CompositionPoudre et solvant pour solution injectable (injection sous-cutanée)
Poudre lyophilisée stérile pour injection sous-cutanée
1 flacon de 2 ml de Copaxone contient:
Principe actif: acétate de glatiramère 20 mg (correspondant à 18 mg de glatiramère base).
Excipient: mannitol 40 mg.
Solvant
1 ampoule de solvant contient: eau pour préparation injectable 1 ml.
La poudre de Copaxone est reconstituée extemporanément avec 1 ml d'eau pour préparation injectable.
Propriétés/EffetsCopaxone est un agent immunomodulateur utilisé dans le traitement de la sclérose en plaques.
L'acétate de glatiramère, principe actif de Copaxone, est le sel d'un polypeptide synthétique composé de 4 acides aminés naturels, acide L-glutamique, L-alanine, L-tyrosine et L-lysine, avec une fraction molaire moyenne de respectivement de 0,141, 0,427, 0,093 et 0,337. Le poids moléculaire moyen de l'acétate de glatiramère est compris entre 4'700-10'000 daltons.
Dans les études précliniques, il a été démontré que l'acétate de glatiramère était atoxique et efficace dans la guérison, la suppression, la prévention et la réduction de la sévérité des formes aiguës et rémittentes de l'encéphalomyélite allergique expérimentale chez la souris, le rat, le cobaye (à la fois chez l'animal jeune et adulte), le lapin et le primate (singe Rhésus et babouin).
Le mécanisme d'action proposé de l'activité thérapeutique de l'acétate de glatiramère dans cette affection et, de façon similaire, dans la sclérose en plaques, implique une liaison rapide et de forte affinité pour les complexes majeurs d'histocompatibilité de classe II sur les cellules de présentation de l'antigène (antigen-presenting cells ou APC).
Cette liaison entraîne l'induction des lymphocytes T suppressifs antigène-spécifiques qui présentent une réaction croisée avec la Protéine Basique de la Myéline (PBM).
Dès la barrière hémato-encéphalique franchie, les lymphocytes T sont réactivés par la PBM afin de sécréter des cytokines anti-inflammatoires ayant des effets thérapeutiques au niveau du système nerveux central.
Aucune donnée connue sur l'acétate de glatiramère ne suggère qu'il puisse posséder des propriétés immunosuppressives.
Le mécanisme d'action a été corroboré par le suivi de l'IRM cérébrale où l'effet de Copaxone a été observé sur la réduction de la formation de nouvelles lésions (à la fois en séquences pondérées T1 ou T2) deux mois après le début du traitement. Cet effet a été corrélé avec les effets sur l'activité de la maladie et les poussées de sclérose en plaques.
Une réduction significative du nombre de poussées, une tendance à une augmentation du pourcentage de patients demeurant indemnes de poussées ainsi qu'une prolongation du délai d'apparition de nouvelles poussées ont été observées chez les patients atteints de sclérose en plaque et traités par Copaxone.
Tout au long du traitement, les patients sous Copaxone furent plus nombreux par rapport au groupe placebo, à être soit stabilisés sur le plan neurologique, soit améliorés, et l'évolution moyenne de l'échelle de cotation du handicap EDSS (Expanded Disability Status Scale) de Kurtzke, par rapport à sa valeur initiale, a également été en faveur de Copaxone.
Des données d'exposition à ce traitement sont disponibles avec un recul d'au moins 6 années.
Remarque
Des anticorps anti-acétate de glatiramère ont été détectés dans le sérum de patients sous traitement par Copaxone. Un taux maximal d'anticorps a été obtenu en moyenne après 3 à 4 mois de traitement, puis ce taux a décru et s'est stabilisé à un niveau légèrement supérieur à sa valeur de base.
Les études disponibles ne permettent pas de suggérer que ces anticorps anti-acétate de glatiramère soient de type neutralisant ou que leur production puisse altérer l'efficacité clinique de Copaxone.
PharmacocinétiqueOn estime que l'acétate de glatiramère déclenche une action immunomodulatrice au site d'injection sous-cutanée.
Les effets thérapeutiques sont alors induits par une diffusion systémique des cellules T activées localement. Ainsi, et même s'ils étaient détectables, les taux sanguins de l'acétate de glatiramère ou de ses métabolites ne seraient d'aucune valeur prédictive de la réponse thérapeutique.
In vivo et in vitro, les études réalisées chez la souris, le rat et le singe, et ayant utilisé l'acétate de glatiramère marqué à l'iode radioactif, ont montré que la substance était complètement absorbée et rapidement dégradée en fragments de poids moléculaire plus petit permettant ainsi une élimination rapide.
Une administration réitérée n'a pas altéré les paramètres pharmacocinétiques de base observés après administration d'une dose unique radiomarquée.
Indications/Possibilités d'emploiCopaxone est indiqué pour réduire la fréquence des poussées et pour ralentir la progression du handicap ainsi que l'intensité et la sévérité de la maladie de formes rémittentes de la sclérose en plaque avec un score de Â≤5 sur l'EDSS.
L'efficacité de Copaxone n'a pas été étudiée chez les patients atteints de forme chronique progressive de sclérose en plaque.
L'efficacité n'a pas été démontrée en dehors du groupe d'âge de 18 à 50 ans. Il manque aussi des expériences provenant d'études contrôlées menées sur plus de 3 ans.
Posologie/Mode d'emploiL'initiation et le renouvellement du traitement par Copaxone doivent être réalisés sous le contrôle d'un neurologue ou d'un médecin possédant une expérience dans le traitement de la sclérose en plaques.
Le traitement doit être prescrit pour une durée prolongée. Des données d'exposition à ce traitement sont disponibles avec un recul d'au moins 6 ans.
Adultes: La posologie recommandée de Copaxone dans le traitement de la sclérose en plaques évoluant par poussée est une administration quotidienne de 20 mg de Copaxone en injection sous-cutanée (un flacon de poudre lyophilisée, stérile, reconstituée avec de l'eau pour préparation injectable).
Un traitement à long terme est conseillé; il ne devrait être arrêté que sur recommandation du médecin traitant.
Si durant le traitement avec Copaxone, des poussées successives surviennent, le bénéfice de la poursuite du traitement n'est pas démontré.
Personnes âgées et insuffisants rénaux: Copaxone n'a pas été spécifiquement étudié dans ces populations.
Sujets de moins de 18 ans: en l'absence de données disponibles de sécurité et d'efficacité, Copaxone ne doit pas être administré chez le sujet de moins de 18 ans.
Mode d'administration
Les sites d'injection incluent les bras, l'abdomen, les hanches et les cuisses. Il est conseillé de changer chaque jour le lieu de l'injection pour éviter l'apparition d'irritations ou de douleurs consécutives à l'injection.
Préparation de la solution injectable et instructions spéciales pour l'administration
Reconstitution du Copaxone lyophilisé pour injection:
Casser avec précaution le col de l'ampoule, contenant l'eau pour préparation injectable, en exerçant une pression sur le côté portant une marque.
Utiliser une seringue stérile et une aiguille de 25 Gauges pour reconstituer la solution; injecter l'eau pour préparation injectable (prélevée dans l'ampoule) dans le flacon de verre ambré, fermé par un bouchon scellé par un cerclage d'aluminium.
Agiter lentement le flacon et laisser reposer à température ambiante jusqu'à dissolution complète de la poudre sans retirer l'aiguille et la seringue (compter environ 5 minutes).
S'assurer que le produit est complètement dissout. Ne pas utiliser la solution si elle contient des particules.
Retourner le flacon avec la seringue en dessous. Aspirer dans la seringue toute la solution reconstituée.
Enlever la seringue du flacon et remplacer l'aiguille par une nouvelle, stérile, de 27 Gauges.
La solution reconstituée doit être immédiatement injectée par voie sous-cutanée.
Le flacon est destiné à un usage unique exclusivement.
Limitations d'emploiContre-indications
Copaxone est contre-indiqué chez les patients avec antécédents d'hypersensibilité à l'acétate de glatiramère ou au mannitol.
En cas de réaction d'hypersensibilité sévère, un traitement symptomatique approprié doit être institué et celui avec Copaxone interrompu.
Précautions
Limitations relatives dans l'application
La seule voie d'administration recommandée est la voie sous-cutanée. Copaxone ne doit pas être administré par voie intra-veineuse ou intramusculaire.
Les patients doivent être instruits sur les techniques d'auto-injection et la première auto-injection doit être réalisée sous la surveillance, pendant au moins 30 minutes (cf. Effets indésirables), d'un professionnel de la santé.
Insuffisance rénale
Par manque de données spécifiques, la fonction rénale des insuffisants rénaux doit être régulièrement suivie.
Vigilance, capacité de réaction
Copaxone n'a pas d'effets connus sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Grossesse, allaitement
Catégorie de grossesse B.
Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas mis en évidence de pouvoir tératogène, ni d'effets indésirables sur les capacités reproductives.
La sécurité d'emploi de Copaxone au cours de la grossesse n'a pas été établie, car on ne dispose pas d'études contrôlées chez la femme enceinte. L'administration de Copaxone à des femmes enceintes ne doit donc être envisagée que si le bénéfice attendu chez la mère contrebalance toute possibilité de risque toxique foetal.
Copaxone ne doit être administré à la femme qui allaite qu'avec la plus grande précaution, car aucune donnée n'est disponible concernant le passage de l'acétate de glatiramère ou de ses métabolites dans le lait maternel. Les bénéfices attendus et les risques relatifs chez la mère et l'enfant doivent être pris en considération.
Effets indésirablesCopaxone a été administré à environ 3'500 patients et volontaires sains pendant la période de développement clinique. Depuis la mise sur le marché de Copaxone aux Etats-Unis, au Canada et en Israël et jusqu'à fin 1998, environ 15'000 patients ont été traités avec l'acétate de glatiramère.
Les effets indésirables observés le plus fréquemment sont principalement des réactions locales au site de l'injection (telles qu'érythème, douleur, inflammation, prurit ou induration); vasodilatation, douleurs thoraciques, asthénie, infections, douleurs, nausées, arthralgie, anxiété et hypertonie. La fréquence de ces réactions semble décroître avec le temps. Des nécroses au point d'injection n'ont pas été décrites.
Environ 10% des patients atteints de sclérose en plaques qui ont utilisé Copaxone lors des études cliniques contrôlées, ont ressenti, immédiatement après l'injection, différents symptômes comme vasodilatation (bouffée vasomotrice), sensation d'oppression thoracique, palpitations, dyspnée, constriction de la gorge et/ou urticaire. Dans la majorité des cas, ces réactions sont fugaces et spontanément résolutives, sans séquelles; elles n'ont pas nécessité de traitement spécifique. Ces effets peuvent survenir au début du traitement comme après plusieurs mois; un patient peut en éprouver un épisode ou plusieurs. Aucune information n'est disponible permettant d'identifier des groupes de patients à risque particulier pour ces réactions.
Il y a lieu de signaler que, jusqu'à fin février 1999, une seule réaction anaphylactique, non-fatale, a été observée; elle a été traitée en instituant les mesures médicales appropriées. De même, des cas de convulsions ont été signalés à hauteur de 0,22%, alors que dans la sclérose en plaques ce pourcentage atteint habituellement 2,7%.
Le tableau suivant rapporte les évènements indésirables qui ont été observés chez au moins 2% des patients atteints de sclérose en plaques, traités avec de l'acétate de glatiramère lors d'études contrôlées avec placebo. Les symptômes mentionnés sont ceux qui étaient numériquement plus nombreux dans les groupes «verum» que dans les groupes «placebo».
Ces résultats proviennent de deux études contrôlées avec des patients souffrant de formes rémittentes de la sclérose en plaques et d'une étude contrôlée avec des patients atteints de forme chronique progressive de cette maladie.
Effets indésirables observés chez au moins 2% des patients du groupe de traitement concerné (verum, placebo) lors d'études contrôlées multicentriques
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Evénements indésirables Copaxone Placebo
(N= 201) (N= 206)
en % en %
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Symptômes généraux
Réactions au site de l'injection
Douleur 73 38
Erythème 66 19
Inflammation 49 11
Prurit 40 6
Masse 27 10
Induration 13 0
Papule 11 2
Hémorragie 5 3
Urticaire 5 0
Infections 50 48
Asthénie 41 38
Douleurs 28 25
Douleurs thoraciques 21 11
Syndrômes pseudo-grippaux 19 17
Douleurs dorsales 16 15
Douleurs à la nuque 8 4
Fièvre 8 7
Oedème facial 6 1
Infections bactériennes 5 4
Frissons 4 1
Kyste 2 0
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Système cardio-vasculaire
Vasodilatation 27 10
Palpitations 17 8
Tachycardie 5 4
Migraine 5 2
Syncope 5 2
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Appareil digestif
Nausées 22 17
Diarrhée 12 11
Anorexie 8 7
Vomissements 6 4
Troubles gastro-intestinaux 5 4
Gastro-entérite 3 1
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Système sanguin et lymphatique
Lymphadénopathie 12 6
Ecchymoses 8 6
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Troubles du métabolisme et de la nutrition
Oedème périphérique 7 4
Augmentation de poids 3 0
Oedème 3 0
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Appareil locomoteur
Arthralgie 24 19
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Système nerveux
Anxiété 23 19
Hypertonie 22 18
Tremblements 7 3
Vertiges 6 5
Agitation 4 2
Pied tombant 3 2
Nervosité 2 1
Confusions 2 0
Nystagmus 2 1
Troubles de la parole 2 1
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Voies respiratoires
Dyspnée 19 7
Rhinite 14 13
Bronchite 9 6
Laryngite 5 3
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Peau et phanères
Rash 18 15
Erythème 4 2
Transpiration 15 10
Prurit 18 13
Herpès simplex 4 3
Urticaire 4 2
Nodule de la peau 2 0
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Organes des sens
Douleur auriculaire 7 6
Atteintes oculaires 4 0
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Appareil uro-génital
Urgence urinaire 10 8
Candidose vaginale 8 4
Dysménorrhée 6 5
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Remarque: Une surveillance des paramètres biologiques n'est pas nécessaire compte tenu des résultats des études cliniques.
InteractionsLes interactions entre Copaxone et d'autres médicaments n'ont pas été évaluées de façon systématique.
L'administration concomitante de corticoïdes jusqu'à 28 jours chez des patients recevant Copaxone a été bien tolérée.
In vitro, les données disponibles suggèrent que l'acétate de glatiramère est fortement lié aux protéines plasmatiques, mais n'est pas déplacé par, et ne déplace pas, la phénytoïne ou la carbamazépine. Néanmoins, dans la mesure où Copaxone possède, théoriquement, la capacité d'affecter la distribution des molécules se liant fortement aux protéines plasmatiques, la coprescription de telles substances doit se faire sous stricte surveillance.
SurdosageAucun cas de toxicité par surdosage n'a été rapporté avec Copaxone (pour des doses allant jusqu'à 80 mg).
Dans les études cliniques, des doses quotidiennes jusqu'à 30 mg, administrées jusqu'à 24 mois, n'ont pas été associées à des effets indésirables autres que ceux précédemment décrits.
En cas de surdosage, les patients doivent être suivis et un traitement symptomatique ou complémentaire approprié doit être institué.
Remarques particulièresIncompatibilités physico-chimiques
Copaxone ne doit être mélangé avec aucun autre produit en dehors de l'eau pour préparation injectable, utilisée pour sa reconstitution extemporanée.
Conservation
Copaxone doit être conservé au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Néanmoins, il est recommandé au patient de conserver les ampoules d'eau pour préparation injectable à température ambiante (entre 15 et 25 °C) afin d'améliorer la tolérance locale.
Injecter immédiatement le produit après reconstitution réalisée conformément aux instructions. Néanmoins, le produit reconstitué peut être conservé pendant 8 heures (entre 2 °C et 8 °C).
De façon ponctuelle, il est possible de conserver Copaxone pour une durée maximale de 7 jours à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C). En cas de non utilisation du produit conservé moins de 7 jours à température ambiante, Copaxone doit être remis au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention EXP.
Mise à jour de l'informationJuin 1999.
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