Composition

Principes actifs
Natrii valproas.
Excipients
Dinatrii edetas, Aqua ad iniectabile.

Indications/Possibilités d’emploi

Orfiril est principalement et de préférence indiqué en monothérapie dans les formes généralisées de l’épilepsie primaire: petit mal/absences, myoclonies massives bilatérales, grand mal avec ou sans myoclonie, épilepsies photosensibles.
Orfiril est également efficace, seul ou en association avec d’autres antiépileptiques, dans les indications suivantes:
épilepsies généralisées secondaires (avant tout, en cas de syndrome de West et syndrome de Lennox-Gastaut);
épilepsies partielles à symptomatologie élémentaire ou complexe (formes psychosensorielles et psychomotrices);
épilepsies avec généralisation secondaire;
formes mixtes (généralisées et partielles).
Orfiril solution injectable peut s’utiliser en outre dans le cadre de plans thérapeutiques définis chez l’adulte:
- Comme médicament de deuxième choix dans l’état de mal épileptique à crises convulsives généralisées (état de grand mal) lorsque le traitement initial par les benzodiazépines (traitement de premier choix) n’a pas permis de mettre fin aux activités de crise.
- Comme médicament de premier choix lors de crises non convulsives généralisées (état d’absence), à titre d’alternative au traitement possible par les benzodiazépines.
- Comme médicament de deuxième choix dans l’état de mal épileptique à crises convulsives et non convulsives à focalisation simple et complexe, lorsque le traitement initial par les benzodiazépines (traitement de premier choix) n’a pas permis de mettre fin aux activités de crises.

Posologie/Mode d’emploi

Jeunes filles, femmes en âge de procréer et femmes enceintes
Le traitement par le valproate doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de patients atteints d’épilepsie. Le traitement par le valproate ne doit pas être utilisé chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf en cas d’inefficacité de toutes les alternatives médicamenteuses ou d’intolérance à toutes ces alternatives. Le traitement par le valproate doit être prescrit et dispensé conformément au programme de prévention des grossesses relatif au valproate (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Le rapport bénéfice/risque du traitement par le valproate doit être réévalué attentivement lors de chaque contrôle au cours du suivi régulier du traitement.
Dans les situations exceptionnelles où le valproate est la seule option thérapeutique pour les femmes épileptiques en cours de grossesse, le valproate doit être prescrit de préférence en monothérapie à la dose minimale efficace et en privilégiant le recours aux formes à libération prolongée afin d’éviter des pics plasmatiques. La dose journalière des formes à libération non prolongée devra être répartie en au moins deux prises (voir «Grossesse, allaitement»).
Produits contenant des œstrogènes
Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
Posologie usuelle
La dose journalière se détermine en fonction de l’âge et du poids du patient; il convient cependant de tenir compte des sensibilités individuelles très diverses à l’égard du valproate.
La dose optimale est déterminée d’après la réponse clinique obtenue; outre la surveillance clinique, un dosage plasmatique peut être effectué si les crises ne sont pas contrôlées à satisfaction ou s’il y a suspicion d’effets indésirables.
Monothérapie de première intention
Les doses journalières moyennes suivantes se sont avérées efficaces:
25 mg/kg chez le nouveau-né et l’enfant,
20 à 25 mg/kg chez l’adolescent,
20 mg/kg chez l’adulte et
15 à 20 mg/kg chez les patients âgés.
Orfiril est introduit si possible progressivement, en commençant avec des doses journalières de 10 à 15 mg/kg augmentées par paliers tous les deux à trois jours pour atteindre la dose optimale en une semaine environ. Une phase d’observation peut intervenir lorsque les posologies suivantes sont atteintes en monothérapie: 15 mg/kg/jour chez le patient âgé, 20 mg/kg/jour chez l’adulte et l’adolescent et 25 mg/kg/jour chez le nourrisson ou l’enfant. Si l’efficacité clinique s’avère satisfaisante, la posologie atteinte est alors maintenue.
Les doses journalières supérieures à 25 mg/kg chez le patient âgé, de plus de 30 mg/kg chez l’adulte et l’adolescent et de plus de 35 mg/kg chez l’enfant et le nourrisson sont rarement nécessaires, notamment en monothérapie.
Lorsque les crises ne sont pas contrôlées avec ces doses, il est possible de continuer à les augmenter; lors de doses journalières supérieures à 50 mg/kg, il convient de les répartir en trois prises par jour et de prévoir un contrôle clinique et biologique plus étroit (voir «Mises en garde et précautions»).
Traitement par Orfiril solution injectable
Orfiril solution injectable est utilisé chez des patients qu’il est momentanément impossible de traiter par le valproate de Na oral.
Chez les patients préalablement traités par le valproate sodique par voie orale, Orfiril solution injectable est administré à la même dose en perfusion continue ou répétée (p. ex.: un patient bien équilibré par 25 mg/kg/jour reçoit une perfusion de 1 mg/kg/heure).
Chez les patients n’ayant jamais été traités par Orfiril, le traitement s’instaure progressivement, c’est-à-dire en injectant lentement (3 à 5 minutes) par voie intraveineuse une dose située selon le poids corporel entre 400 et 800 mg (5 à 10 mg/kg au maximum). La posologie est augmentée jusqu’à 40 mg/kg/jour au maximum en perfusion continue ou répétée.
Le traitement parentéral ne doit être poursuivi que jusqu’à ce que l’état du patient permette le passage à un traitement oral par Orfiril.
Posologie pour différentes formes d’état de mal épileptique
Bolus initial de 15 à 20 mg/kg PC en 5 à 10 minutes. Après la dose initiale, perfusion continue à raison de 1 à 2 mg/kg PC/heure. L’adaptation posologique s’effectue ensuite selon le taux et l’efficacité clinique. Si le patient prend de la lamotrigine ou du felbamate, la dose d’entretien de 1 mg/kg PC/heure ne doit pas être dépassée. La perfusion doit durer au moins 24 heures.
Association d’Orfiril avec d’autres antiépileptiques
Lors d’une association avec d’autres antiépileptiques, le valproate de sodium est introduit progressivement comme en monothérapie primaire.
La dose journalière moyenne se situe en général au même niveau qu’en monothérapie. Dans certains cas, il s’avère cependant nécessaire de l’augmenter de 5 à 10 mg/kg par rapport à la monothérapie.
Il convient bien entendu de tenir compte des interactions avec les autres antiépileptiques utilisés simultanément (voir «Interactions»).
Remplacement d’un traitement antiépileptique antérieur par Orfiril
Lors du passage progressif d’un traitement par d’autres antiépileptique à une monothérapie par Orfiril, le processus est le même qu’au début d’une monothérapie primaire par Orfiril. La posologie de certains autres antiépileptiques, notamment des barbituriques, est diminuée d’emblée, puis progressivement par paliers pendant 2 à 8 semaines.
Instructions posologiques spéciales
Orfiril solution injectable peut être injecté lentement par voie intraveineuse ou perfusé en adjonction à une solution saline à 0,9 % ou dextrosée à 5 %.
Pour l’administration d’Orfiril solution injectable, l’utilisation d’un filtre dont les pores ne dépassent pas 5 µm est recommandée pour éviter que des particules de plus de 5 µm ne soient perfusées (par exemple: Sterifix® Paille filtrante avec filtre, 5 µm, Sterifix® 0,2 µm Filtre d’injection, Sterifix® 0,2 µm Filtre pour perfusion, Intrapur® Plus 0,2 µm Filtre pour perfusion assurant la rétention des endotoxines).

Contre-indications

Orfiril est contre-indiqué dans les cas suivants:
·Orfiril est contre-indiqué chez les femmes enceintes, sauf si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
·Orfiril est contre-indiqué chez les jeunes filles et les femmes en âge de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention des grossesses sont remplies (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
·Hépatite aiguë ou chronique (voir «Mises en garde et précautions»).
·Antécédents personnels ou dans l’anamnèse familiale d’hépatites sévères, médicamenteuses notamment.
·Pancréatite (voir «Mises en garde et précautions»).
·Hypersensibilité connue au valproate de sodium ou à d’autres composants du médicament.
·Porphyrie hépatique.
·Patients connus pour avoir des maladies mitochondriales causées par des mutations du gène nucléaire codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG, par exemple lors du syndrome d’Alpers-Huttenlocher) ainsi que chez les enfants de moins de 2 ans qui sont suspectés d’avoir une maladie liée au gène POLG (voir «Mises en garde et précautions»).
·Patients souffrant de troubles connus du cycle de l’urée (voir «Mises en garde et précautions»).
·Patients présentant une déficience systémique primaire en carnitine sans correction de ce déficit (voir «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Malformations congénitales majeures et troubles neurodéveloppementaux après une exposition intra-utérine à Orfiril (voir «Grossesse, allaitement» et «Effets indésirables»)
Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales majeures (incidence d’environ 11 % chez les enfants exposés in utero au valproate).
En cas d’administration de valproate en monothérapie, les enfants qui ont été exposés in utero au valproate présentent par ailleurs un risque plus élevé de troubles neurodéveloppementaux (incidence pouvant aller jusqu’à 30 – 40 %) (voir «Grossesse, allaitement» et «Effets indésirables»).
Utilisation chez les hommes susceptibles de procréer
Les données provenant de deux pays et issues d’une étude observationnelle rétrospective indiquent une tendance à un risque accru de troubles neurologiques du développement (TND) chez les enfants nés d’hommes traités par le valproate au cours des trois mois avant et/ou au moment de la conception par rapport à ceux traités par la lamotrigine ou le lévétiracétam (voir «Grossesse, allaitement»). Les données du troisième pays sont actuellement en cours d’évaluation. Des études supplémentaires sur ce risque potentiel sont nécessaires. À titre de précaution, le prescripteur devrait informer les patients de sexe masculin de ce risque potentiellement accru de TND chez les enfants nés de pères traités par le valproate au cours des trois mois avant et/ou au moment de la conception, et discuter de la possibilité d’options thérapeutiques alternatives avec le patient. La nécessité d’une contraception efficace durant le traitement et jusqu’à trois mois après l’arrêt du traitement doit également être discutée avec les hommes. Le risque pour les enfants conçus par des pères ayant arrêté le valproate au moins trois mois avant la conception (pour permettre une nouvelle spermatogenèse complète sans exposition au valproate) n’est pas connu.
Patients présentant un lupus érythémateux disséminé
Bien que le valproate sodique ne provoque que dans de rares cas des manifestations immunologiques, il convient de soigneusement peser le rapport bénéfices/risques en traitant des patients atteints de lupus érythémateux.
Troubles sévères de la fonction hépatique
Conditions de survenue
Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait du valproate (voir «Effets indésirables/Affections hépatobiliaires»). Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, y compris des maladies mitochondriales tels qu’un déficit en carnitine, des troubles du cycle de l’urée, des mutations du gène de la polymérase gamma de l’ADN mitochondrial (POLG) ainsi qu’ en cas de polythérapie antiépileptique, dont le cannabidiol, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de 3 ans, l’incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge (voir «Mises en garde et précautions/Enfants»). Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine.
Signes évocateurs et détection
Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique et la surveillance biologique. En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir «Conditions de survenue»), deux types de manifestations, généralement d’apparition soudaine, qui peuvent précéder l’ictère:
D’une part, des signes généraux non spécifiques, tels que:
·somnolence, abattement, indifférence, troubles de la conscience, confusion, agitation, mouvements anormaux, malaise physique, asthénie,
·anorexie, nausée, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales, fièvre,
·hématomes, saignement de nez,
·œdèmes localisés ou généralisés,
et d’autre part:
·une réapparition, une fréquence accrue ou une sévérité croissante des crises épileptiques.
Il est recommandé d’informer le patient, ou sa famille s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau clinique doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immédiate d’un contrôle biologique des fonctions hépatiques. Des cas mortels qui présentaient des tests de la fonction hépatique normaux peu après l’apparition des symptômes cliniques ont été rapportés. Des résultats de laboratoire normaux n’excluent donc pas une atteinte hépatique chez un patient présentant des symptômes cliniques de dysfonctionnement hépatique.
Avant de commencer le traitement par le valproate, les antécédents médicaux détaillés, en particulier les maladies métaboliques, les hépatopathies, les affections pancréatiques et les troubles de la coagulation chez le patient et dans sa famille doivent être vérifiés (voir «Contre-indications»). Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route du traitement chez tous les patients, suivi d’une surveillance périodique pendant 6 mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir «Signes évocateurs et détection» et «Interactions/Autres interactions/Risque de lésions hépatiques»).
C’est principalement en début de traitement que l’on observe fréquemment une augmentation passagère isolée des transaminases, sans aucun symptôme clinique. Dans ce cas, il est conseillé de procéder à un examen analytique de chimie clinique plus détaillé (voir ci-dessous), éventuellement à une nouvelle évaluation de la posologie et une répétition des contrôles selon l’évolution des paramètres. Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment la valeur de l’IRN (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d’un IRN anormalement bas, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases), doit conduire à arrêter le traitement par Orfiril solution injectable.
Co-administration de cannabidiol
Les patients sous co-administration de valproate et de cannabidiol doivent faire l’objet d’un dosage des taux sériques de transaminases et de bilirubine totale à 2 semaines, 1 mois, 2 mois, 3 mois et 6 mois après l’instauration du traitement combiné, et régulièrement par la suite ou selon l’indication clinique.
Pancréatite
Des pancréatites sévères, parfois d’issue fatale, ont été occasionnellement observées, tant chez les enfants que les adultes traités par le valproate. Le risque est particulièrement élevé chez les jeunes enfants, il diminue avec l’âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une polythérapie anticonvulsivante peuvent être des facteurs de risque (voir «Mises en garde et précautions/Enfants et /Troubles sévères de la fonction hépatique»). Des cas de pancréatite ont été signalés peu après le début du traitement, mais aussi après plusieurs années de traitement par le valproate. Une insuffisance hépatique associée à une pancréatite aiguë augmente le risque d’une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions/Enfants»).
Il faut informer les patients et leur famille s’il s'agit d’un enfant qu’une évaluation médicale rapide (incluant un dosage des enzymes pancréatiques, et des examens complémentaires appropriés) est nécessaire chez des patients présentant une douleur abdominale aiguë et des symptômes non spécifiques tels que nausées, perte d’appétit, anorexie et/ou vomissements. En cas de pancréatite, le traitement par le valproate doit être arrêté définitivement et un traitement alternatif pour la maladie sous-jacente doit être initié selon le tableau clinique.
Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée
Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial ou nucléaire, comme celui codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). On a ainsi signalé un taux accru de cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique et attribués au traitement par le valproate chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; p. ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher). Une maladie mitochondriale, comme une maladie liée à des mutations du gène POLG, doit être suspectée chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes; en particulier, les symptômes d’une maladie mitochondriale peuvent inclure, sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Il convient d’effectuer un examen à la recherche de mutations liées aux maladies mitochondriales, notamment les mutations du gène POLG, conformément à la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de telles maladies (voir «Contre-indications»).
Trouble du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie
En cas de suspicion d’un déficit enzymatique touchant le cycle de l’urée, des explorations métaboliques doivent être effectuées avant le traitement en raison du risque de survenue d’une hyperammoniémie sous valproate (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions /Patients à risque de déficience en carnitine» et «Troubles sévères de la fonction hépatique»).
Patients à risque de déficience en carnitine
Le valproate peut diminuer les concentrations de carnitine tissulaire et plasmatique et par conséquent altérer le métabolisme mitochondrial avec perturbation de la bêta-oxydation des acides gras et du cycle de l’urée.
L’administration de valproate peut entraîner l’apparition d’un déficit en carnitine ou l’aggraver. Ce déficit peut provoquer une hyperammoniémie (pouvant conduire à une encéphalopathie hyperammoniémique) (voir «Effets indésirables» et «Surdosage»). D’autres symptômes tels qu’une toxicité hépatique, une hypoglycémie hypocétosique, une myopathie, une cardiomyopathie, une rhabdomyolyse et/ou un syndrome de Fanconi ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de déficit en carnitine et/ou avec un déficit en carnitine préexistant.
Parmi les patients présentant un risque accru de déficit symptomatique en carnitine lors d’un traitement par le valproate figurent les patients atteints de troubles métaboliques, parmi lesquels les troubles mitochondriaux liés à la carnitine (voir «Mises en garde et précautions/Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée» et «Trouble du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie»), les patients présentant un déficit en carnitine dû à un apport alimentaire insuffisant, les patients âgés de moins de 10 ans ainsi que les patients utilisant simultanément des médicaments conjugués au pivalate ou un traitement combiné avec d’autres antiépileptiques (voir «Interactions» et «Surdosage»).
Il est recommandé d’informer les patients qu’ils doivent rapporter tout signe d’hyperammoniémie (tels qu’ataxie, altération de l’état de conscience, vomissements, céphalées, tremblements/astérixis) afin de procéder à des examens complémentaires immédiats.
Une supplémentation en carnitine devrait être envisagée lorsque des symptômes cliniques d’un déficit en carnitine sont observés. Dans ces situations, les taux sanguins de carnitine ne sont pas forcément réduits. Dans ces cas, des examens complémentaires peuvent être nécessaires afin de détecter le déficit en carnitine.
Le valproate ne devrait être utilisé chez les patients atteints d’un déficit systémique primaire en carnitine dont le déficit a été corrigé que si les avantages d’un traitement par le valproate l’emportent sur les risques encourus par ces patients et qu’aucune option thérapeutique alternative n’existe. L’administration chez des patients atteints d’un déficit systémique secondaire doit se faire après la correction de ce déficit et avec la plus grande prudence. Une surveillance étroite de ces patients et de la récurrence d’un déficit en carnitine doit être assurée.
En particulier, les patients souffrant d’un déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II (CPTII) devraient être informés en outre du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate. Une supplémentation en carnitine peut être envisagée chez ces patients.
Enfants
Chez les enfants de moins de trois ans, il est recommandé de n’utiliser le valproate qu’en monothérapie, et le traitement ne doit être commencé, chez les patients de cette tranche d’âge, qu’après avoir évalué le bénéfice thérapeutique par rapport au risque d’être atteint d’une hépatopathie ou d’une pancréatite (voir «Mises en garde et précautions/Troubles sévères de la fonction hépatique et /Pancréatite»).
Par mesure de précaution, l’administration simultanée de dérivés salicylés est à éviter chez tous les enfants, compte-tenu du risque accru d’hépatotoxicité (voir «Interactions/Autres interactions/Risque de lésions hépatiques»). Le jeûne pendant une maladie intercurrente augmente le risque d’atteinte hépatique chez les enfants traités par le valproate.
Troubles de la fonction rénale
Chez les insuffisants rénaux, il convient de prendre en compte la concentration sérique plus élevée de valproate libre et de diminuer la posologie en conséquence.
Examen hématologique et bilan de coagulation
Un examen hématologique (hémogramme incluant les plaquettes, le temps de saignement et le bilan de coagulation avec fibrinogène, temps de céphaline activée (TCA), dosage du facteur VIII et ses facteurs associés) est recommandé avant le début du traitement, après 3 et 6 mois de traitement ainsi qu’avant une intervention chirurgicale, notamment si la dose est supérieure à 30 mg/kg/jour, et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés (voir «Effets indésirables/Affections hématologiques et du système lymphatique et /Investigations»).
Prise de poids
Le patient doit être informé dès l’instauration du traitement quant au risque de prise de poids, et des mesures appropriées doivent être prises pour diminuer ce risque (voir «Effets indésirables/Troubles du métabolisme et de la nutrition»).
Produits contenant des œstrogènes
Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Une surveillance des taux sanguins de valproate doit être envisagée (voir «Interactions»).
Idées et comportements suicidaires
Des idées et comportements suicidaires ont été signalés chez des patients sous traitement antiépileptique pour diverses indications. Une méta-analyse d’essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo de médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce phénomène est inconnu.
Il s’agit dès lors de surveiller les signes d’idées et de comportements suicidaires et il importe d’envisager un traitement approprié. Il faut aviser les patients (et le personnel de soins) qu’il y a lieu de solliciter immédiatement un conseil médical lors de la survenue d’idées ou de comportements suicidaires.
Incidence du traitement de longue durée sur le métabolisme osseux
Des cas de diminution de la densité osseuse évoquant une ostéopénie ou une ostéoporose et pouvant aller jusqu’à des fractures pathologiques ont été rapportés chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue période. Le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est toutefois pas connu (voir «Effets indésirables»).
Carbapénèmes
L’utilisation concomitante de carbapénèmes et d’Orfiril n’est pas recommandée (voir «Interactions»).
Aggravation des convulsions
Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris l’état de mal épileptique), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d’aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir «Effets indésirables»).
Alcool
La consommation d’alcool est à éviter pendant le traitement par Orfiril.

Interactions

Effet du valproate sur d’autres médicaments
L’acide valproïque est un inhibiteur des isoenzymes CYP2C9 et CYP3A du cytochrome P450. Les effets métaboliques auxquels il convient de s’attendre peuvent être déduits des schémas correspondants.
Les interactions suivantes sont d’une importance particulière:
Neuroleptiques, IMAO, antidépresseurs et benzodiazépines: Orfiril peut potentialiser les effets d’autres neuropsychotropes tels que les neuroleptiques, les IMAO, les antidépresseurs et les benzodiazépines, ce qui impose une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie.
Lithium
Une étude d’interaction pharmacocinétique chez des volontaires sains de sexe masculin a montré que Orfiril n’a aucun effet sur les taux sériques de lithium.
Phénobarbital
Orfiril augmente les concentrations plasmatiques du phénobarbital du fait de l’inhibition du catabolisme hépatique, ce qui entraîne une sédation, principalement chez l’enfant. Il est recommandé d’assurer une surveillance clinique dans les 15 premiers jours du traitement associé. En cas de survenue d’une sédation, il convient de diminuer immédiatement la posologie du phénobarbital et, si nécessaire, de doser les taux plasmatiques de phénobarbital.
Primidone
Orfiril augmente le taux plasmatique de primidone, intensifiant ainsi les effets secondaires (sédation). Cette interaction cesse après un usage prolongé. Une surveillance clinique et une adaptation éventuelle de la posologie de la primidone sont préconisées, notamment au début de cette association thérapeutique.
Phénytoïne
Orfiril diminue le taux plasmatique total de phénytoïne. Il provoque avant tout une augmentation de la fraction libre de la phénytoïne, ce qui peut entraîner des signes de surdosage (l’acide valproïque déplace la phénytoïne de ses sites de liaison aux protéines plasmatiques et ralentit son catabolisme hépatique).
Une surveillance clinique est donc recommandée. En cas de dosage plasmatique de la phénytoïne, c’est surtout la forme libre qui doit être prise en compte.
Carbamazépine
Une toxicité clinique a été rapportée en cas d’association de valproate sodique/d’acide valproïque et de carbamazépine, car le valproate sodique/l’acide valproïque peut potentialiser la toxicité de la carbamazépine. Une surveillance clinique est par conséquent recommandée, notamment au début du traitement associé, et la posologie devra éventuellement être adaptée.
Lamotrigine
Orfiril ralentit le métabolisme de la lamotrigine et double presque sa demi-vie moyenne d’élimination. Cette interaction peut entraîner une augmentation des effets toxiques de la lamotrigine, en particulier des éruptions cutanées sévères. Certaines réactions cutanées graves qui sont apparues dans les six premières semaines des polythérapies ont été rapportées, mais ces dernières ont régressé lors de l’arrêt du traitement ou, dans certains cas, uniquement après un traitement approprié. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée et les doses de lamotrigine doivent être diminuées le cas échéant.
Zidovudine
Le valproate de sodium/l’acide valproïque peuvent augmenter la concentration plasmatique de zidovudine, renforçant ainsi le risque de toxicité de cette dernière.
Felbamate
Orfiril peut diminuer la clairance moyenne du felbamate jusqu’à 16 %.
Olanzapine
L’acide valproïque peut diminuer les concentrations plasmatiques de l’olanzapine.
Rufinamide
L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique du rufinamide. Cette augmentation dépend de la concentration en acide valproïque. La précaution sera de mise notamment chez l’enfant, comme cet effet est plus important dans cette population.
Quétiapine
L’association de valproate de sodium/d’acide valproïque et de quétiapine peut augmenter le risque de neutropénie/leucopénie.
Propofol
L’acide valproïque peut conduire à une augmentation du taux plasmatique de propofol. En cas de co-administration de valproate, une diminution de la dose de propofol devra être envisagée.
Nimodipine
L’association de la nimodipine avec l’acide valproïque peut augmenter la concentration plasmatique de la nimodipine de 50 %.
Effet d’autres médicaments sur l’acide valproïque
• Antiépileptiques: les antiépileptiques à effet d’induction enzymatique (notamment la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone et la carbamazépine) diminuent le taux sérique de l’acide valproïque. En cas d’association, le traitement doit être adapté en fonction de la réponse clinique et des taux sanguins.
L’association du felbamate et de l’acide valproïque peut entraîner une diminution de la clairance de l’acide valproïque de 22 % à 50 %, et par conséquent une augmentation dose-dépendante de la concentration sérique en acide valproïque. Une surveillance des taux plasmatiques est nécessaire.
Les taux des métabolites de l’acide valproïque peuvent être augmentés en cas d’administration concomitante avec la phénytoïne ou le phénobarbital. Par conséquent, les patients recevant ces deux médicaments doivent être surveillés de manière ciblée à la recherche de signes et de symptômes d’hyperammoniémie.
• Méfloquine: la méfloquine accroît le métabolisme de l’acide valproïque et possède en outre des effets favorisant les convulsions. L’association de ces deux substances comporte donc le risque d’apparition de crises épileptiques.
• Substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques: l’administration simultanée de valproate et de substances à forte affinité pour les protéines plasmatiques (p. ex. l’acide acétylsalicylique) peut entraîner une augmentation des concentrations sériques de l’acide valproïque libre.
• Cimétidine ou érythromycine: la prise concomitante de cimétidine ou d’érythromycine peut entraîner l’augmentation du taux sérique d’acide valproïque (diminution de son métabolisme hépatique).
• Carbapénèmes: en cas de co-administration, les carbapénèmes (panipénème, méropénème, imipénème p. ex.) entraînent une diminution des concentrations sanguines d’acide valproïque de 60 à 100 % en deux jours, avec parfois des convulsions.
En raison du déclenchement rapide et de la chute brutale de la concentration en acide valproïque, on considère que les conséquences d’une interaction éventuelle entre l’acide valproïque et les carbapénèmes sont incontrôlables chez les patients dont l’état de santé était stable sous acide valproïque. La co-administration de carbapénèmes chez des patients stabilisés avec l’acide valproïque devrait donc être évitée (voir «Mises en garde et précautions»).
Si le traitement avec ces antibiotiques ne peut pas être évité, un contrôle accru des taux plasmatiques d’acide valproïque doit être effectué.
• Rifampicine: la rifampicine peut entraîner la diminution de la concentration d’acide valproïque dans le sang et une absence d’effet thérapeutique. L’administration concomitante de rifampicine nécessite dans certaines conditions un ajustement de la posologie du valproate.
• Inhibiteurs de protéases: les inhibiteurs de protéases, tels que le lopinavir et le ritonavir, diminuent la concentration plasmatique de valproate en cas d’administration concomitante.
• Cholestyramine: la cholestyramine peut diminuer la concentration plasmatique de valproate en cas d’administration concomitante.
• Produits contenant des œstrogènes: le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux, parce que la substance n’a pas d’effet inducteur enzymatique. Cependant, les œstrogènes et les produits contenant des œstrogènes ont induit une activité enzymatique UGT in vitro et in vivo. Les enzymes UGT1A6, UGT1A9 et UGT2B7 contribuent à hauteur de 40 % à la biotransformation de l’acide valproïque. Des études pharmacocinétiques et des publications issues de la littérature ainsi que des études post-commercialisation ont montré que les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate (voir «Posologie/Mode d’emploi», «Mises en garde et précautions» et «Grossesse, allaitement»).
• Métamizole: le métamizole est un inducteur de certains isoenzymes du cytochrome P450 et un inducteur potentiel des uridine diphosphate-glucuronyltransférases (UGT) impliqués dans la biotransformation du valproate. Donc, le métamizole peut augmenter la métabolisation et diminuer les taux sériques du valproate, ce qui peut potentiellement entraîner une réduction de l’efficacité thérapeutique du valproate. Durant le traitement combiné par le valproate et le métamizole, les médecins prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions) et initier un contrôle régulier et approprié des taux sériques de valproate. En cas de baisse des taux sériques ou de récurrence des crises épileptiques, il faut adapter le traitement en fonction de la réponse clinique et des dosages sériques.
•Méthotrexate: des rapports de cas décrivent une diminution significative des taux sériques de valproate et l’apparition de symptômes cliniques comme des crises épileptiques en l’espace de quelques heures après l’administration de méthotrexate. Durant le traitement combiné par le valproate et le méthotrexate, les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des convulsions) et initier un contrôle étroit, régulier et approprié des taux sériques de valproate.
Autres interactions
Risque de lésions hépatiques: Par précaution, une utilisation concomitante de dérivés salicylés doit être évitée chez les enfants, en raison du risque de toxicité hépatique. L'administration concomitante de valproate et de plusieurs anticonvulsivants augmente le risque de lésions hépatiques, surtout chez les jeunes enfants. Durant le traitement combiné par le valproate et d’autres traitements anticonvulsivants potentiellement hépatotoxiques, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique par des examens cliniques et biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement avec le valproate et/ou les médicaments concomitants potentiellement hépatotoxiques en cas d’anomalies significatives des paramètres hépatiques.
Les médicaments potentiellement hépatotoxiques et l’alcool peuvent renforcer la toxicité hépatique de l’acide valproïque (voir «Mises en garde et précautions»).
Cannabidiol: Des élévations des taux ALT et AST dépassant 3 fois la limite supérieure de la normale, ont été rapportées chez des patients de tout âge traités par cannabidiol aux doses de 10 à 25 mg/kg et valproate de manière concomitante durant des études cliniques et dans la littérature. Le risque d’élévation des transaminases dépend de l’âge du patient (les jeunes enfants sont plus vulnérables), de la dose de cannabidiol et des valeurs de base des transaminases. De plus, la co-administration de clobazam semble être un facteur de risque supplémentaire pour l’élévation des transaminases. En outre, il a été décrit que l’utilisation simultanée de valproate et cannabidiol accroit l’incidence de thrombocytopénie, de diarrhée et de perte d’appétit.
Durant le traitement combiné par le valproate et le cannabidiol, les prescripteurs doivent surveiller la fonction hépatique (en particulier lors de la coadministration de clobazam) et la numération plaquettaire (voir «Mises en garde et précautions») par des examens cliniques et/ou biologiques et doivent réduire ou arrêter le traitement par le valproate et/ou le cannabidiol en cas d’anomalies significatives (voir «Mises en garde et précautions/Troubles sévères de la fonction hépatique et /Enfants»).
Antivitamines K: N’exerçant d’ordinaire pas d’effet inducteur enzymatique, l’acide valproïque ne diminue pas la concentration plasmatique totale des estrogènes et progestatifs chez les femmes sous contraception hormonale. Pour la même raison, il n’abaisse pas non plus la concentration sanguine totale des antagonistes de la vitamine K.
Orfiril peut en revanche entraîner l’accroissement de la fraction plasmatique libre de la warfarine car il déplace compétitivement la warfarine de ses sites de fixation albuminique. Lors d’un traitement par des antagonistes de la vitamine K, une surveillance particulièrement rigoureuse du taux de prothrombine s’impose.
Topiramate et acétazolamide: L’administration concomitante de valproate et de topiramate ou d’acétazolamide a été associée à une encéphalopathie et/ou une hyperammoniémie. Les patients qui sont traités par ces deux médicaments doivent faire l’objet d’une surveillance étroite à la recherche de signes et de symptômes d’une encéphalopathie due à une hyperammoniémie.
Médicaments conjugués au pivalate: L’administration concomitante de valproate et de médicaments conjugués au pivalate qui diminuent les taux de carnitine (p. ex. cefditoren pivoxil, adéfovir dipivoxil, pivmécillinam) n’est pas recommandée car elle peut entraîner une hypocarnitinémie (voir «Mises en garde et précautions/Patients à risque de déficience en carnitine»). Les patients chez lesquels l’administration concomitante ne peut être évitée doivent être attentivement surveillés pour détecter tout signe et symptôme d’hypocarnitinémie.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Tératogénicité et effets sur le développement après exposition chez la femme et chez l’homme
Risque d’exposition au valproate pendant la grossesse
Il existe un risque d’exposition au valproate pendant la grossesse, car il a été démontré que le valproate traverse la barrière placentaire tant chez différentes espèces animales que chez les humains (voir «Pharmacocinétique»).
Chez la femme, le valproate, tant en monothérapie qu’en polythérapie incluant d’autres antiépileptiques est fréquemment associé à des grossesses anormales. Les données disponibles montrent qu’une administration de valproate tant en monothérapie qu’en polythérapie induit un risque accru de malformations congénitales majeures et de troubles neurodéveloppementaux par rapport à la population non exposée au valproate.
Chez les animaux, des effets tératogènes ont été démontrés (voir «Données précliniques»).
Risque pour les enfants nés de pères traités par le valproate
Les données provenant de deux pays et issues d’une étude observationnelle rétrospective portant sur les dossiers médicaux électroniques menée dans trois pays d’Europe du Nord indiquent une tendance à un risque accru de troubles neurologiques du développement (TND) chez les enfants (âgés de 0 à 11 ans) ’nés d’hommes traités par le valproate au cours des trois mois avant et/ou au moment de la conception par rapport à ceux traités par la lamotrigine ou le lévétiracétam. Les données du troisième pays sont actuellement en cours d’évaluation. Des études supplémentaires sur ce risque potentiel sont nécessaires. Les prescripteurs devraient informer les patients de sexe masculin aptes à procréer de ce risque potentiellement accru, et discuter avec eux de la possibilité d’options thérapeutiques alternatives et de la nécessité d’une contraception efficace (voir «Mises en garde et précautions»).
Malformations congénitales après exposition in utero
Une méta-analyse (y compris études de registres et de cohortes) a montré une incidence d’environ 11 % pour les malformations congénitales majeures chez les enfants nés de mères épileptiques exposées à une monothérapie par le valproate pendant la grossesse. Ce risque est plus élevé que le risque de malformations importantes dans la population générale (environ 2 à 3 %). Le risque de malformations congénitales majeures après une exposition in utero aux polythérapies antiépileptiques comprenant du valproate est plus élevé qu’après une exposition aux polythérapies antiépileptiques sans valproate. Il s’agit d’un risque dose-dépendant de la monothérapie par le valproate, et les données disponibles suggèrent qu’il est dose-dépendant de la polythérapie avec le valproate. Cependant, aucune dose-seuil en dessous de laquelle il n’existe aucun risque n’a pu être établie.
Les données disponibles montrent une augmentation de l’incidence des malformations mineures et majeures. Les types de malformations les plus fréquents incluent des anomalies de fermeture du tube neural, des malformations faciales, une fente labiale et/ou palatine, une sténose crânienne, des malformations cardiaques, rénales et urogénitales, des malformations des membres (incluant une aplasie bilatérale du radius), et des anomalies multiples impliquant différents systèmes de l’organisme. L'exposition in utero au valproate peut également entraîner une déficience ou une perte auditive due à des malformations de l'oreille et/ou du nez (effet secondaire) et/ou à une toxicité directe sur la fonction auditive. Les cas décrivent à la fois la surdité unilatérale et bilatérale ou la déficience auditive. Les résultats n'ont pas été communiqués pour tous les cas. Lorsque les résultats ont été communiqués, la majorité des cas n'avaient pas été résolus. Il est recommandé de surveiller les patients à la recherche de signes et de symptômes d'ototoxicité. L’exposition in utero au valproate peut entraîner des malformations oculaires (notamment des colobomes et une microphtalmie), qui ont été rapportées conjointement à d’autres malformations congénitales. Ces malformations oculaires peuvent affecter la capacité visuelle (voir «Effets indésirables» et «Mises en garde et précautions»).
Troubles neurodéveloppementaux après exposition intra-utérine à Orfiril (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)
Les données montrent que l’exposition in utero au valproate peut entraîner des effets indésirables considérables sur le développement mental et physique des enfants exposés. Le risque de troubles neurodéveloppementaux (y compris l’autisme) semble être dose-dépendant de l’utilisation de valproate en monothérapie, mais aucune dose-seuil en dessous de laquelle il n’existe aucun risque n’a pu être établie à partir des données disponibles. Lorsque le valproate est administré pendant la grossesse en polythérapie avec d’autres antiépileptiques, le risque de troubles neurodéveloppementaux chez les descendants était aussi significativement plus élevé que chez les enfants issus de la population générale ou nés de mères épileptiques non traitées. La période exacte de gestation lors de laquelle ce risque peut entraîner ces effets reste incertaine et on ne peut exclure la possibilité que le risque soit présent tout au long de la grossesse.
En cas d’administration de valproate en monothérapie, les études chez les jeunes enfants (préscolaires) exposés in utero au valproate montrent que jusqu'à 30 – 40 % d’entre eux présentent des retards dans les premières phases de leur développement, comme un retard dans l’acquisition de la parole et/ou de la marche, des capacités intellectuelles et verbales limitées (pour parler et comprendre), ainsi que des problèmes de mémoire.
Au cours d’une étude menée chez des enfants âgés de 6 ans ayant été exposés in utero au valproate, le quotient intellectuel (QI) était en moyenne de 7 à 10 points inférieur à celui des enfants exposés in utero à d’autres antiépileptiques.
Les données concernant les effets à long terme sont limitées.
Les données disponibles d'une étude réalisée à partir des registres du Danemark montrent que les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque accru de développer des troubles du spectre de l’autisme (environ trois fois supérieur) et d’autisme infantile (environ cinq fois supérieur) par rapport à la population non exposée de l’étude.
Des données disponibles d’une deuxième étude réalisée à partir de registres au Danemark montrent que les enfants exposés in utero au valproate présentent un risque augmenté (environ 1,5 fois supérieur) de développer des symptômes de trouble du déficit de l’attention/hyperactivité (TDAH) en comparaison avec la population non exposée de l’étude.
Produits contenant des œstrogènes
Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Il faut envisager la surveillance des taux sanguins de valproate (voir «Interactions»).
Si une grossesse est envisagée
Dans le cas de l’indication dans l’épilepsie chez les femmes envisageant une grossesse, un médecin spécialiste expérimenté dans la prise en charge de l’épilepsie doit réévaluer le traitement par le valproate et envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Tous les efforts doivent être déployés pour passer à un traitement alternatif approprié avant la conception et ce, avant que la contraception ne soit arrêtée (voir «Mises en garde et précautions»). Si un changement de traitement est impossible, la patiente devra recevoir des conseils supplémentaires au regard des risques que le valproate présente pour l’enfant à naître, afin de l’aider à prendre une décision éclairée concernant son projet familial.
Femmes enceintes
Le valproate est contre-indiqué pendant la grossesse. Orfiril ne peut être utilisé chez la femme enceinte que dans des situations exceptionnelles pour traiter l’épilepsie, uniquement en cas de nécessité absolue, si aucune alternative thérapeutique ne rentre en ligne de compte et après information détaillée de la patiente sur les risques encourus (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).
En cas de grossesse chez une femme utilisant du valproate, celle-ci doit être immédiatement orientée vers un médecin spécialiste afin d’envisager l’ensemble des options thérapeutiques alternatives. Pendant la grossesse, les crises tonico-cloniques et l’état de mal épileptique avec hypoxie chez la mère peuvent entraîner des conséquences graves, voire fatales, pour la mère et l’enfant à naître.
Si, en cas de situations exceptionnelles, malgré les risques connus associés à l’utilisation de valproate pendant la grossesse, et après évaluation attentive des traitements alternatifs, le valproate devait absolument être utilisé pour contrôler l’épilepsie chez une femme enceinte, il est recommandé d’utiliser la dose minimale efficace et de répartir la posologie quotidienne en plusieurs doses plus petites au cours de la journée. L’utilisation d’une formulation à libération prolongée est préférable aux autres formulations quand c’est possible, afin d’éviter les pics plasmatiques (voir «Posologie/Mode d’emploi»).
Toutes les patientes exposées au valproate pendant leur grossesse ainsi que leurs partenaires doivent être orientés vers un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie à des fins d’évaluation et pour recevoir des conseils concernant la grossesse exposée. Une surveillance prénatale spécialisée doit être instaurée en vue de détecter d’éventuelles anomalies touchant le tube neural ou d’autres malformations (voir «Grossesse, allaitement», «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Une supplémentation en acide folique avant la grossesse pourrait diminuer le risque d’apparition d’anomalies du tube neural inhérent à toute grossesse. Cependant, les données disponibles ne mettent pas en évidence d’action préventive de l’acide folique sur les malformations liées au valproate.
Risques pour le nouveau-né
Dans certains cas exceptionnels, un syndrome hémorragique a été rapporté chez des nouveau-nés dont la mère avait été traitée par le valproate sodique/l’acide valproïque pendant sa grossesse. Ce syndrome hémorragique est lié à une thrombocytopénie, une hypofibrinogénémie et/ou une diminution d’autres facteurs de coagulation. Des cas d’afibrinogénémie, parfois fatals, ont également été signalés. Ce syndrome diffère cependant du syndrome lié à la baisse des facteurs dépendants de la vitamine K, provoqué par le phénobarbital et les inducteurs enzymatiques.
Par conséquent, il convient de réaliser chez le nouveau-né une numération plaquettaire, un dosage plasmatique du fibrinogène et des tests de coagulation avec dosage des facteurs de coagulation.
Des symptômes de sevrage (en particulier: agitation, irritabilité, hyperexcitabilité, hyperkinésie, troubles de la tonicité, tremblements, convulsions et troubles de l’alimentation) ont été observés chez des nouveau-nés dont la mère avait pris des médicaments contenant de l’acide valproïque pendant le troisième trimestre de sa grossesse.
Des cas d’hypoglycémie ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate durant le troisième trimestre de grossesse.
Des cas d’hypothyroïdie ont été rapportés chez le nouveau-né dont la mère avait été traitée par le valproate durant la grossesse.
Allaitement
Le passage de l’acide valproïque dans le lait maternel s’élève à une concentration de 1 % à 10 % du taux sérique chez la mère.
Le médicament peut entraîner des effets pharmacologiques chez le nourrisson. Il est recommandé de cesser d’allaiter.
Fertilité
Des cas d’aménorrhées, d’ovaires polykystiques et d’augmentation des taux de testostérone ont été rapportés chez les femmes utilisant le valproate (voir «Effets indésirables»). L’administration de valproate peut aussi nuire à la fertilité des hommes (voir «Effets indésirables»). Lorsque le valproate a été arrêté/remplacé, les anomalies du spermogramme rapportées étaient réversibles dans quelques cas après un délai minimum de trois mois. Des grossesses ont aussi été observées. Dans un nombre limité de cas, les anomalies du spermogramme n’étaient pas réversibles même après plusieurs mois. Dans les autres cas, l’évolution des anomalies n’était pas connue (voir «Effets indésirables» et «Données précliniques: Fertilité»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Orfiril a une influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines.
Le patient doit être informé quant au risque de somnolence, notamment lors de l’administration d’anticonvulsivants en polythérapie ou en association avec des benzodiazépines (voir «Interactions»).

Effets indésirables

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d’organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquents: anémie, thrombocytopénie. L’administration de valproate peut entraîner une chute du nombre de plaquettes, souvent dose-dépendante et temporaire (voir «Mises en garde et précautions/Examen hématologique et bilan de coagulation»).
Occasionnels: pancytopénie, leucopénie.
Rares: insuffisance médullaire, y compris érythroblastopénie, agranulocytose, anémie macrocytaire, macrocytose (voir «Mises en garde et précautions/Examen hématologique et bilan de coagulation»).
Affections congénitales, familiales et génétiques
Malformations congénitales, troubles neurodéveloppementaux (voir «Grossesse, allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquents: surdité (parfois irréversible).
Fréquence inconnue: acouphènes.
Affections endocriniennes
Occasionnels: syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH); chez les femmes, hyperandrogénisme (hirsutisme, virilisme, acné, alopécie androgénique, et/ou augmentation du taux d’androgènes).
Rares: hypothyroïdisme.
Fréquence inconnue: anomalies des taux d’hormones sexuelles (par ex. de la testostérone, de l’hormone folliculo-stimulante (FSH), de l’hormone lutéinisante (LH) et de la prolactine) (voir «Effets indésirables: Affections des organes de reproduction et du sein» et «Données précliniques»).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées.
Fréquents: vomissements, troubles gingivaux (principalement hyperplasie gingivale), stomatite. Douleur de la partie supérieure de l’abdomen, diarrhée qui régressent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement. Ces troubles ont vu leur incidence diminuer fortement par l’introduction très progressive d’Orfiril et l’administration en début de repas. Dans ces cas, la prescription d’un traitement symptomatique est appropriée.
Occasionnels: pancréatite, parfois d’évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions/Pancréatite et /Enfants»)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Occasionnels: œdème périphérique non grave, hypothermie.
Affections hépatobiliaires
Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait du valproate (voir «Mises en garde et précautions/ Troubles sévères de la fonction hépatique» et «Interactions/Risque de lésions hépatiques»).
Investigations
Rares: diminution du nombre de facteurs de coagulation, anomalie des tests de coagulation (telle qu’un allongement du temps de prothrombine, du temps de céphaline activée, du temps de thrombine ou de l’INR). Un trouble de la coagulation, correspondant à la maladie de Willebrand type I, a été rapporté dans la littérature (voir «Mises en garde et précautions/Examen hématologique et bilan de coagulation»).
Rares: carence en biotine/biotinidase.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: augmentation pondérale (5 – 10 % des cas), notamment chez les adolescents et les femmes jeunes.
La prise de poids peut aggraver les symptômes cliniques du syndrome des ovaires polykystiques et doit donc être surveillée attentivement.
Fréquents: hyponatrémie.
Rares: hyperammoniémie, obésité.
Des cas d’hyperammoniémie isolée et modérée, sans altération significative des tests habituels des fonctions hépatiques, ont été rapportés. En l’absence de manifestations cliniques, ils n’imposent pas l’arrêt du traitement. Par contre, si cette hyperammoniémie est accompagnée de symptômes neurologiques, des investigations complémentaires sont nécessaires (voir aussi «Mises en garde et précautions/Trouble du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie» et «Patients à risque de déficience en carnitine»).
Fréquence inconnue: déficit en carnitine (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions»).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnels: diminution de la densité osseuse, ostéopénie, ostéoporose, fractures pathologiques chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue durée. Mais le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est pas connu (voir «Mises en garde et précautions»).
Rares: lupus érythémateux systémique, rhabdomyolyse.
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)
Rares: syndrome myélodysplasique.
Affections du système nerveux
Très fréquents: tremblement.
Fréquents: troubles extrapyramidaux (parfois irréversibles), stupeur, somnolence, convulsions, troubles de la mémoire, céphalées, nystagmus, vertiges, étourdissement (l’étourdissement débute quelques minutes après l’injection intraveineuse et disparaît généralement spontanément au bout de quelques minutes supplémentaires).
Occasionnels: coma, encéphalopathie, léthargie, syndrome de Parkinson réversible, ataxie, paresthésie, aggravation des convulsions (voir «Mises en garde et précautions»).
Rares: démence réversible avec atrophie cérébrale, troubles cognitifs.
Quelques cas d’hyperactivité ou d’irritabilité ont été rapportés en début du traitement, surtout chez l’enfant.
Des effets neurologiques de type obnubilation, en général facilement réversibles, ont été rapportés exceptionnellement chez des patients pour lesquels le valproate de sodium a été associé, sans mise en route progressive, à d’autres antiépileptiques, notamment le phénobarbital.
Stupeur et léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire/encéphalopathie; celles-ci étaient isolées ou associées à une recrudescence des crises dans le cadre du traitement et régressaient à l’arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces cas sont survenus le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou après l’augmentation brusque des doses de valproate de sodium.
Affections oculaires
Fréquence inconnue: diplopie.
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Affections du développement cognitif après une exposition intra-utérine au valproate (voir «Grossesse, allaitement» et «Mises en garde et précautions»).
Affections psychiatriques
Fréquents: état confusionnel, hallucinations, agressivité*, agitation*, troubles de l’attention*.
Rares: comportement anormal*, hyperactivité psychomotrice*, troubles d’apprentissage*.
*Ces effets indésirables sont principalement observés dans la population pédiatrique.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquents: incontinence urinaire.
Occasionnels: insuffisance rénale.
Rares: néphrite tubulo-interstitielle, énurésie, syndrome de Fanconi, mais le mécanisme physiopathologique n’est pas encore élucidé.
Affections des organes de reproduction et du sein
Fréquents: dysménorrhée.
Occasionnels: aménorrhée (voir «Grossesse, allaitement» et «Fertilité», «Effets indésirables: Affections endocriniennes» et «Données précliniques»).
Fréquence inconnue: stérilité masculine, anomalies du spermogramme, ovaires polykystiques. Des cas de volumes testiculaires réduits ont été observés, pour lesquels une relation avec le valproate n’a pas clairement pu être établie (voir «Grossesse, allaitement/ Fertilité», «Effets indésirables/ Affections endocriniennes» et «Données précliniques»).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: épanchement pleural.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: hypersensibilité, alopécie passagère et/ou dose-dépendante, altérations des ongles et du lit unguéal.
Occasionnels: angio-œdème, éruption cutanée.
Rares: syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, syndrome d’hypersensibilité médicamenteuse ou DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), troubles capillaires (texture anormale, changement de couleur de cheveux, croissance capillaire anormale).
Affections vasculaires
Fréquents: hémorragie.
Occasionnels: vascularites.
Population pédiatrique
Le profil de sécurité du valproate dans la population pédiatrique est comparable à celui des adultes, mais certains effets indésirables sont plus graves ou sont principalement observés dans la population pédiatrique. Il existe un risque particulier d'atteinte hépatique sévère chez les nourrissons et les jeunes enfants, en particulier avant l'âge de 3 ans. Les enfants en bas âge ont également un risque particulier de pancréatite. Ces risques diminuent avec l’âge (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Les troubles psychiatriques tels que l'agressivité, l'agitation, les troubles de l'attention, les comportements anormaux, l'hyperactivité psychomotrice et les troubles d'apprentissage sont principalement observés dans la population pédiatrique.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Le tableau clinique d’une intoxication aiguë majeure se manifeste d’ordinaire par un coma plus ou moins profond avec diminution du tonus musculaire, hyporéflexie, myosis, dépression de la respiration autonome, acidose métabolique, hypotension et collapsus/choc circulatoire.
Des décès ont été enregistrés en cas de surdosage massif; toutefois, le pronostic en cas d’intoxications est généralement favorable.
Les symptômes peuvent toutefois varier, et en cas de concentrations plasmatiques élevées, des crises épileptiques ont été rapportées.
Des cas d’hypertension intracrânienne liée à un œdème cérébral ont été observés.
La présence de sodium dans la composition d’Orfiril peut entraîner une hypernatrémie lors d’un surdosage.
Traitement
Les mesures suivantes sont à prendre en milieu hospitalier: surveillance cardiorespiratoire.
En cas de surdosage de valproate causant une hyperammoniémie, de la carnitine peut être administrée par voie intraveineuse pour tenter de normaliser les taux d’ammoniac.
Dans de rares cas isolés, la naloxone a été utilisée avec succès.
En cas de surdosage massif, l’hémodialyse et l’hémoperfusion se sont avérées utiles.

Propriétés/Effets

Code ATC
N03AG01
Mécanisme d’action
L’expérimentation pharmacologique animale de divers types d’épilepsie artificiellement induits (formes généralisées et focales) a révélé que le valproate exerce un effet anticonvulsif dans toutes les formes de la maladie.
Il en va de même en médecine humaine, où l’effet antiépileptique a été démontré dans les formes d’épilepsie les plus diverses. Sans doute Orfiril agit-il en renforçant l’activité GABAergique qui empêche la diffusion de la décharge ou la maintient dans certaines limites.
Pharmacodynamique
Dans certaines études, le valproate de sodium a montré in vitro, un effet stimulateur sur la réplication du VIH-1. Cependant, cet effet est faible et n’est pas reproductible sur l’ensemble des études. Les conséquences de ces observations chez des patients infectés par le VIH-1 sont inconnues. Lors de l’administration de valproate de sodium à des patients infectés par le VIH-1, il convient de tenir compte de ces données en évaluant la charge virale que l’on mesure.
Efficacité clinique
Bien qu’aucun essai clinique randomisé en double aveugle n’ait été réalisé, les études publiées indiquent que le valproate sodique était efficace dans le traitement de l’état de mal épileptique chez des patients qui n’avaient pas répondu à un traitement conventionnel par des benzodiazépines et de la phénytoïne.

Pharmacocinétique

Absorption
Dans le plasma, Orfiril se trouve sous forme d’acide valproïque.
Distribution
Le volume de distribution de l’acide valproïque se limite pour l’essentiel au sang et au liquide extracellulaire à échange rapide.
Essentiellement albuminique, la liaison de l’acide valproïque aux protéines plasmatiques est saturable et dose-dépendante. Pour un taux plasmatique total de 40 à 100 mg/l, 6 à 15 % de l’acide valproïque sont en général sous forme libre.
Le taux d’acide valproïque dans le liquide céphalorachidien atteint presque celui de la fraction plasmatique libre (env. 10 %).
L’acide valproïque peut être dialysé, mais la fraction dialysable est très limitée (env. 10 %) en raison de la liaison de la substance à l’albumine.
Transfert placentaire (voir «Grossesse, allaitement»)
Le valproate traverse la barrière placentaire chez les espèces animales et chez l'homme:
·Chez les espèces animales, le valproate traverse le placenta, dans la même mesure que chez l'homme.
·La concentration de valproate dans le cordon ombilical des nouveau-nés humains à la naissance a été étudiée dans plusieurs publications. La concentration sérique de valproate dans le cordon ombilical, représentant celle des fœtus, était semblable ou légèrement supérieure à celle des mères.
Si des femmes qui allaitent prennent Orfiril, le principe actif passe dans le lait maternel (1 à 10 % de la concentration sérique totale).
Au début d’un traitement à long terme (administration orale) par Orfiril, il faut trois à quatre jours, parfois plus, pour obtenir une concentration sérique dite «stable» d’acide valproïque. Avec la forme injectable, elle peut être atteinte en quelques minutes et maintenue à un niveau constant par administration intraveineuse.
Les taux plasmatiques considérés comme efficaces se situent le plus fréquemment entre 40 et 100 mg/l (278 à 694 µmol/l) d’acide valproïque. Des taux plasmatiques totaux d’acide valproïque se situant en permanence au-dessus de 150 mg/l (1040 µmol/l) justifient une diminution de la posologie.
Métabolisme
L’acide valproïque est principalement dégradé dans le foie: les voies de métabolisation sont surtout la glucuronoconjugaison et la β-oxydation. Contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, le valproate sodique n’accélère ni sa propre biotransformation ni celle d’autres substances comme les estrogènes/progestatifs. Cette propriété suggère l’absence d’effet inducteur sur les enzymes du système du cytochrome P450.
Élimination
En administration chronique, le temps de demi-vie plasmatique de l’acide valproïque est en moyenne chez l’adulte de 10,6 heures (pouvant toutefois varier entre 5 et 20 heures), ce qui justifie un rythme d’administration de deux prises par 24 heures. Chez les enfants âgés de moins de dix ans, la clairance systémique varie avec l'âge. Chez les nouveau-nés et les nourrissons jusqu'à l'âge de deux mois, la clairance du valproate est réduite par rapport à celle observée chez les adultes et elle est la plus faible tout de suite après la naissance. Dans une revue de la littérature scientifique, la demi-vie du valproate chez les nourrissons de moins de deux mois faisait état d'une variabilité considérable dans un intervalle allant de 10 à 67 heures. Chez les enfants âgés de deux à dix ans, la clairance du valproate est supérieure de 50 % à celle observée chez l'adulte. Au-dessus de l'âge de dix ans, les enfants et adolescents ont une clairance similaire à celle rapportée chez l'adulte.
L’acide valproïque est excrété essentiellement par voie rénale, en petite partie sous forme inchangée et en grande partie sous forme de métabolites.
Cinétique pour certains groupes de patients
Troubles de la fonction rénale
Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la liaison à l’albumine est moindre. Il convient donc de tenir compte de l’augmentation de la fraction plasmatique libre d’acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.
Patients âgés
Chez les patients âgés, des écarts des paramètres pharmacocinétiques ont été observés, mais ils sont peu significatifs; la posologie doit donc s’orienter sur la réponse clinique du patient (contrôle des crises).

Données précliniques

Génotoxicité
Le valproate ne s'est pas montré génotoxique au cours d'études de génotoxicité in vitro. Le valproate n’était pas mutagène chez les bactéries (test d'Ames) ou les cellules L5178Y du lymphome de souris au locus thymidine kinase (test du lymphome de souris) et n'a pas induit d'activité réparatrice de l'ADN dans la culture primaire d'hépatocytes de rat. In vivo, après administration orale, le valproate n'a pas induit d'aberrations chromosomiques dans la moelle osseuse du rat, ni d'effets létaux dominants chez la souris.
Dans la littérature toutefois, une incidence accrue de dommages à l’ADN et aux chromosomes (ruptures de brins d’ADN, aberrations chromosomiques ou micronoyaux) a été rapportée chez les rongeurs après une exposition intrapéritonéale au valproate. Cependant, la pertinence de ces résultats obtenus avec la voie d’administration intrapéritonéale est inconnue.
Il a été observé une incidence statistiquement significative plus élevée de l'échange de chromatide sœur (ECS) chez les patients exposés au valproate que chez les sujets sains non exposés au valproate. Toutefois, ces données peuvent avoir été influencées par des facteurs confondants. Deux études publiées portant sur la fréquence de l'ECS chez des patients épileptiques traités par le valproate par rapport à des patients épileptiques non traités ont donné des résultats contradictoires. La signification biologique d'une augmentation de la fréquence des ECS n'est pas connue.
Carcinogénicité
Des études de carcinogénicité d'une durée de deux ans ont été menées chez des souris et des rats ayant reçu des doses orales de valproate d'environ 80 et 160 mg/kg/jour (qui sont les doses maximales tolérées chez ces espèces, mais inférieures à la dose maximale recommandée chez l'humain, selon la surface corporelle). Des fibrosarcomes sous-cutanés ont été observés chez des rats mâles et des carcinomes hépatocellulaires et des adénomes bronchiolo-alvéolaires ont été observés chez des souris mâles à des fréquences légèrement supérieures à celles des témoins de l'étude concurrente, mais comparables à celles des témoins historiques. Dès lors le valproate de sodium est considéré non carcinogène.
Toxicité sur la reproduction
Développement embryo-fœtal et post-natal
Des effets tératogènes (malformations de multiples systèmes organiques) et embryotoxiques ont été démontrés chez la souris, le rat, le lapin et le singe.
Dans la littérature publiée, des anomalies de comportement ont été signalées chez la première génération de souris et de rats après une exposition in utero à des doses/expositions de valproate pertinentes sur le plan clinique. Chez la souris, des changements comportementaux ont également été observés chez les 2e et 3e générations, bien que moins prononcés chez la 3e génération, suite à une exposition in utero aiguë de la première génération. La pertinence de ces résultats pour les humains est inconnue.
Fertilité
Des études de toxicité subchronique et chronique ont révélé une dégénérescence / atrophie testiculaire ou des anomalies de la spermatogenèse et une diminution du poids des testicules chez les rats et les chiens adultes après administration orale à partir de doses de 400 mg/kg/jour et 150 mg/kg/jour respectivement, avec des doses sans effets nocifs observables (DSENO) de 270 mg/kg/jour pour des observations testiculaires chez les rats adultes et de 90 mg/kg/jour chez les chiens adultes.
Lors d’une étude sur la fertilité chez les rats, l’administration de valproate à des doses allant jusqu’à 350 mg/kg/jour n’a pas altéré la performance reproductrice des rats mâles. Chez les rats juvéniles, aucun effet sur les organes de reproduction mâles n’a été observé aux doses maximales tolérées de 90 mg/kg/jour. Une diminution du poids des testicules sans modification histopathologique associée a été observée uniquement aux doses présentant une toxicité sévère (240 mg/kg/jour par voie intrapéritonéale ou intraveineuse). Pour la population pédiatrique, la pertinence de ces résultats sur les testicules demeure inconnue.

Remarques particulières

Incompatibilités
Solution injectable: pas de données disponibles.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Orfiril est éliminé dans l’urine en partie sous forme de corps cétoniques. Cela peut exceptionnellement entraîner des réactions faussement positives du test des cétones.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.
Lors de son adjonction à des solutions pour perfusion, celles-ci doivent être utilisées dans les 24 heures (stockage à 2-8 °C); le reste est à éliminer.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15 – 25 °C).
Ne pas congeler.
Conserver dans l’emballage d’origine.
Jeter les quantités restantes non utilisées.
Remarques concernant la manipulation
Le médicament destiné à l’usage unique peut être injecté lentement ou perfusé en adjonction à des solutions de NaCl à 0,9 %, de dextrose ou de NaCl-dextrose.

Numéro d’autorisation

54331 (Swissmedic)

Présentation

Ampoules à 300 mg/3 ml: 5 [B]

Titulaire de l’autorisation

Desitin Pharma Sàrl
4410 Liestal

Mise à jour de l’information

Octobre 2023