Propriétés/Effets

Code ATC
J05AG01
Mécanisme d'action
La névirapine est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH-1. La névirapine se lie directement à la transcriptase inverse (TI) au niveau du site catalytique de l'enzyme et bloque les activités des polymérases ARN et ADN-dépendantes. La névirapine n'entre pas en compétition avec la matrice génétique d'ARN ou les nucléosides triphosphates (aucune inhibition compétitive). La névirapine n'inhibe pas la transcriptase inverse du VIH-2 et les ADN-polymérases des eucaryotes (par exemple ADN-polymérases humaines α, β, γ ou δ).
Pharmacodynamique
Au cours d'études cliniques, Viramune a été associé à une augmentation du HDL-cholestérol et à une amélioration globale du rapport cholestérol total sur HDL-cholestérol, associé à une réduction du risque cardio-vasculaire dans la population générale. Cependant, en l'absence d'études spécifiques menées sur le rôle éventuel de Viramune dans la modification du risque cardio-vasculaire chez les patients infectés par le VIH, l'impact clinique de ces résultats n'est pas connu. Le choix des antirétroviraux doit être principalement guidé par leur efficacité antivirale.
Efficacité clinique
Études cliniques
L'efficacité clinique de Viramune comprimés à libération prolongée est fondée sur les données à 24 semaines d'une étude ouverte randomisée en cours portant sur des patients chez lesquels le traitement par Viramune comprimés (une dose biquotidienne) avait été converti en Viramune comprimés à libération prolongée (une dose uniquotidienne) (TRANxITION – étude 1100.1526).
Passage de Viramune comprimés à Viramune comprimés à libération prolongée
TRANxITION (étude 1100.1526) est une étude de phase 3 évaluant la sécurité et l'efficacité antirétrovirale du passage de Viramune comprimés à Viramune comprimés à libération prolongée. Au cours de cette étude ouverte, 443 patients déjà traités par une association antirétrovirale contenant Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour et présentant une charge virale de VIH-1< 50 copies/ml ont été répartis selon une randomisation de 2:1 soit dans le groupe recevant Viramune comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour, soit dans le groupe recevant Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour. Environ la moitié des patients ont reçu l'association ténofovir + emtricitabine en traitement de fond ; les autres patients ont été traités par sulfate d'abacavir + lamivudine ou par zidovudine + lamivudine. Avant l'inclusion dans l'étude 1100.1526, environ la moitié des patients avaient déjà été exposés à Viramune comprimés pendant un minimum de 3 ans.
24 semaines après la randomisation dans l'étude TRANxITION, la charge virale de VIH-1 était restée inférieure à 50 copies/ml chez 92,6 % des patients recevant Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour et 93,6 % des patients recevant Viramune comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour.
Sensibilité in vitro
L'activité antivirale in vitro de la névirapine a été mesurée sur différentes lignées cellulaires: dans des cellules mononuclées du sang périphérique, des macrophages dérivés de monocytes ou une lignée cellulaire lymphoblastoïde. Au cours d'études plus récentes sur des lymphocytes humains provenant de sang de cordon ombilical et de cellules embryonnaires rénales, les valeurs des concentrations inhibitrices à 50 % (CI50) étaient comprises entre 14 et 302 nM pour des isolats obtenus en laboratoire et des isolats cliniques du VIH-1. La névirapine montrait une activité antivirale in vitro contre un ensemble d'isolats du VIH-1 du groupe M, de sous-types A, B, C, D, F, G et H, et de formes recombinantes circulantes (CRF) CRF01_AE, CRF02_AG et CRF12_BF (valeur CI50 médiane de 63 nM). La névirapine n'a aucune activité antivirale en culture cellulaire contre des isolats de VIH-1 de groupe O ou du VIH-2.
La névirapine en association avec l'éfavirenz a montré une forte activité antagoniste contre le VIH-1 in vitro et a montré des effets additifs à antagonistes avec l'inhibiteur de protéase ritonavir ou avec l'inhibiteur de fusion enfuvirtide. La névirapine a montré une activité additive à synergique en association contre le VIH-1 avec les inhibiteurs de protéase amprénavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir et tipranavir, et avec les INTIs abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine. L'activité anti-VIH-1 de la névirapine a été antagonisée in vitro par l'adéfovir, médicament contre le virus de l'hépatite B, et par la ribavirine, médicament contre le virus de l'hépatite C.
Résistance
Des isolats du VIH présentant une sensibilité réduite de 100 à 250 fois à la névirapine sont apparus in vitro. L'analyse génotypique a montré l'existence des mutations aux positions Y181C et/ou V106A du gène de la transcriptase inverse du VIH-1 en fonction de la souche virale et de la lignée cellulaire utilisées. Le délai d'apparition d'une résistance à la névirapine in vitro n'était pas modifié lorsque la névirapine était utilisée en association avec plusieurs autres INNTIs. Chez des patients, le phénotype ainsi que le génotype des isolats du VIH se modifient en l'espace de 1 à 12 semaines sous traitement par la névirapine seule ou associée à la zidovudine. Après une monothérapie d'une semaine avec Viramune comprimés, les isolats de 3 patients sur 3 présentaient une diminution de la sensibilité in vitro à la névirapine. Au moins une mutation de la transcriptase inverse aux positions d'acides aminés 103, 106, 108, 181, 188 et 190 a été détectée chez certains patients, dès la fin de la 2e semaine après le début du traitement. Jusqu'à la 8e semaine de monothérapie par la névirapine, tous les isolats du VIH présentaient une diminution de plus de 100 fois de la sensibilité à la névirapine in vitro par rapport aux valeurs initiales, et au moins un d'entre eux présentait des mutations sur le gène de la transcriptase inverse associées à une résistance à la névirapine (80 % présentaient des isolats montrant une mutation à la position 181).
L'analyse génotypique des isolats provenant de patients non prétraités présentant un échec virologique (n = 71), et recevant la névirapine une fois par jour (n = 25) ou deux fois par jour (n = 46) en association avec la lamivudine et la stavudine pendant 48 semaines (étude 2NN) a montré que les isolats provenant respectivement de 8 patients sur 25 et de 23 patients sur 46 contenaient au moins l'une des mutations associées à une résistance aux INNTIs suivantes: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L et M230L.
L'analyse génotypique a été réalisée sur des isolats de 86 patients naïfs de traitements antirétroviraux ayant abandonné l'étude VERxVE (1100.1486) en raison d'un échec virologique (rebond, réponse partielle) ou d'un événement indésirable ou ayant présenté une augmentation transitoire de la charge virale en cours d'étude. L'analyse de ces échantillons de patients traités par Viramune comprimés deux fois par jour ou Viramune comprimés à libération prolongée une fois par jour associé à du ténofovir et de l'emtricitabine a indiqué que les isolats de 50 patients contenaient les mutations de résistance attendues dans le cadre d'un schéma thérapeutique utilisant de la névirapine. Sur ces 50 patients, 28 ont développé une résistance à l'éfavirenz, et 39 une résistance à l'étravirine (la mutation de résistance Y181C étant la plus fréquente). Aucune différence imputable au type de préparation administrée (comprimés à libération immédiate deux fois par jour ou comprimés à libération prolongée une fois par jour) n'a été révélée.
Deux nouvelles substitutions ont été observées sur des codons précédemment associés à la résistance à la névirapine: un patient avec la mutation Y181I dans le groupe sous Viramune comprimés à libération prolongée, et un patient avec la mutation Y188N dans le groupe sous Viramune comprimés ; la résistance à la névirapine a été confirmée par le phénotype.
Résistance croisée
L'émergence rapide de souches du VIH présentant une résistance croisée aux INNTIs a été observée in vitro. Les données concernant les résistances croisées entre l'INNTI névirapine et des analogues nucléosidiques inhibiteurs de la transcriptase inverse sont très limitées. Des études in vitro ont montré que des isolats résistants à la zidovudine issus de 4 patients sont restés sensibles à la névirapine ; des isolats résistants à la névirapine issus de 6 patients se sont montrés sensibles à la zidovudine et à la didanosine. Une résistance croisée entre la névirapine et des inhibiteurs de la protéase du VIH est peu probable, car différentes enzymes sont concernées.
La résistance croisée entre les INNTIs actuellement disponibles est clairement établie. Certaines données sur la résistance génotypique indiquent que chez la plupart des patients résistants aux INNTIs, les souches virales concernées présentent une résistance croisée aux autres INNTIs. Les données actuellement disponibles ne permettent pas de recommander une administration séquentielle des INNTIs.
La névirapine ne doit ni être administrée comme seule substance dans le traitement du VIH ni ajoutée seule à un traitement en échec. Comme pour tous les autres INNTIs, Viramune utilisé en monothérapie peut rapidement conduire à une résistance virale. La possibilité de résistances croisées doit être considérée lors du choix d'un nouvel agent antirétroviral pour le traitement en association avec Viramune. Lors de l'arrêt d'un traitement antirétroviral en association comprenant Viramune, la longue demi-vie de la névirapine doit être prise en compte. Si des agents antirétroviraux à courte demi-vie et utilisés en association sont également interrompus en même temps, les faibles concentrations plasmatiques de la névirapine peuvent persister pendant plusieurs semaines ou plus et ainsi conduire à des résistances virales.