Pharmacocinétique

Les propriétés pharmacocinétiques du nelfinavir ont été évaluées chez des sujets sains ainsi que chez des patients infectés par le VIH. Aucune différence importante n'a été observée entre ces deux groupes.

Absorption 

Après administration orale unique ou répétée de 500 à 750 mg de Viracept (deux à trois comprimés pelliculés à 250 mg) au moment des repas, les concentrations plasmatiques maximales de nelfinavir ont été atteintes au bout de 2 à 4 heures. Après la prise de 750 mg toutes les 8 heures pendant 28 jours (état d'équilibre), les concentrations plasmatiques maximales (C max ) se sont situées en moyenne entre 3 et 4 µg/ml. Les concentrations plasmatiques déterminées à la fin de l'intervalle posologique (concentrations minimales) étaient comprises entre 1 et 3 µg/ml. Après administration de doses uniques, l'augmentation de la concentration plas-matique de nelfinavir s'est avérée plus que proportionnelle; ce phénomène n'a toutefois pas été constaté lors de l'administration de doses multiples.
Dans une étude pharmacocinétique menée chez des patients VIH-positifs, l'administration de 1250 mg (cinq comprimés pelliculés à 250 mg) de Viracept deux fois par jour a été comparée à celle de 750 mg (trois comprimés pelliculés à 250 mg) trois fois par jour, pendant 28 jours. Chez les patients ayant reçu Viracept deux fois par jour (n= 10), les concentrations plasmatiques maximales (C max ) de nelfinavir ont été de 4,0 ± 0,8 µg/ml, tandis que les concentrations plasmatiques minimales (C min ) le matin et le soir étaient de respectivement 2,2 ± 1,3 µg/ml et 0,7 ± 0,4 µg/ml. Chez les patients ayant reçu Viracept trois fois par jour (n= 11), les concentrations plasmatiques maximales (C max ) de nelfinavir ont été de 3,0 ± 1,6 µg/ml, tandis que les concentrations plasmatiques minimales le matin et le soir étaient de respectivement 1,4 ± 0,6 µg/ml et 1,0 ± 0,5 µg/ml. La différence entre les concentrations plasmatiques minimales du matin et de l'après-midi ou du soir à la posologie de trois prises par jour et celles à la posologie de deux prises par jour a également été observée chez des sujets sains chez lesquels l'administration du produit avait eu lieu selon un intervalle précis de huit ou douze heures.
La pharmacocinétique du nelfinavir est identique aux posologies biquotidiennes et triquotidiennes, l'AUC 24h étant accrue de 1,27 fois lors de l'administration de 1250 mg deux fois par jour. La C max est significativement accrue, de 1,49 fois, à la posologie de 1250 deux fois par jour. L'exposition au produit aux concentrations plasmatiques minimales (C min ) est restée au moins 20 fois supérieure à la CI 95 moyenne pendant tout l'intervalle posologique aux deux posologies. L'importance clinique des mesures in vitro par rapport au dosage du médicament et au résultat clinique n'a pas été étudiée en détail. Après administration de doses uniques, l'augmentation de la concentration plasmatique de nelfinavir s'est avérée plus que proportionnelle; ce phénomène n'a toutefois pas été constaté lors de l'administration de doses multiples.
La biodisponibilité absolue de Viracept n'a pas été déterminée.

Effet des aliments sur l'absorption après administration orale 

Les concentrations plasmatiques maximales ainsi que la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps ont été régulièrement deux à trois fois plus élevées lorsque le nelfinavir a été pris avec des aliments et non à jeun. Cette augmentation des concentrations plasmatiques, observées lors de l'absorption simultanée de nourriture, s'est avérée indépendante de la teneur en lipides des aliments.

Distribution 

Chez l'animal comme chez l'être humain, le volume de distribution fictif (2-7 l/kg) dépasse le volume total d'eau corporelle, ce qui témoigne d'une large diffusion du nelfinavir dans le compartiment extravasculaire. Le nelfinavir ne pénètre que faiblement dans le
cerveau. Dans le sérum, il est fortement lié aux protéines (98%). Des concentrations élevées de saquinavir dans le plasma aug-mentent le pourcentage de nelfinavir libre.

Métabolisme 

Après administration orale d'une dose unique de 750 mg de nelfinavir marqué au carbone 14, le nelfinavir inchangé a représenté 82 à 86% de la radioactivité plasmatique totale. Un métabolite oxydé, majeur, ainsi que d'autres métabolites, mineurs, ont été trouvés dans le plasma. Le principal métabolite M8 (oxydé) possède in vitro une activité antivirale équivalente à celle de la sub-stance mère.
Les concentrations plasmatiques de ce métabolite représentent environ 27-39% de la concentration plasmatique totale de nelfi-navir. in vitro , diverses isoenzymes du cytochrome P450, y compris la CYP3A, la CYP2C19/C9 et la CYP2D6 sont responsables de la métabolisation du nelfinavir.

Elimination 

L'estimation de la clairance après administration orale d'une dose unique (24-33 l/h) et de doses multiples (26-61 l/h) montre que le nelfinavir est un médicament doté d'une biodisponibilité hépatique moyenne à élevée. La demi-vie plasmatique terminale dans le plasma a été de 3,5 à 5 heures. La plus grande partie de la radioactivité (87%) d'une dose orale unique de 750 mg de nelfinavir marqué au carbone 14 a été retrouvée dans les fèces. Le nelfinavir inchangé a représenté 22% de la radioactivité constatée dans les fèces, les 78% restants étant attribuables à de nombreux métabolites oxydés. Seuls 1 à 2% de la dose ont été retrouvés dans l'urine, le nelfinavir inchangé étant présent en majorité.

Cinétique pour certains groupes de patients 

Pharmacocinétique chez l'enfant 

Chez l'enfant dont l'âge est compris entre 2 et 13 ans, la clairance orale du nelfinavir est environ deux à trois fois plus élevée que chez l'adulte. L'administration de poudre orale ou de comprimés pelliculés de Viracept à raison d'environ 20-30 mg/kg trois fois par jour avec des aliments entraîne, dans le plasma, des concentrations à l'état d'équilibre comparables à celles observées chez des adultes après administration de 500-750 mg trois fois par jour.
Chez l'enfant de moins de 2 ans, aucune donnée n'est encore disponible.
Une étude prospective ouverte a été consacrée à la pharmacocinétique de Viracept lors de son administration deux fois par jour et trois fois par jour à 18 enfants infectés par le VIH et âgés de 2 à 14 ans. Les enfants d'un poids inférieur à 25 kg ont reçu 30-37 mg/kg de nelfinavir trois fois par jour ou 45-55 mg/kg de nelfinavir deux fois par jour. Les enfants de plus de 25 kg ont reçu 750 mg trois fois par jour ou 1250 mg deux fois par jour.
La concentration plasmatique minimale (C min ), la concentration plasmatique maximale (C max ) et la surface sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps (AUC 0-24 ) ont été, à toutes les doses, significativement plus élevées lors d'admi-nistration biquotidienne que lors d'administration triquotidienne. En outre, à la posologie biquotidienne, 14 des 18 enfants (78%) ont présenté une concentration plasmatique minimale (C min ) de 1-3 µg/ml et 11 sur 18 (61%) une concentration plasmatique maximale (C max ) de 3-4 µg/ml, alors que respectivement 4 sur 18 (22%) et 7 sur 18 (39%) seulement ont présenté de telles valeurs lors d'administration triquotidienne.

Cinétique chez le patient âgé 

On ne dispose d'aucune donnée chez le patient âgé.

Insuffisance hépatique 

Dans une étude pharmacocinétique avec dose unique menée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique à des degrés divers, l'AUC combinée du nelfinavir et de son métabolite actif M8 a été accrue de 29-50%. La demi-vie accrue lors d'insuffisance hépatique indique que la concentration plasmatique de nelfinavir peut être majorée à l'état d'équilibre. Des mesures des concent-rations sanguines sont donc recommandées. Chez les insuffisants hépatiques, la prudence est tout particulièrement de rigueur lors de l'administration concomitante de médicaments également métabolisés par le cytochrome P450, du fait de la majoration possible d'éventuelles interactions.

Insuffisance rénale 

Voir sous «Posologie/Mode d'emploi».