Données précliniques

Des études précliniques chez l’animal ont montré que la néphrotoxicité constituait la principale toxicité dose-limitante du cidofovir. Un effet néphro-protecteur potentiel du probénécide a été mis en évidence au cours d’une étude sur 52 semaines chez le singe cynomolgus pour des doses­ de cidofovir de 2,5 mg/kg administrées en perfusion intraveineuse une fois par semaine avec 1 g de probénécide par voie orale.
Carcinogenèse
Lors d’une étude de toxicité de 26 semaines par voie intraveineuse, une augmentation significative de l’incidence des adénocarcinomes mammaires a été observée chez le rat femelle, ainsi que des carcinomes de la glande de Zymbal chez le rat mâle et femelle, à des concentrations plasmatiques infra-thérapeutiques de cidofovir. Dans une autre étude, des injections sous-cutanées de cidofovir effec­tuées une fois par semaine pendant 19 semaines consécutives ont donné lieu à des adénocarcinomes mammaires chez des rats femelles à de faibles doses de 0,6 mg/kg/semaine. Dans les deux études, des tumeurs ont été observées au bout de 3 mois d’administration du médicament. Aucune tumeur n’a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu du cidofovir par voie intraveineuse une fois par semaine pendant 52 semaines, à des doses allant jusqu’à 2,5 mg/kg/semaine.
Mutagenèse et toxicité sur la reproduction
Des études ont montré que le cidofovir est clastogène à une concentration de 100 µg/ml et embryotoxique chez le rat et le lapin.
Aucun effet mutagène n’a été observé avec le cidofovir pour des doses allant jusqu’à 5 mg/boite de culture, lors des tests microbiens de mutagénicité utilisant Salmonella typhimurium pour les substitutions de paires de base ou les mutations avec décalage du cadre de la lecture (Ames) et Escherichia coli pour les mutations inverses.
Une augmentation de la formation d’érythrocytes polychromatophiles micronucléés a été observée in vivo chez des souris ayant reçu par voie intrapéritonéale une dose élevée et toxique de cidofovir (≥2000 mg/kg).
in vitro le cidofovir a provoqué des aberrations chromosomiques des lymphocytes du sang périphérique humain et cela sans activation métabolique (fraction S-9). Aux 4 doses­ de cidofovir testées (de 12,5 à 100 µg/ml), le pourcentage de métaphases endommagées et le nombre d’aberrations par cellule ont augmenté de façon proportionnelle à la concentration.
Aucun effet indésirable sur la fécondité ou la capacité de reproduction en général n’a été observé suite à des injections intraveineuses de cidofovir effectuées à raison d’une par semaine chez des rats mâles pendant 13 semaines consécutives, à des doses allant jusqu’à 15 mg/kg/semaine. Des rats femelles, ayant reçu des injections intraveineuses une fois par semaine (1,2 mg/kg/semaine ou plus) pendant un maximum de 6 semaines avant l’accouplement et pendant 2 semaines après l’accouplement ont eu des portées de plus petite taille et moins de nouveau-nés vivants par portée, ainsi qu’un plus grand nombre de résorptions de foetus par portée. Des études de développement périnatal et postnatal, au cours desquelles des rats femelles ont reçu des injections sous-cutanées de cidofovir une fois par jour à des doses allant jusqu’à 1 mg/kg/jour, du 7 e jour de gestation jusqu’au 21 e jour post-partum (approximativement 5 semaines) n’ont mis en évidence aucun effet indésirable sur la viabilité, la croissance, le comportement, la maturation sexuelle ou la capacité reproductive de la descendance. L’administration intraveineuse quotidienne de cidofovir à la dose de 1,5 mg/kg/j chez la rate gestante et de 1 mg/kg/j chez la lapine gestante, pendant la période d’organogenèse, a entraîné une réduction du poids des foetus. Les doses n’entraînant pas d’effet embryotoxique observable ont été de 0,5 mg/kg/j chez le rat et de 0,25 mg/kg/j chez le lapin.