Mises en garde et précautions

Avant tout traitement hormonal substitutif, il faut pratiquer un examen clinique général et un examen gynécologique approfondi et ces examens doivent être répétés au moins une fois par an. Il faut également prendre en compte les antécédents personnels et familiaux. Avant l’instauration de chaque traitement, il faut soigneusement peser le rapport bénéfice/risque individuel de la patiente. Il faut toujours utiliser la dose minimale efficace, pendant la durée la plus courte possible.
Chez les patientes à utérus intact, une monothérapie permanente aux estrogènes seuls sans progestatifs peut provoquer une hyperplasie de l’endomètre. L’administration cyclique d’un progestatif prévient le développement d’une hyperplasie induite par l’estrogène (voir paragraphe «Posologie/Mode d’emploi»).
Normalement, il survient une hémorragie de privation comparable aux règles habituelles après la phase progestative. S’il apparaît des saignements imprévus ou prolongés pendant le traitement, il faut les signaler au médecin qui doit en identifier la cause. Les léiomyomes utérins préexistants peuvent augmenter de volume sous traitement estrogénique; dans ce cas, il faut régulièrement pratiquer des examens approfondis.
On a signalé une augmentation du risque de troubles biliaires chez les femmes recevant des estrogènes après la ménopause. Le traitement peut modifier les paramètres de la coagulation suivants: temps de Quick, temps de céphaline avec activateur, facteurs VII et X, antithrombine III et plasminogène. Le tabagisme, l’excès de poids important, l’hypertension artérielle, les troubles de la coagulation sanguine ou du métabolisme lipidique, les varices et les antécédents de thromboses ou de traitements des veines augmentent le risque de thrombose. Il faut informer les patientes à ce propos. Les traitements estrogéniques doivent être suspendus au moins 4 semaines avant les opérations prévues qui augmentent le risque thrombotique ou exigent une immobilisation prolongée. S’il apparaît des effets indésirables résultant d’une stimulation estrogénique excessive, comme par exemple survenue d’hémorragies utérines anormales ou d’une mastodynie, il faut prendre les mesures diagnostiques appropriées.
Il faut soigneusement surveiller les patientes qui souffrent d’épilepsie, d’asthme, d’hypertension artérielle, d’insuffisance cardiaque ou rénale, de diabète, d’oedèmes, de migraine ou de symptômes de dépression, car les estrogènes peuvent aggraver ces maladies. Sandrena n’a pas d’effet contraceptif.
Bien que l’expérience acquise à ce jour indique que les estrogènes naturels n’ont pas d’effet néfaste sur le métabolisme glucidique, il est recommandé de bien surveiller les diabétiques.

Maladie coronarienne et accident vasculaire cérébral
Il ne faut pas utiliser de traitement hormonal substitutif pour la prévention des maladies cardio-vasculaires. Les grandes études cliniques n’ont pas montré d’effet bénéfique pour la prévention primaire (étude WHI) ou la prévention secondaire (étude HERS II) des maladies cardio-vasculaires. L’étude Women’s Health Initiative (WHI), vaste étude prospective randomisée menée comparativement à un placebo, a porté sur plus de 8000 femmes ménopausées relativement âgées (âge au moment de l’inclusion dans l’étude compris entre 50 et 79 ans, âge moyen 63 ans) qui ont reçu un traitement hormonal substitutif (THS) oral comportant des estrogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone pendant une durée moyenne de 5,2 ans. Cette étude a montré une augmentation du risque d’événements cardio-vasculaires comparativement au placebo (risque relatif 1,24 [IC à 95%: 1,00–1,54], augmentation absolue du risque: 6 cas pour 10’000 années-femmes). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS, risque relatif 1,81 (IC à 95%: 1,09–3,01). Plus la ménopause était ancienne, plus le risque était accru (ménopause datant de moins de 10 ans: risque relatif 0,89; ménopause datant de 10 à 19 ans: risque relatif 1,22; ménopause datant de 20 ans ou plus: risque relatif 1,71). Dans l’étude WHI, le risque vasculaire cérébral était également augmenté sous traitement estro-progestatif combiné (risque relatif 1,31 [IC à 95%: 1,02–1,68]).
Dans le bras sous monothérapie estrogénique de l’étude WHI, des femmes hystérectomisées âgées de 50 à 79 ans ont été traitées par des estrogènes conjugués équins (0,625 mg par jour) ou par un placebo (n = 10’739). En moyenne, le suivi a duré 6,8 ans. Sous estrogène en monothérapie, on n’a pas constaté d’influence significative sur le risque cardio-vasculaire (risque relatif 0,91 [IC à 95%: 0,75–1,12]). Par contre, le risque d’accident vasculaire cérébral était augmenté (risque relatif 1,39 [IC à 95%:1,10–1,77]).
L’étude Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS et HERS II) est une étude prospective randomisée menée comparativement à un placebo, chez plus de 1300 femmes ménopausées présentant déjà une maladie coronarienne (âge moyen au moment de l’inclusion dans l’étude: 67 ans ± 7 ans). Ces patientes ont reçu un THS oral comportant des estrogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone pendant une durée moyenne de 4,1 ans (HERS) et de 2,7 ans (HERS II). L’étude n’a pas montré de réduction du risque cardio-vasculaire. Le risque relatif était de 0,99 (IC à 95%: 0,84–1,17). Le risque était maximal pendant la première année suivant le début du THS (risque relatif 1,52 [IC à 95%: 1,01–2,29]).
Bien que nous ne sachions pas encore pour l’instant dans quelle mesure les résultats de ces deux études peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d’autres principes actifs et/ou administrés par d’autres voies, le médecin doit en tenir compte avant de prescrire un THS. Chez les femmes qui présentent déjà des facteurs de risque d’accidents vasculaires cérébraux ou cardio-vasculaires, il faut si possible envisager d’autres traitements.

Maladies thromboemboliques
Les traitements substitutifs purement estrogéniques ou combinés (estro-progestatifs) augmentent le risque de thromboembolie veineuse (TEV), par exemple thrombose veineuse ou embolie pulmonaire. Deux études contrôlées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont montré que le risque était deux à trois fois plus élevé chez les femmes utilisant un THS que chez les femmes n’ayant jamais utilisé un tel traitement.
L’étude WHI a montré une augmentation de l’incidence des embolies pulmonaires. Le risque supplémentaire absolu chez les femmes recevant un THS combiné était de 8 cas pour 10’000 années-femmes (15 contre 7) et le risque relatif était de 2,13 (IC à 95%: 1,39–3,25). Cette augmentation du risque n’a été constatée que chez les femmes sous THS et non chez les femmes qui avaient antérieurement utilisé un THS. Le risque semble être plus élevé pendant les premières années d’utilisation. Pour les non-utilisatrices, le nombre de cas de TEV en l’espace de 5 ans est estimé à 3 femmes sur 1000 dans la tranche d’âge allant de 50 à 59 ans et à 8 femmes sur 1000 dans la tranche d’âge allant de 60 à 69 ans. Chez les femmes en bonne santé qui utilisent un THS pendant 5 ans, il survient entre 2 et 6 cas supplémentaires de TEV dans la tranche d’âge allant de 50 à 59 ans et entre 5 et 15 cas supplémentaires de TEV sur 1000 femmes dans la tranche d’âge allant de 60 à 69 ans. Dans le groupe de l’étude WHI recevant un estrogène en monothérapie, on a aussi constaté en tendance une augmentation du risque de thromboembolies veineuses. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde était de 1,47 (IC à 95%: 0,87–2,47) et celui d’embolie pulmonaire de 1,34 (IC à 95%: 0,70–2,55).
S’il apparaît de tels symptômes ou en cas de suspicion de maladie thromboembolique, il faut immédiatement arrêter le traitement. Il faut étroitement surveiller les patientes qui ont des facteurs de risque d’événements thromboemboliques. Dans la mesure du possible, il faut envisager d’autres traitements. Les facteurs de risque de thromboembolie veineuse sont les suivants: antécédents personnels ou familiaux de maladies thromboemboliques, tabagisme, obésité sévère (indice de masse corporelle dépassant 30 kg/m²) et lupus érythémateux disséminé. Le risque de thromboembolie veineuse augmente également avec l’âge. Il n’y a pas de consensus à propos du rôle éventuel des varices dans la survenue des thromboembolies veineuses. Chez les patientes ayant des antécédents d’avortements spontanés à répétition, il faut effectuer un bilan étiologique pour exclure une prédisposition à la thrombophilie. Si ce diagnostic est posé, l’utilisation d’un THS est contre-indiquée. Le risque de thromboembolie veineuse peut être temporairement augmenté en cas d’immobilisation prolongée, lors d’interventions chirurgicales majeures et après les traumatismes sévères. Chez les femmes recevant un THS, il faut très soigneusement veiller à appliquer les mesures préventives pour éviter les thromboembolies veineuses postopératoires. Suivant la nature de l’intervention et la durée de l’immobilisation, il faut envisager une suspension temporaire du THS, si possible quelques semaines avant l’intervention. Il ne faut reprendre le traitement qu’une fois que la femme a parfaitement retrouvé sa mobilité.

Risque de cancer du sein
Des études randomisées contrôlées et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes utilisant un THS pendant plusieurs années. C’est pourquoi, chez toutes les femmes, le médecin doit examiner les seins avant le début d’un THS et ensuite tous les ans, et les patientes doivent pratiquer des autocontrôles mensuels de leurs seins. Selon l’âge et les facteurs de risque individuels, il faut aussi réaliser une mammographie.
Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques montre que le risque de développement d’un cancer du sein augmente en fonction de la durée du THS et diminue après l’arrêt du THS. Chez les femmes qui avaient utilisé un THS pendant 5 ans ou plus, le risque relatif de développement d’un cancer du sein était de 1,35 (IC à 95%: 1,21–1,49).
L’étude WHI a montré, au bout d’une durée de traitement moyenne de 5,6 ans, une augmentation de la fréquence des cancers du sein invasifs sous THS combiné comportant des estrogènes conjugués et de l’acétate de médroxyprogestérone, comparativement au groupe sous placebo (risque relatif 1,24 [IC à 95%: 1,02–1,50]). Par contre, avec la monothérapie, le risque n’était pas augmenté (risque relatif 0,77 [IC à 95%: 0,59–1,01]).
L’étude dite Million Women Study, une étude de cohorte non randomisée, a porté sur un effectif de 1’084’110 femmes. L’âge moyen des femmes au moment de l’entrée dans l’étude était de 55,9 ans. Avant et/ou au moment de l’entrée dans l’étude, la moitié des femmes avaient reçu un THS, tandis que les autres femmes n’avaient jamais reçu de THS. On a recensé 9364 cas de cancer du sein invasif et 637 cas de décès imputables au cancer du sein après une durée moyenne d’observation de 2,6 et de 4,1 ans respectivement. Chez les femmes qui utilisaient un THS au moment de l’entrée dans l’étude, on a constaté une augmentation du risque de morbidité (1,66 [IC à 95%: 1,58–1,75]) et peut-être aussi, dans une moindre mesure, du risque de mortalité due à un cancer du sein (1,22 [IC à 95%: 1,00–1,48]) comparativement aux femmes n’ayant jamais utilisé un tel traitement. Le risque maximal a été observé sous traitement estro-progestatif combiné (2,00 [IC à 95%: 1,88–2,12]). Pour les estrogènes en monothérapie, le risque relatif était de 1,30 (IC à 95%: 1,21–1,40). Les résultats étaient similaires entre les divers estrogènes et progestatifs, entre les différentes posologies et voies d’administration et entre tous les schémas de traitement (continu ou séquentiel). Avec tous les types de THS, le risque augmentait avec la durée d’utilisation. Après l’arrêt du traitement, le risque diminuait (dernière utilisation datant de moins de 5 ans: risque relatif 1,04 [IC à 95%: 0,95–1,12]).

Cancer de l’endomètre
Chez les femmes à utérus intact, le risque de cancer de l’endomètre est plus élevé sous traitement par des estrogènes en monothérapie que chez les femmes non traitées et ce risque semble dépendre de la durée du traitement et de la dose d’estrogène. Le risque semble être maximal en cas d’utilisation prolongée. Il est établi que l’adjonction d’un progestatif au traitement estrogénique permet de réduire le risque d’hyperplasie de l’endomètre, laquelle est considérée comme un stade précurseur du cancer de l’endomètre.
Toutes les femmes qui utilisent un THS doivent impérativement faire l’objet d’une surveillance médicale. En cas de saignements persistants ou récidivants, il faut utiliser les méthodes diagnostiques appropriées, y compris biopsie du tissu endométrial, pour déterminer s’il existe une lésion maligne.

Cancer de l’ovaire
Certaines études épidémiologiques indiquent qu’un traitement prolongé par un estrogène en monothérapie augment le risque d’apparition d’un cancer de l’ovaire. Par contre, l’étude WHI n’a pas montré d’augmentation significative du risque de cancer de l’ovaire sous traitement par un THS combiné (estrogène conjugué et acétate de médroxyprogestérone).

Démence
Dans la Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), une étude randomisée menée comparativement à un placebo dans le cadre de l’étude WHI, plus de 2000 femmes âgées de plus de 65 ans (âge moyen: 71 ans) ont été traitées par voie orale par des estrogènes conjugués équins et de l’acétate de médroxyprogestérone, avec un suivi moyen de 4 ans. En outre, 1464 femmes hystérectomisées, âgées de 65 à 79 ans, ont été traitées uniquement par des estrogènes conjugués équins par voie orale et ont été suivies pendant 5,2 ans. Ni le traitement associant estrogènes conjugués équins et acétate de médroxyprogestérone, ni les estrogènes en monothérapie n’ont eu d’effet favorable sur les fonctions cognitives. Le risque de survenue d’une démence probable était même augmenté avec le THS combiné (risque relatif 2,05 [IC à 95%: 1,21–3,48]). En nombres absolus, cela représente annuellement 23 cas supplémentaires pour 10’000 femmes traitées. Avec la monothérapie, on n’a pas constaté d’effet néfaste. Bien qu’on ignore encore dans quelle mesure ces résultats peuvent être extrapolés à une population plus jeune ou à des produits de THS contenant d’autres principes actifs et/ou administrés par d’autres voies, le médecin doit en tenir compte quand il évalue le rapport bénéfice/risque d’un THS.

Situations exigeant l’arrêt immédiat du traitement
Les situations qui exigent l’arrêt immédiat du traitement sont les suivantes: premiers signes de thrombophlébite, de thrombose veineuse profonde ou de troubles thromboemboliques, survenue de troubles vasculaires cérébraux, embolie pulmonaire, thrombose de la rétine, anomalies des paramètres de la fonction hépatique, ictère cholestatique, hépatite, augmentation du volume du foie avec suspicion de développement d’une tumeur hépatique, prurit généralisé, survenue de maux de tête de type migraineux ou survenue fréquente de maux de tête d’intensité inhabituelle, états dépressifs graves, troubles auditifs et visuels soudains, augmentation soudaine et importante de la pression artérielle, augmentation de la fréquence de crises d’épilepsie, croissance constatable de myomes, grossesse.
En cas de troubles visuels, il faut pratiquer un examen ophtalmologique soigneux, de façon à exclure la présence d’un oedème de la papille du nerf optique ou de lésions vasculaires de la rétine, avant de poursuivre le traitement.
Sandrena n’a pas d’effet contraceptif.