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Composition

Principe actif: Dolasetronum ut Dolasetroni mesilas monohydricus.

Excipients
Comprimés: Excip. pro compresso.
Ampoules: Mannitolum, Natrii acetas, Aqua ad inject.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé contient 200 mg de Dolasetroni mesilas monohydricus.

Ampoules
1 ampoule de 5 ml contient 100 mg de Dolasetroni mesilas monohydricus.

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention des nausées et des vomissements lors d’une chimiothérapie cytotoxique.

Posologie/Mode d’emploi

Vomissements et nausées induits par la chimiothérapie cytostatique
Pour la prévention des nausées et des vomissements chez les patients subissant une chimiothérapie émétisante, une dose unique d’un comprimé à 200 mg ou d’une ampoule à 100 mg environ une heure resp. environ 30 min avant la chimiothérapie est recommandée. La meilleure dose i.v. s’élève à 1,8 mg/kg. En général 100 mg de dolasétron suffisent.
L’efficacité d’Anzemet peut être améliorée par l’administration concomitante des corticostéroïdes, ce qui semble particulièrement adéquat lors d’une thérapie avec cisplatine à doses élevées.
Un ECG sera effectué avant chaque administration.
Durée du traitement: Anzemet peut être utilisé pendant au maximum quatre jours consécutifs, en rapport avec le cycle chimioprophylactique.

Instructions spéciales pour le dosage
L’utilisation de dolasétron mésilate est contre-indiqué chez les patients de moins de 18 ans.
Patients âgés: aucune adaptation de la dose n’est nécessaire.
Patients atteints de troubles rénaux: pas d’adaptation de la dose. Un faible pourcentage des patients insuffisants rénaux peuvent être des métabolisateurs lents et présenter de ce fait des taux plasmatiques plus élevés.
Patients atteints de troubles hépatiques: pas d’adaptation de la dose.

Mode d’administration
Les ampoules d’Anzemet sont injectées soit directement en bolus pendant 30 sec, ou diluées à 50 ml dans une solution physiologique saline, une solution de glucose à 5%, ou dans toute autre solution compatible pour perfusion et perfusée en 15 min. Une administration intraveineuse plus rapide doit être évitée (cf. «Effets indésirables»).
La solution injectable d’Anzemet ne doit pas être administrée par voie intramusculaire.

Contre-indications

Patients âgés de moins de 18 ans.
L’utilisation de dolasétron mésilate est contre-indiquée en pédiatrie car:
– de graves modifications de l’électrocardiogramme se sont produites très fréquemment,
– des données suggèrent que des modifications graves de l’intervalle QTc sont plus importantes chez les enfants que chez les adultes,
– des cas individuels soutenus d’arythmies supra-ventriculaires et ventriculaires, d’arrêt cardiaque et d’infarctus du myocarde ont été rapportés chez les enfants et adolescents.
Hypersensibilité au dolasétron ou à l’un des excipients de la préparation et à d’autres antagonistes des récepteurs 5-HT.
Patients avec troubles persistants de l’excitabilité cardiaque, en particulier intervalle QTc prolongé, Sick-Sinus-Syndrome ou bloc AV I-III, ou lors de risque de développement d’une altération de l’excitabilité cardiaque, notamment lors d’une anamnèse d’arythmies, ainsi que lors de traitement par antiarythmiques de classe I et III, ou d’autres médicaments susceptibles de prolonger l’intervalle QTc, ou chez les patients traités par anthracyclines avec des doses cardiotoxiques cumulatives.
La solution injectable d’Anzemet ne doit pas être administrée par voie intramusculaire.

Mises en garde et précautions

Anzemet peut provoquer des modifications de l’ECG, y compris des prolongements de l’intervalle QTc.
Comme pour tous les médicaments responsables de telles modifications, la prudence est de mise lors de troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie) et lors d’affections cardiovasculaires préexistantes, p.ex. insuffisance cardiaque (voir «Effets indésirables»).

Interactions

Lors d’études avec des volontaires sains, l’administration simultanée d’Anzemet et de cimétidine ou de rifampicine pendant 7 jours a conduit à une augmentation de 24%, respectivement une diminution de 28%, de la charge systémique et à une augmentation de 15%, respectivement une diminution de 17%, des pics plasmatiques du métabolite actif.
L’efficacité d’Anzemet est renforcée par l’administration concomitante de dexaméthasone.

Grossesse/Allaitement

Les études de reproduction chez l’animal n’ont pas démontré de risque foetal, mais on ne dispose pas d’étude contrôlée chez la femme enceinte. Anzemet ne devrait être administré durant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.
On ne sait pas si Dolasétron ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Par conséquent, les femmes ne doivent pas allaiter lorsqu’elles sont traitées par l’Anzemet.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets indésirables suivants peuvent altérer la vigilance: fatigue, vertige, torpeur.

Effets indésirables

Dans les études cliniques chez les patients cancéreux, les effets secondaires suivants ont été observés fréquemment:
après administration d’une dose unique chez les patients cancéreux (posologie 0,6, 1,2, 1,8, 2,4, et 3 mg/kg i.v., respectivement 25, 50, 100, 200 mg p.o.).
Chez les patients cancéreux traités jusqu’à 7 jours consécutifs par Anzemet (posologie 2,4 mg/kg i.v., respectivement 200 mg p.o.).

Expérience post-marketing
Très fréquents: Douleurs (11,4% après plusieurs prises).
Fréquents: Fièvre (3,2% après une dose unique), frissons/tremblements (7,9% après plusieurs prises).

Système immunitaire
On a signalé de rares cas de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes comprenant éruptions cutanées, prurit, urticaire, bronchospasmes et, très rarement, oedème du visage/oedème de Quincke et choc anaphylactique.

Système nerveux
A la suite d’une prise unique et de prises répétitives: Très fréquents: céphalées (21,9%, resp. 8,3%, resp 43,7%), fatigue (3,2% resp. 24,2%), vertiges (4,0% resp. 14,0%), à la suite de prises répétitives: Très fréquents: engourdissements (12%), troubles du sommeil (16,9%). Fréquents: altérations du goût (8,7%).

Coeur
Après une prise unique: Fréquents: Tachycardie (3,3%), bradycardie (10%), changements de l’onde T (4,6%). Rares: troubles du rythme cardiaque, bradycardie sévère, des modifications réversibles des intervalles de l’ECG (prolongements des intervalles PR, QTc et QRS) peuvent survenir, dont l’importance et la fréquence dépendent des taux sériques du métabolite actif. Chez certains patients, les modifications des intervalles persistent pendant 24 heures ou plus. Les modifications de l’intervalle QTc peuvent être responsables de complications cardiovasculaires (y compris bradycardie, bloc cardiaque, troubles du rythme ou fibrillation auriculaire). Elles ont cependant été rarement observées lors des études cliniques.
Des cas isolés de tachycardie avec élargissement du complexe QRS, de tachycardie ventriculaire et de fibrillation ventriculaire/arrêt cardiaque consécutifs à l’administration intraveineuse ont été rapportés dans le cadre des expériences post-marketing.

Système cardio-vasculaire
Très fréquents: Bouffées de chaleur (11,4% après des prises répétitives).
Dans l’ensemble des études cliniques, une hypotension a été occasionnellement observée, celle-ci survenait avec la même fréquence que dans les groupes sous placebo et sous médication comparative. Rares: des oedèmes ont été observés, un lien de causalité ne s’est pas avéré.
Dans de très rares cas il est possible d’observer, immédiatement après l’administration par bolus i.v., une hypotension sévère, une bradycardie, voire éventuellement une perte de connaissance.

Troubles gastro-intestinaux
Après une prise unique ou des prises répétées:
Très fréquents: Diarrhée (9,9%, resp. 16,3%), suite à des prises répétées: très fréquents: dyspepsie (16,3%), constipation (32,1%), douleurs abdominales (15.7%), perte d’appétit (10,8%), fréquents: flatulences (6,8%).
Rares: Iléus, pancréatite, un lien de causalité ne s’est pas avéré.

Troubles bile/foie
Rares: Jaunisse. Un lien de causalité ne s’est pas avéré.
Dans toutes les études cliniques avec Anzemet on a rapporté occasionnellement des élévations asymptomatiques passagères des transaminases sériques.

Système musculaire et squelettique
Rares: Convulsions, bronchospasmes.

Réactions au site d’injection
Après administration intraveineuse des douleurs locales et des brûlures peuvent survenir.

Surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique d’Anzemet. Lors de présomption de surdosage, le patient doit être surveillé et en cas de besoin un traitement d’appoint symptomatique doit être instauré. La réalisation d’un ECG est en outre recommandé. L’état clinique du patient peut imposer une surveillance de la fonction cardiaque.
On a rapporté la survenue d’épisodes hypotensifs sévères et de vertiges peu après la perfusion i.v. de 1000 mg (13 mg/kg) de dolasétron mésilate: un rythme sinusal normal avec prolongement des intervalles PR, QRS et QTc était enregistré 2 heures après la perfusion.
Concernant les prolongations asymptomatiques des intervalles de l’ECG, voir sous «Effets indésirables».

Propriétés/Effets

Code ATC: A04AA04.
Le dolasétron mésilate et ses principaux métabolites sont des antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT. Le mécanisme exact de l’action antiémétique n’est pas connu. Les récepteurs sérotoninergiques 5-HTsont situés au niveau des afférences terminales du nerf vague dans le système nerveux périphérique et dans la triggerzone-chimiosensible de l’area postrema dans le système nerveux central. Il est communément admis que la chimiothérapie est responsable de nausées et de vomissements par l’intermédiaire de la libération de sérotonine en provenance des cellules entérochromaffines du grêle, qui déclenche un réflexe de vomissement par l’activation des récepteurs 5-HTau niveau des afférences du nerf vague.
Le traitement des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie cytostatique repose sur l’antagonisme des récepteurs 5-HTpériphériques et/ou centraux (le mécanisme d’action lors de nausées et vomissements post-opératoires est inconnu.)

Pharmacocinétique

Après prise orale, le dolasétron est rapidement et totalement absorbé. La biodisponibilité absolue, évaluée en fonction du quotient de l’AUC du métabolite actif après administration orale, respectivement i.v. de dolasétron, s’élève à environ 75%. La biodisponibilité orale n’est pas perturbée par la consommation d’aliments.

Distribution
Le dolasétron se distribue dans tout l’organisme, avec un volume de distribution moyen de 5,0–7,9 l/kg. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques du principe actif est d’environ 69–77%.

Métabolisme
Par réduction de son groupe cétonique, le dolasétron est rapidement et complètement métabolisé en son métabolite actif MDL 74,156. D’autres types de métabolisme englobent la glucuronidation, l’hydroxylation (CYP2D6) et la N-oxydation.

Elimination
L’élimination du métabolite actif se fait par excrétion rénale (env. 30%) et par métabolisme. La demie vie humaine est d’environ 7–9 heures.
La pharmacocinétique du principe actif est linéaire aux doses thérapeutiques.

Cinétique dans des situations cliniques particulières
La pharmacocinétique du métabolite actif est comparable chez les patients avec des maladies malignes, chez les patients âgés, ainsi que chez les femmes et chez les hommes plus jeunes.
La pharmacocinétique du dolastéron et de ses métabolites actifs reste inchangée chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Chez les patients avec une insuffisance rénale marquée (clairance à la créatinine <10 ml/min), les pics sériques ont présenté une augmentation de 17% après administration i.v. et de 34% après administration orale; la charge systémique présentait un accroissement du double environ.
Chez les patients avec une insuffisance hépatique marquée (classe Child-Pugh B ou C), les pics plasmatiques du métabolite ont présenté une augmentation de 18% et la charge systémique une augmentation de 66%, après administration orale d’Anzemet. Après administration intraveineuse, la charge systémique n’est pas accrue chez ces patients.
Chez les métaboliseurs lents de la spartéine/débrisoquine, les pics plasmatiques du métabolite étaient inchangés, alors que la charge systémique s’est accrue jusqu’à 2,5 fois.

Données précliniques

Des convulsions ont pu être observées suite à l’administration journalière répétée de dolasétron oral ou intraveineux chez les rats, les chiens et les souris.

Carcinogenèse/mutagenèse
Le dolasétron mésilate ne s’est révélé mutagène ni dans les tests du micronoyau et d’aberration chromosomique in vitro ni dans le test du micronoyau in vivo chez la souris. L’apparition de tumeurs dans le groupe de souris ayant été traitées à des doses élevées ne s’est pas révélée significative pour une utilisation à court terme.

Toxicité de reproduction
Le dolasétron mésilate n’est pas tératogène et n’influence pas la fertilité des humains ni le développement péri-natal.

Remarques particulières

Les ampoules d’Anzemet ne devrait être mélangées qu’avec les solutés pour perfusions recommandés (voir «Remarques concernant la manipulation»). Par principe, il ne faut pas mélanger les ampoules d’Anzemet à d’autres médicaments (cf. «Remarques concernant la manipulation»).

Stabilité
Une exposition prolongée des ampoules de solution injectable à la lumière peut entraîner une coloration jaune et une augmentation du taux de produits de dégradation.
En accord avec les bonnes pratiques pharmaceutiques, les solutions diluées pour l’administration intraveineuse doivent être utilisées aussitôt après leur préparation (durée de conservation maximale de 24 heures à 2–8 °C).

Remarques concernant le stockage
Anzemet doit être conservé dans l’emballage original à température ambiante (15–25 °C) et à l’abri de la lumière.

Remarques concernant la manipulation
Anzemet i.v. est chimiquement et physiquement stable jusqu’aux concentrations de 2 mg/ml dans les solutés pour perfusion suivants: soluté glucosé à 5%, NaCl à 0,9%, soluté de mannitol à 10%, soluté de perfusion au lactate de sodium composé, soluté de chlorure de sodium à 0,18% et soluté glucosé à 4%.
En cas d’administration d’un médicament au cours de la perfusion d’Anzemet, il convient de rincer abondamment la tubulure et le raccord en Y à l’aide d’un soluté pour perfusion compatible entre l’administration des deux solutions médicamenteuses.
Des seringues en polypropylène peuvent être utilisées pour l’administration d’ampoules d’Anzemet.

Numéro d’autorisation

54343, 54344 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

sanofi-aventis (suisse) sa, 1217 Meyrin/GE.

Mise à jour de l’information

Juin 2006.