Pharmacocinétique

Absorption
Viramune comprimés
La névirapine est facilement absorbée après administration orale (> 90 %) chez des volontaires sains et des adultes infectés par le VIH-1. La biodisponibilité absolue d'un comprimé à 50 mg était de 93 ± 9 % (moyenne ± écart-type) et celle d'une solution buvable de 91 ± 8 % après administration d'une dose unique chez 12 adultes sains. La concentration plasmatique de la névirapine a atteint sa valeur maximale de 2 ± 0,4 µg/ml (7,5 μM) 4 heures après la prise d'une dose unique de 200 mg. Lors d'administrations réitérées, les concentrations plasmatiques de la névirapine semblent augmenter de façon linéaire avec des doses de 200 à 400 mg/jour. La concentration plasmatique minimale moyenne de la névirapine à l'état d'équilibre était de 4,5 ± 1,9 µg/ml (17 ± 7 µM) lors de traitements par 400 mg/jour chez 242 patients.
Influence de l'alimentation et des antacides sur l'absorption:
Après administration de Viramune 200 mg à 24 adultes sains (12 femmes et 12 hommes) soit avec un petit-déjeuner riche en lipides (857 kcal, 50 g de lipides, 53 % des calories d'origine lipidique) soit avec un antacide (hydroxyde de magnésium ou carbonate de calcium), l'importance de l'absorption de la névirapine (ASC) était semblable à celle déterminée à jeun, avec un tmax allongé. Chez des patients infectés par le VIH-1 (n = 6), l'exposition systémique à la névirapine à l'état d'équilibre (ASC) n'était pas significativement modifiée par l'administration concomitante de didanosine, dont la formulation comporte un tampon alcalin. La névirapine peut être administrée avec ou en dehors des repas, avec un antacide ou didanosine.
Viramune comprimés à libération prolongée
La pharmacocinétique de Viramune comprimés à libération prolongée a été étudiée au cours d'une étude pharmacocinétique à doses multiples (étude 1100.1489) auprès de 24 patients infectés par le VIH-1 dont le traitement au long cours par Viramune comprimés a été converti en Viramune comprimés à libération prolongée. L'ASC0-24,ss et la Cmin,ss de la névirapine, mesurées après 19 jours d'administration à jeun de Viramune comprimés à libération prolongée 400 mg une fois par jour, étaient respectivement d'environ 80 % et 90 % de l'ASC0-24,ss et de la Cmin,ss mesurées lors de l'administration de Viramune comprimés 200 mg deux fois par jour. La moyenne géométrique de la Cmin,ss de la névirapine était de 2770 ng/ml.
Lorsque Viramune comprimés à libération prolongée était pris avec un repas riche en matières grasses, l'ASC0-24,ss et la Cmin,ss de la névirapine étaient d'environ 94 % et 98 % respectivement de l'ASC0-24,ss et la Cmin,ss mesurées après l'administration de Viramune comprimés. Les différences observées dans la pharmacocinétique de la névirapine après l'administration de Viramune comprimés à libération prolongée à jeun et après un repas ne sont pas considérées comme cliniquement significatives. Viramune comprimés à libération prolongée peut être pris avec ou sans nourriture.
Distribution
Viramune comprimés
La névirapine est lipophile et est essentiellement non ionisée à pH physiologique. Après administration intraveineuse chez des adultes sains, le volume apparent de distribution (Vdss) de la névirapine a été de 1,21 ± 0,09 l/kg, ce qui suggère que la névirapine est largement distribuée chez l'homme. La névirapine franchit facilement la barrière placentaire et est excrétée dans le lait maternel.
Le taux de liaison de la névirapine aux protéines du plasma est d'environ 60 % quand sa concentration plasmatique est de 1 à 10 µg/ml. La concentration de la névirapine dans le liquide céphalo-rachidien humain (n = 6) était de 45 % (± 5 %) de la concentration plasmatique, soit un rapport voisin de la fraction non liée aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Viramune comprimés
Des études in vivo chez l'homme et in vitro sur des microsomes hépatiques humains indiquent que la névirapine est surtout métabolisée par le système oxydatif du cytochrome P450 (CYP3A>CYP2B6) dans le foie, donnant naissance à plusieurs métabolites hydroxylés. Ceux-ci subissent ensuite une glucurono-conjugaison.
Élimination
Viramune comprimés
Après administration d'une dose unique de 50 mg de 14Cnévirapine, 91,4 ± 10,5 % de la dose radiomarquée ont été récupérés. Il est apparu que l'excrétion était principalement urinaire (81,3 ± 11,1 % contre 10,1 ± 1,5 % pour la voie fécale) sous forme de dérivés glucuroconjugués. L'excrétion rénale joue un rôle mineur dans l'élimination de la substance mère inchangée (< 3 %).
La névirapine est un inducteur du CYP3A. Cette auto-induction résulte également en une diminution de la demi-vie plasmatique terminale de la névirapine, qui passe d'environ 45 heures (dose unique) à environ 25 à 30 heures après administration réitérée (200 à 400 mg/jour).
Viramune comprimés à libération prolongée
Occasionnellement, les excipients des comprimés prolongée de Viramune sont éliminés par les selles sous la forme de restes mous gonflés susceptibles de ressembler à un comprimé intact. Les enveloppes de comprimés éliminées n'ont aucune influence sur le taux sanguin ni sur l'effet du médicament.
Cinétique pour certains groupes de patients
Viramune comprimés
Patients âgés: les paramètres pharmacocinétiques de la névirapine chez les adultes infectés par le VIH-1 ne semblent pas dépendre de l'âge (de 18 à 68 ans). Il n'existe cependant pas d'étude précise chez des patients de plus de 55 ans.
Enfants: le métabolisme de la névirapine est plus rapide chez l'enfant que chez l'adulte.
Sexe: dans l'étude multinationale 2NN, une analyse de pharmacocinétique de population a été effectuée sur 1077 patients, incluant 391 femmes. Les femmes ont présenté une diminution de la clairance de la névirapine de 13,8 % par rapport aux hommes. Cette différence n'est pas considérée comme cliniquement significative. Dans la mesure où ni le poids corporel ni l'indice de masse corporelle (IMC) n'ont d'influence sur la clairance de la névirapine, l'influence du sexe ne peut être expliquée par le volume corporel.
Troubles de la fonction rénale: Les propriétés pharmacocinétiques après administration d'une dose unique de Viramune ont été comparées chez 23 sujets présentant une insuffisance rénale légère (50 ≤ CLcreat < 80 ml/min), modérée (30 ≤ CLcreat < 50 ml/min), ou sévère CLcreat < 30 ml/min) ou une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, et chez 8 sujets présentant une fonction rénale normale (CLcreat > 80 ml/min). L'insuffisance rénale (légère, modérée ou sévère) n'a pas entraîné de modification significative des propriétés pharmacocinétiques de névirapine. Cependant, chez les patients présentant une insuffisance rénale en phase terminale nécessitant une dialyse, l'ASC de la névirapine a été réduite de 43,5 % après une période d'exposition de 1 semaine. Une accumulation des métabolites hydroxy de la névirapine dans le plasma a également été observée. Les résultats suggèrent qu'une dose additionnelle de 200 mg de Viramune après chaque dialyse peut compenser l'effet de la dialyse sur la clairance de Viramune. Par ailleurs, chez les patients ayant une CLcreat ≥20 ml/min, un ajustement posologique de Viramune n'est pas nécessaire.
Troubles de la fonction hépatique: Une étude à l'état d'équilibre a été conduite chez 46 patients ayant une fibrose hépatique, reflet de l'insuffisance hépatique, à un stade léger (n = 17 ; score Ishak 1-2), modéré (n = 20 ; score Ishak 3-4), ou sévère (n = 9 ; score Ishak 5-6, Child-Pugh classe A chez 8 patients ; le score Child-Pugh n'a pas été évalué chez un patient). Les patients de l'étude recevaient un traitement antirétroviral comprenant Viramune 200 mg deux fois par jour pendant au moins 6 semaines avant les prélèvements sanguins pharmacocinétiques, et présentaient une durée médiane de traitement de 3,4 années. Dans cette étude, le profil pharmacocinétique en doses multiples de la névirapine et des cinq métabolites oxydés n'a pas été modifié. Cependant, environ 15 % de ces patients ayant une fibrose hépatique ont présenté des concentrations résiduelles de névirapine supérieures à 9000 ng/ml (2 fois la concentration résiduelle moyenne habituelle). Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être attentivement surveillés afin de détecter tout signe de toxicité médicamenteuse.
Au cours d'une étude pharmacocinétique avec une dose unique de 200 mg de névirapine chez des patients VIH-négatifs présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (Child-Pugh classe A, n = 6; Child-Pugh classe B, n = 4), une augmentation significative de l'ASC de la névirapine a été observée chez un patient Child-Pugh B présentant une ascite, suggérant que les patients avec une aggravation de la fonction hépatique et une ascite peuvent présenter un risque d'accumulation de la névirapine dans la circulation systémique. La névirapine en doses multiples induisant son propre métabolisme, cette étude en dose unique peut ne pas refléter l'impact de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique en doses multiples (voir «Mises en garde et précautions»).
Viramune comprimés à libération prolongée
Sexe
L'influence du sexe des patients sur la pharmacocinétique de Viramune comprimés à libération prolongée a été évaluée au cours de l'étude 1100.1486. Dans les deux groupes (Viramune comprimés à libération prolongée et Viramune comprimés), les femmes avaient tendance à présenter des concentrations résiduelles plus élevées (environ 20 % à 30 %).
Origine ethnique:
Au cours de l'étude 1100.1486, les concentrations résiduelles des patients à la peau noire (n = 80/groupe) étaient d'environ 30 % supérieures à celles des patients de type caucasien (250 à 325 patients/groupe) dans les deux groupes (Viramune comprimés et Viramune comprimés à libération prolongée, posologie de 400 mg/jour dans chaque groupe, durée du traitement: 48 semaines).
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Viramune comprimés à libération prolongée chez des patients présentant des troubles de la fonction rénale ou une insuffisance hépatique.