutions de remplacement lorsque les patients reçoivent déjà Viracept.

Extraits de millepertuis 

Les patients traités par le nelfinavir ne doivent pas recevoir simultanément de produits contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ), car il en résulterait une réduction considérable des concentrations plasmatiques de nelfinavir. Une étude menée chez des sujets sains a montré que la prise pendant deux semaines d'un produit standardisé à base de millepertuis abaissait signifi-cativement la concentration d'indinavir (diminution de 57% de l'AUC). Cet effet, vraisemblablement dû à une induction du CYP3A4, pourrait annuler l'action thérapeutique du nelfinavir et entraîner l'apparition d'une résistance (voir sous «Contre-indications»).
Aussi la prise d'extraits de millepertuis est-elle déconseillée pendant le traitement par des antiprotéases ou des inhibiteurs non
nucléosidiques de la transcriptase inverse. L'effet d'induction enzymatique du millepertuis peut persister deux semaines, voire plus longtemps, après l'arrêt du traitement (voir sous «Contre-indications»).

Rifabutine 

L'administration conjointe de 750 mg de Viracept trois fois par jour et de 300 mg de rifabutine une fois par jour a entraîné une baisse de 32% de l'AUC plasmatique du nelfinavir ainsi qu'une augmentation de 207% de l'AUC de la rifabutine.
L'administration conjointe de 750 mg de Viracept trois fois par jour et de 150 mg de rifabutine une fois par jour (soit la moitié de la dose standard) a entraîné une diminution de 32% de l'AUC du nelfinavir et une augmentation de 83% de l'AUC plasmatique de la rifabutine. L'administration conjointe de 1250 mg de Viracept deux fois par jour et de 150 mg de rifabutine une fois par jour (soit la moitié de la dose standard) n'a entraîné aucune diminution de l'AUC plasmatique du nelfinavir.
La réduction de la dose de rifabutine à 150 mg une fois par jour est nécessaire en cas d'administration conjointe de Viracept à raison de 750 mg trois fois par jour ou de 1250 mg deux fois par jour.

Phénytoïne 

L'administration conjointe de 1250 mg de Viracept deux fois par jour et de 300 mg de phénytoïne une fois par jour n'a pas modifié la concentration de nelfinavir. L'AUC du métabolite actif M8 du nelfinavir est réduite de 56% par la phénytoïne. Les AUC de la phénytoïne et de la phénytoïne libre ont été réduites de respectivement 29% et 28% lors de l'administration concomitante de nelfinavir. Une adaptation de la dose de nelfinavir n'est pas recommandée. En cas de traitement simultané par Viracept, il convient de contrôler les concentrations de phénytoïne.

Inhibiteurs d'enzymes métaboliques 

L'administration simultanée de Viracept et d'un puissant inhibiteur de la CYP3A, à savoir le kétoconazole, a entraîné une aug-mentation de 35% de l'AUC du nelfinavir. Cette modification n'est pas jugée cliniquement significative et il n'est donc pas nécessaire de procéder à une adaptation de la dose lorsque Viracept est administré en même temps que le kétoconazole. D'après ce que l'on sait de leurs profils métaboliques, il ne faut pas s'attendre à des interactions médicamenteuses cliniquement significatives avec d'autres inhibiteurs spécifiques de la CYP3A (tels que le fluconazole, l'itraconazole, la clarithromycine et l'érythromycine). Une telle possibilité ne peut toutefois être exclue (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase 

L'administration conjointe de 1250 mg de Viracept deux fois par jour et de 20 mg de simvastatine une fois par jour a entraîné une augmentation de respectivement 606% et 617% de l'AUC et de la C max de la simvastatine. L'administration conjointe de 1250 mg de Viracept deux fois par jour et de 10 mg d'atorvastatine une fois par jour a entraîné une augmentation de respectivement 174% et 222% de l'AUC et de la C max de l'atorvastatine. Bien qu'elle n'ait pas été spécialement étudiée, la lovastatine devrait présenter avec Viracept une interaction du même ordre que celle constatée entre Viracept et la simvastatine. Afin d'éviter une toxicité éventuelle, il convient de ne pas administrer la simvastatine ou la lovastatine en même temps que Viracept; l'administration conjointe d'atorvastatine et de Viracept doit avoir lieu avec prudence et sous surveillance étroite du patient, en commençant par la posologie recommandée la plus faible de 10 mg (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Méthadone 

L'administration conjointe de 1250 mg de Viracept deux fois par jour et de 80+/-21 mg de méthadone une fois par jour à des patients VIH-négatifs sous traitement d'entretien par la méthadone a entraîné une diminution de 47% de l'AUC de la méthadone. Aucun des patients de cette étude n'a développé de symptômes de sevrage. Sur la base de la modification pharmacocinétique constatée, il faudrait pourtant s'attendre que quelques patients recevant le traitement combiné développent de tels symptômes et qu'une adaptation vers le haut de la dose de méthadone soit nécessaire.

Autres interactions potentielles 

Terfénadine, astémizole, cisapride 

Viracept a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de terfénadine. Aussi ne doit-il pas être administré en même temps que cette substance, vu le risque de graves troubles du rythme, pouvant compromettre le pronostic vital. Des interactions identiques pouvant se produire avec l'astémizole et le cisapride, Viracept ne doit pas être associé à ces médicaments.

Triazolam, midazolam 

Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été effectuée, des sédatifs puissants tels que le triazolam ou le midazolam - qui sont méta-bolisés par la CYP3A - ne doivent pas être administrés en même temps que Viracept en raison d'une prolongation possible de la sédation.

Antagonistes du calcium 

En ce qui concerne d'autres substances comptant parmi les substrats de la CYP3A (les antagonistes du calcium et des immuno-suppresseurs tels que le tacrolimus et la ciclosporine, par exemple), leurs concentrations plasmatiques peuvent augmenter lorsqu'elle sont administrées conjointement à Viracept (voir sous «Mises en garde et précautions»).
Aussi faut-il veiller tout particulièrement à la survenue possible d'effets indésirables liés à ces médicaments. Le cas échéant, il convient de procéder à des contrôles des concentrations plasmatiques (tacrolimus, ciclosporine).

Sildénafil 

Les interactions éventuelles entre le sildénafil (Viagra) et le nelfinavir n'ont pas été étudiées. En cas d'administration concomitante de Viracept et de sildénafil (Viagra), il faut s'attendre à une élévation substantielle de la concentration plasmatique de sildénafil, pouvant entraîner une augmentation des effets indésirables du sildénafil tels qu'hypotension, troubles de la vision et priapisme (voir l'information scientifique sur le sildénafil). Si, pour des raisons cliniques, le sildénafil est prescrit en même temps que Viracept, il convient de respecter les recommandations relatives à la réduction de la dose de sildénafil lors de la prise simultanée d'anti-protéases, qui figurent dans l'information scientifique sur le sildénafil.

Dapsone, triméthoprime/sulfaméthoxazole, macrolides 

D'après ce que l'on sait de leur profil métabolique, il ne faut pas s'attendre à des interactions cliniquement significatives avec la dapsone, l'association triméthoprime/sulfaméthoxazole ou des macrolides tels que la clarithromycine.

Azithromycine 

L'administration de 750 mg de nelfinavir trois fois par jour et d'une dose unique de 1200 mg d'azithromycine s'est traduite par une diminution significative de l'AUC du nelfinavir (à 71,6%) et par une augmentation de 107% de l'AUC de l'azithromycine. Une
adaptation de la dose de Viracept ou d'azithromycine n'est pas recommandée; lorsque l'azithromycine est toutefois administrée en même temps que Viracept, il importe de surveiller attentivement la survenue éventuelle des effets indésirables connus de l'azithromycine tels que modifications des enzymes hépatiques et trouble de l'audition.

Noréthistérone, estradiol 

L'administration combinée de 750 mg de Viracept trois fois par jour et d'une association de noréthistérone et d'estradiol pendant sept jours a entraîné une diminution de 47% de l'AUC de l'éthinylestradiol et une diminution de 18% de celle de la noréthindrone. Une augmentation de la dose du contraceptif oral devrait être envisagée; l'efficacité d'une telle mesure n'est cependant pas prouvée. D'autres moyens de contraception devraient également être envisagés.
Par principe et pour éviter une transmission du VIH, il conviendrait d'avoir recours à des méthodes à effet barrière (préservatifs).