Mises en garde et précautions

Malformations congénitales majeures et troubles neurodéveloppementaux après une exposition intra-utérine à Orfiril (voir «Grossesse, allaitement» et «Effets indésirables»)
Selon les données cliniques, le valproate entraîne un risque élevé de malformations congénitales majeures (incidence d’environ 11 % chez les enfants exposés in utero au valproate).
En cas d’administration de valproate en monothérapie, les enfants qui ont été exposés in utero au valproate présentent par ailleurs un risque plus élevé de troubles neurodéveloppementaux (incidence pouvant aller jusqu’à 30 – 40 %) (voir «Grossesse, allaitement» et «Effets indésirables»).
Utilisation chez les hommes susceptibles de procréer
Les données provenant de deux pays et issues d’une étude observationnelle rétrospective indiquent une tendance à un risque accru de troubles neurologiques du développement (TND) chez les enfants nés d’hommes traités par le valproate au cours des trois mois avant et/ou au moment de la conception par rapport à ceux traités par la lamotrigine ou le lévétiracétam (voir «Grossesse, allaitement»). Les données du troisième pays sont actuellement en cours d’évaluation. Des études supplémentaires sur ce risque potentiel sont nécessaires. À titre de précaution, le prescripteur devrait informer les patients de sexe masculin de ce risque potentiellement accru de TND chez les enfants nés de pères traités par le valproate au cours des trois mois avant et/ou au moment de la conception, et discuter de la possibilité d’options thérapeutiques alternatives avec le patient. La nécessité d’une contraception efficace durant le traitement et jusqu’à trois mois après l’arrêt du traitement doit également être discutée avec les hommes. Le risque pour les enfants conçus par des pères ayant arrêté le valproate au moins trois mois avant la conception (pour permettre une nouvelle spermatogenèse complète sans exposition au valproate) n’est pas connu.
Patients présentant un lupus érythémateux disséminé
Bien que le valproate sodique ne provoque que dans de rares cas des manifestations immunologiques, il convient de soigneusement peser le rapport bénéfices/risques en traitant des patients atteints de lupus érythémateux.
Troubles sévères de la fonction hépatique
Conditions de survenue
Des cas d’atteintes hépatiques d’évolution sévère, parfois mortelles, ont été rapportés chez des patients dont le traitement comportait du valproate (voir «Effets indésirables/Affections hépatobiliaires»). Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d’origine génétique, y compris des maladies mitochondriales tels qu’un déficit en carnitine, des troubles du cycle de l’urée, des mutations du gène de la polymérase gamma de l’ADN mitochondrial (POLG) ainsi qu’ en cas de polythérapie antiépileptique, dont le cannabidiol, sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l’âge de 3 ans, l’incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l’âge (voir «Mises en garde et précautions/Enfants»). Dans la grande majorité des cas rapportés, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2e et la 12e semaine.
Signes évocateurs et détection
Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique et la surveillance biologique. En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (voir «Conditions de survenue»), deux types de manifestations, généralement d’apparition soudaine, qui peuvent précéder l’ictère:
D’une part, des signes généraux non spécifiques, tels que:
·somnolence, abattement, indifférence, troubles de la conscience, confusion, agitation, mouvements anormaux, malaise physique, asthénie,
·anorexie, nausée, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales, fièvre,
·hématomes, saignement de nez,
·œdèmes localisés ou généralisés,
et d’autre part:
·une réapparition, une fréquence accrue ou une sévérité croissante des crises épileptiques.
Il est recommandé d’informer le patient, ou sa famille s’il s’agit d’un enfant, que l’apparition d’un tel tableau clinique doit motiver aussitôt une consultation médicale. Celle-ci comportera, outre l’examen clinique, la pratique immédiate d’un contrôle biologique des fonctions hépatiques. Des cas mortels qui présentaient des tests de la fonction hépatique normaux peu après l’apparition des symptômes cliniques ont été rapportés. Des résultats de laboratoire normaux n’excluent donc pas une atteinte hépatique chez un patient présentant des symptômes cliniques de dysfonctionnement hépatique.
Avant de commencer le traitement par le valproate, les antécédents médicaux détaillés, en particulier les maladies métaboliques, les hépatopathies, les affections pancréatiques et les troubles de la coagulation chez le patient et dans sa famille doivent être vérifiés (voir «Contre-indications»). Il est recommandé de pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant la mise en route du traitement chez tous les patients, suivi d’une surveillance périodique pendant 6 mois, tout spécialement chez les patients à risque (voir «Signes évocateurs et détection» et «Interactions/Autres interactions/Risque de lésions hépatiques»).
C’est principalement en début de traitement que l’on observe fréquemment une augmentation passagère isolée des transaminases, sans aucun symptôme clinique. Dans ce cas, il est conseillé de procéder à un examen analytique de chimie clinique plus détaillé (voir ci-dessous), éventuellement à une nouvelle évaluation de la posologie et une répétition des contrôles selon l’évolution des paramètres. Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment la valeur de l’IRN (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d’un IRN anormalement bas, surtout s’il s’accompagne d’autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases), doit conduire à arrêter le traitement par Orfiril solution injectable.
Co-administration de cannabidiol
Les patients sous co-administration de valproate et de cannabidiol doivent faire l’objet d’un dosage des taux sériques de transaminases et de bilirubine totale à 2 semaines, 1 mois, 2 mois, 3 mois et 6 mois après l’instauration du traitement combiné, et régulièrement par la suite ou selon l’indication clinique.
Pancréatite
Des pancréatites sévères, parfois d’issue fatale, ont été occasionnellement observées, tant chez les enfants que les adultes traités par le valproate. Le risque est particulièrement élevé chez les jeunes enfants, il diminue avec l’âge. De graves crises épileptiques, un déficit neurologique ou une polythérapie anticonvulsivante peuvent être des facteurs de risque (voir «Mises en garde et précautions/Enfants et /Troubles sévères de la fonction hépatique»). Des cas de pancréatite ont été signalés peu après le début du traitement, mais aussi après plusieurs années de traitement par le valproate. Une insuffisance hépatique associée à une pancréatite aiguë augmente le risque d’une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions/Enfants»).
Il faut informer les patients et leur famille s’il s'agit d’un enfant qu’une évaluation médicale rapide (incluant un dosage des enzymes pancréatiques, et des examens complémentaires appropriés) est nécessaire chez des patients présentant une douleur abdominale aiguë et des symptômes non spécifiques tels que nausées, perte d’appétit, anorexie et/ou vomissements. En cas de pancréatite, le traitement par le valproate doit être arrêté définitivement et un traitement alternatif pour la maladie sous-jacente doit être initié selon le tableau clinique.
Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée
Le valproate peut déclencher ou aggraver les signes cliniques de maladies mitochondriales sous-jacentes causées par des mutations de l’ADN mitochondrial ou nucléaire, comme celui codant pour l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG). On a ainsi signalé un taux accru de cas d’insuffisance hépatique aiguë et de décès liés à une maladie hépatique et attribués au traitement par le valproate chez les patients atteints de syndromes neurométaboliques héréditaires causés par des mutations du gène de l’enzyme mitochondriale polymérase gamma (POLG; p. ex. le syndrome d’Alpers-Huttenlocher). Une maladie mitochondriale, comme une maladie liée à des mutations du gène POLG, doit être suspectée chez les patients ayant des antécédents familiaux ou présentant des symptômes; en particulier, les symptômes d’une maladie mitochondriale peuvent inclure, sans s’y limiter, une encéphalopathie inexpliquée, une épilepsie réfractaire (focale, myoclonique), un état de mal épileptique, des retards de développement, une régression psychomotrice, une neuropathie axonale sensorimotrice, une myopathie, une ataxie cérébelleuse, une ophthalmoplégie ou une migraine compliquée avec aura au niveau de la région occipitale. Il convient d’effectuer un examen à la recherche de mutations liées aux maladies mitochondriales, notamment les mutations du gène POLG, conformément à la pratique clinique actuelle pour l’évaluation diagnostique de telles maladies (voir «Contre-indications»).
Trouble du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie
En cas de suspicion d’un déficit enzymatique touchant le cycle de l’urée, des explorations métaboliques doivent être effectuées avant le traitement en raison du risque de survenue d’une hyperammoniémie sous valproate (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions /Patients à risque de déficience en carnitine» et «Troubles sévères de la fonction hépatique»).
Patients à risque de déficience en carnitine
Le valproate peut diminuer les concentrations de carnitine tissulaire et plasmatique et par conséquent altérer le métabolisme mitochondrial avec perturbation de la bêta-oxydation des acides gras et du cycle de l’urée.
L’administration de valproate peut entraîner l’apparition d’un déficit en carnitine ou l’aggraver. Ce déficit peut provoquer une hyperammoniémie (pouvant conduire à une encéphalopathie hyperammoniémique) (voir «Effets indésirables» et «Surdosage»). D’autres symptômes tels qu’une toxicité hépatique, une hypoglycémie hypocétosique, une myopathie, une cardiomyopathie, une rhabdomyolyse et/ou un syndrome de Fanconi ont été rapportés, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque de déficit en carnitine et/ou avec un déficit en carnitine préexistant.
Parmi les patients présentant un risque accru de déficit symptomatique en carnitine lors d’un traitement par le valproate figurent les patients atteints de troubles métaboliques, parmi lesquels les troubles mitochondriaux liés à la carnitine (voir «Mises en garde et précautions/Patients ayant une maladie mitochondriale connue ou suspectée» et «Trouble du cycle de l’urée et risque d’hyperammoniémie»), les patients présentant un déficit en carnitine dû à un apport alimentaire insuffisant, les patients âgés de moins de 10 ans ainsi que les patients utilisant simultanément des médicaments conjugués au pivalate ou un traitement combiné avec d’autres antiépileptiques (voir «Interactions» et «Surdosage»).
Il est recommandé d’informer les patients qu’ils doivent rapporter tout signe d’hyperammoniémie (tels qu’ataxie, altération de l’état de conscience, vomissements, céphalées, tremblements/astérixis) afin de procéder à des examens complémentaires immédiats.
Une supplémentation en carnitine devrait être envisagée lorsque des symptômes cliniques d’un déficit en carnitine sont observés. Dans ces situations, les taux sanguins de carnitine ne sont pas forcément réduits. Dans ces cas, des examens complémentaires peuvent être nécessaires afin de détecter le déficit en carnitine.
Le valproate ne devrait être utilisé chez les patients atteints d’un déficit systémique primaire en carnitine dont le déficit a été corrigé que si les avantages d’un traitement par le valproate l’emportent sur les risques encourus par ces patients et qu’aucune option thérapeutique alternative n’existe. L’administration chez des patients atteints d’un déficit systémique secondaire doit se faire après la correction de ce déficit et avec la plus grande prudence. Une surveillance étroite de ces patients et de la récurrence d’un déficit en carnitine doit être assurée.
En particulier, les patients souffrant d’un déficit en carnitine palmitoyltransférase de type II (CPTII) devraient être informés en outre du risque accru de rhabdomyolyse lors de la prise de valproate. Une supplémentation en carnitine peut être envisagée chez ces patients.
Enfants
Chez les enfants de moins de trois ans, il est recommandé de n’utiliser le valproate qu’en monothérapie, et le traitement ne doit être commencé, chez les patients de cette tranche d’âge, qu’après avoir évalué le bénéfice thérapeutique par rapport au risque d’être atteint d’une hépatopathie ou d’une pancréatite (voir «Mises en garde et précautions/Troubles sévères de la fonction hépatique et /Pancréatite»).
Par mesure de précaution, l’administration simultanée de dérivés salicylés est à éviter chez tous les enfants, compte-tenu du risque accru d’hépatotoxicité (voir «Interactions/Autres interactions/Risque de lésions hépatiques»). Le jeûne pendant une maladie intercurrente augmente le risque d’atteinte hépatique chez les enfants traités par le valproate.
Troubles de la fonction rénale
Chez les insuffisants rénaux, il convient de prendre en compte la concentration sérique plus élevée de valproate libre et de diminuer la posologie en conséquence.
Examen hématologique et bilan de coagulation
Un examen hématologique (hémogramme incluant les plaquettes, le temps de saignement et le bilan de coagulation avec fibrinogène, temps de céphaline activée (TCA), dosage du facteur VIII et ses facteurs associés) est recommandé avant le début du traitement, après 3 et 6 mois de traitement ainsi qu’avant une intervention chirurgicale, notamment si la dose est supérieure à 30 mg/kg/jour, et en cas d’hématomes ou de saignements spontanés (voir «Effets indésirables/Affections hématologiques et du système lymphatique et /Investigations»).
Prise de poids
Le patient doit être informé dès l’instauration du traitement quant au risque de prise de poids, et des mesures appropriées doivent être prises pour diminuer ce risque (voir «Effets indésirables/Troubles du métabolisme et de la nutrition»).
Produits contenant des œstrogènes
Le valproate ne diminue pas l’efficacité des contraceptifs hormonaux. Cependant, les produits contenant des œstrogènes, notamment certains contraceptifs hormonaux, peuvent augmenter la clairance du valproate, ce qui peut entraîner une diminution de la concentration de valproate dans le sérum et potentiellement une réduction de l’efficacité du valproate. Les prescripteurs doivent surveiller la réponse clinique (contrôle des crises et contrôle de l’humeur) au moment de l’initiation du traitement, ou bien interrompre l’utilisation des produits contenant des œstrogènes. Une surveillance des taux sanguins de valproate doit être envisagée (voir «Interactions»).
Idées et comportements suicidaires
Des idées et comportements suicidaires ont été signalés chez des patients sous traitement antiépileptique pour diverses indications. Une méta-analyse d’essais cliniques randomisés contrôlés contre placebo de médicaments antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce phénomène est inconnu.
Il s’agit dès lors de surveiller les signes d’idées et de comportements suicidaires et il importe d’envisager un traitement approprié. Il faut aviser les patients (et le personnel de soins) qu’il y a lieu de solliciter immédiatement un conseil médical lors de la survenue d’idées ou de comportements suicidaires.
Incidence du traitement de longue durée sur le métabolisme osseux
Des cas de diminution de la densité osseuse évoquant une ostéopénie ou une ostéoporose et pouvant aller jusqu’à des fractures pathologiques ont été rapportés chez des patients qui avaient pris de l’acide valproïque pendant une longue période. Le mécanisme d’action de l’acide valproïque sur le métabolisme osseux n’est toutefois pas connu (voir «Effets indésirables»).
Carbapénèmes
L’utilisation concomitante de carbapénèmes et d’Orfiril n’est pas recommandée (voir «Interactions»).
Aggravation des convulsions
Comme avec les autres antiépileptiques, certains patients peuvent ressentir, au lieu d’une amélioration, une aggravation réversible de la fréquence et de la sévérité de leurs convulsions (y compris l’état de mal épileptique), ou une apparition de nouvelles formes de convulsions avec le valproate. En cas d’aggravation des convulsions, les patients doivent être informés de consulter immédiatement leur médecin (voir «Effets indésirables»).
Alcool
La consommation d’alcool est à éviter pendant le traitement par Orfiril.