Mises en garde et précautions

Informations générales visant à réduire les risques
Les 18 premières semaines d'un traitement avec la névirapine constituent une période critique au cours de laquelle une surveillance étroite des patients est nécessaire, afin de déceler à temps l'éventuelle survenue de réactions cutanées sévères (y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique) mettant en jeu le pronostic vital et d'hépatite sévère ou de défaillance hépatique. Le risque d'apparition de tels évènements est plus important au cours des 6 premières semaines de traitement. Cependant, le risque de développer une réaction hépatique demeure au-delà de cette période, et la surveillance doit être poursuivie à intervalles réguliers.
Les femmes et les patients n'ayant pas reçu de prétraitement antirétroviral et présentant des valeurs de CD4 plus élevées (> 250/mm3 pour les femmes adultes et > 400/mm3 pour les hommes adultes) ainsi que les patients ayant reçu un prétraitement antirétroviral et présentant des valeurs de CD4 élevées (si la présence d'ARN VIH-1 est avérée dans le plasma, c'est-à-dire une concentration ≥50 copies/ml) ont un risque accru d'effets indésirables hépatiques au début de la thérapie avec Viramune.
En particulier, les femmes avec des valeurs de CD4> 250 cellules/mm3, y compris les femmes enceintes, ont un risque nettement supérieur (jusqu'à 12 fois plus élevé dans les études cliniques) d'effets indésirables hépatiques symptomatiques, le plus souvent associés à des réactions cutanées, par rapport aux femmes avec des valeurs de CD4 faibles. Dans certains cas, ceux-ci sont susceptibles de progresser, même après l'arrêt du traitement par la névirapine. Des cas isolés d'évolution fatale sont aussi survenus. Un risque accru a également été observé chez les hommes présentant un taux de CD4> 400 cellules/mm3 par rapport à ceux ayant un taux de CD4< 400 cellules/mm3 (6,3 % vs jusqu'à 1,2 % chez les hommes avec un taux de CD4< 400 cellules/mm3). Les patients présentant des signes ou des symptômes d'hépatite, des réactions cutanées sévères ou des réactions d'hypersensibilité, doivent arrêter la prise de Viramune et doivent immédiatement être examinés médicalement. Le traitement par Viramune ne doit pas être réintroduit à la suite de réactions sévères hépatiques, cutanées ou d'hypersensibilité.
Par ailleurs, la posologie doit être strictement respectée, en particulier le plus faible dosage au cours de la période initiale de 14 jours (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).
Réactions cutanées et d'hypersensibilité
Des réactions cutanées sévères, menaçant le pronostic vital, y compris des évolutions fatales, sont principalement survenues au cours des 6 premières semaines de traitement avec Viramune. Ces réactions comprenaient des cas de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique et de réactions d'hypersensibilité caractérisées par des éruptions cutanées, des symptômes généraux et des atteintes viscérales. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant les 18 premières semaines de traitement, notamment sur la possible survenue d'une éruption cutanée isolée.
L'administration de Viramune doit être définitivement arrêtée chez tous les patients ayant présenté une éruption cutanée sévère ou une éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux (tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, douleur musculaire ou articulaire ou malaise général), y compris un syndrome de Stevens-Johnson, ou une nécrolyse épidermique toxique. Viramune doit également être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction d'hypersensibilité (éruption cutanée accompagnée de symptômes généraux tels que fièvre, arthralgie, myalgie, lymphadénopathie, ainsi que d'atteintes viscérales telles qu'hépatite, éosinophilie, granulocytopénie et atteinte rénale).
De rares cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de Viramune.
Lors d'une étude clinique, l'administration concomitante de prednisone (40 mg/jour pendant les 14 premiers jours de traitement avec Viramune comprimés 200 mg) a été accompagnée de réactions cutanées dont l'incidence et la sévérité étaient renforcées. L'administration de prednisone ou d'autres glucocorticoïdes destinée à éviter l'apparition d'éruptions cutanées liées au Viramune n'est donc pas recommandée.
En cas de survenue d'une éruption cutanée au cours de la période initiale de 14 jours avec Viramune comprimés, la dose journalière de Viramune ne doit être augmentée qu'après guérison complète de l'éruption cutanée. En cas d'interruption du traitement: voir «Posologie/Mode d'emploi». Les valeurs hépatiques ASAT et ALAT doivent être contrôlées chez les patients présentant une éruption cutanée susceptible d'être liée au traitement par Viramune. En cas d'augmentation modérée à sévère de ces valeurs (ASAT ou ALAT > 5 fois la valeur maximale normale), le traitement par Viramune doit être définitivement arrêté. L'utilisation de la névirapine à des doses supérieures à celles recommandées peut augmenter la fréquence et la gravité des réactions cutanées.
Ceci est également valable en cas de délai prolongé entre l'apparition des premiers symptômes et la consultation du médecin traitant, ainsi que lors du non-respect des instructions posologiques de la période initiale. Il semblerait que les femmes présentent un risque plus élevé que les hommes de développer une éruption cutanée, indépendamment de la composition du traitement (avec ou sans Viramune).
Information importante destinée aux patients
L'attention des patients doit être attirée sur le fait que les éruptions cutanées constituent les principales réactions toxiques de Viramune et qu'elles peuvent survenir plus particulièrement au cours des 6 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin traitant lors de la survenue de toute éruption cutanée.
Les patients présentant une résistance génotypique ou phénotypique à la névirapine ne doivent pas recevoir un traitement par Viramune.
Les patients doivent être informés qu'en cas de survenue d'une éruption cutanée au cours de la phase initiale de 2 semaines, le passage à une administration deux fois par jour ne peut avoir lieu qu'après guérison totale de l'éruption cutanée.
Le schéma thérapeutique de 200 mg une fois par jour ne doit pas être poursuivi plus de 28 jours. Un schéma thérapeutique de substitution antirétroviral sans Viramune doit alors être recherché.
Tout patient atteint d'une éruption cutanée sévère ou d'une éruption cutanée s'accompagnant de signes généraux tels que fièvre, phlyctènes, lésions buccales, conjonctivite, œdème de la face, douleurs musculaires ou articulaires ou malaise général, doit arrêter le traitement et consulter son médecin.
Le traitement avec Viramune ne doit pas être réadministré à ces patients.
Atteintes hépatiques
Des toxicités hépatiques sévères, menaçant le pronostic vital, sont survenues chez des patients traités par Viramune, y compris des cas fatals d'hépatite fulminante. Les 18 premières semaines de traitement par Viramune sont une période critique qui nécessite une surveillance étroite des patients. Le risque de complications hépatiques est le plus important pendant les 6 premières semaines de traitement. La surveillance doit cependant être maintenue pendant toute la durée du traitement. De rares cas de rhabdomyolyse ont été observés chez des patients présentant des atteintes cutanées et/ou hépatiques liées à la prise de Viramune.
Le sexe féminin, un taux élevé de CD4+ lors de l'initiation du traitement par Viramune chez les patients sans prétraitement ainsi qu'un taux élevé de CD4 combiné à la présence avérée d'ARN VIH-1 dans le plasma sont des facteurs liés à l'accroissement du risque de réactions hépatiques indésirables.
Au cours d'une étude rétrospective, les femmes, y compris les femmes enceintes, ayant des taux de CD4> 250 cellules/mm3 avaient un risque 12 fois plus élevé de présenter des effets indésirables hépatiques symptomatiques comparé aux femmes ayant des taux de CD4< 250 cellules/mm3 (11 % vs 0,9 %).
De même, les hommes avec des taux de CD4> 400 cellules/mm3 avaient un risque plus élevé par rapport aux hommes avec des taux de CD4< 400 cellules/mm3 (6,3 % vs 1,2 % chez les hommes avec des taux de CD4< 400 cellules/mm3).
Une hépatotoxicité sévère (dont un cas de défaillance hépatique ayant nécessité une transplantation du foie) est également survenue chez des personnes non infectées par le VIH et ayant reçu de multiples doses de névirapine en prophylaxie post-expositionnelle (une indication non reconnue).
Surveillance des paramètres de la fonction hépatique
Des taux d'ASAT ou d'ALAT élevés (> 2,5 x la valeur maximale normale) et/ou une infection par l'hépatite B ou C préexistante avant l'instauration d'un traitement antirétroviral contenant Viramune, sont généralement associés à un risque plus élevé d'effets indésirables hépatiques. Des fonctions hépatiques anormales ont été observées avec Viramune, dont quelques-unes déjà dans les premières semaines de traitement. Des augmentations asymptomatiques des enzymes hépatiques ont souvent été décrites et ne sont pas nécessairement une contre-indication pour Viramune. Des augmentations asymptomatiques des gamma-GT ne sont pas une contre-indication à la poursuite du traitement.
Avant le début et pendant les 18 premières semaines de traitement, une surveillance intensive des fonctions hépatiques doit être réalisée. La fréquence des contrôles doit ensuite être adaptée à l'état du patient et répétée périodiquement, et en tout cas si le patient présente des signes ou des symptômes évoquant une hépatite et/ou une hypersensibilité.
Il n'est pas nécessaire de modifier le schéma de surveillance des patients qui ont déjà été traités par une dose biquotidienne de Viramune comprimés et qui sont passés à une dose uniquotidienne de Viramune comprimés à libération prolongée.
ASAT ou ALAT > 5 fois la normale
Avant le traitement par Viramune: le traitement ne doit être instauré qu'une fois les valeurs d'ASAT/ALAT stabilisées au-dessous de 5 fois la valeur normale.
Au cours du traitement par Viramune: le traitement par Viramune doit être immédiatement interrompu si les valeurs d'ASAT ou d'ALAT dépassent des taux 5 fois supérieurs à la valeur normale. La reprise du traitement par Viramune peut être envisagée, au cas par cas, en cas de retour aux valeurs initiales des paramètres hépatiques et en l'absence de signes cliniques ou de symptômes d'hépatite ainsi que d'autres signes suggérant une atteinte des organes.
Le traitement par Viramune doit être repris avec des contrôles cliniques et des analyses de laboratoire plus fréquents et avec une posologie initiale de 200 mg par jour (un comprimé de Viramune comprimés) pendant les 14 premiers jours (voir «Posologie/Mode d'emploi, Interruption du traitement») ; une dose de 400 mg par jour (deux comprimés de Viramune comprimés ou un comprimé de Viramune comprimés à libération prolongée) peut être administrée ensuite.
Si les anomalies de la fonction hépatique réapparaissent rapidement, Viramune doit être définitivement arrêté et ne doit plus jamais être réadministré.
ASAT ou ALAT > 2,5 fois la normale
Lorsque de telles valeurs apparaissent avant ou pendant le traitement, la fonction hépatique doit être contrôlée plus fréquemment lors de visites de suivi régulières. Les médecins et les patients doivent être particulièrement attentifs aux signes ou manifestations précoces d'une hépatite tels que manque d'appétit, nausées, ictère, bilirubinurie, selles acholiques, grossissement ou sensibilité du foie. Les patients doivent être avisés de consulter leur médecin en cas de survenue de ces symptômes.
En cas de manifestations cliniques d'hépatite, caractérisées par une anorexie, des nausées, des vomissements, un ictère accompagnés d'anomalies modérées à sévères des paramètres biologiques hépatiques (à l'exception des gamma-GT), Viramune doit être définitivement arrêté et ne jamais être réadministré.
Information importante destinée aux patients
Les patients doivent être informés du fait que les réactions hépatiques constituent des réactions toxiques importantes de Viramune et que, pour cette raison, une surveillance étroite est nécessaire pendant les 18 premières semaines de traitement. Ils doivent être informés qu'ils doivent arrêter le Viramune et immédiatement consulter leur médecin pour des investigations complémentaires (y compris tests de la fonction hépatique) si des symptômes évocateurs d'une hépatite apparaissent (tels qu'une anorexie, des nausées, un ictère, des urines foncées, des selles décolorées, une sensibilité dans la région du foie).
En cas de transaminases élevées et de poursuite du traitement, le patient doit de nouveau être informé sur la conduite à tenir lors de l'apparition de réactions cutanées ou d'hypersensibilité (voir ci-dessus).
Ostéonécrose
Bien que l'étiologie soit considérée comme étant multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), des cas d'ostéonécrose ont été notamment rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par association d'antirétroviraux au long cours. Il faut conseiller aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés de mouvement.
Syndrome inflammatoire de la reconstitution immunitaire
Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l'initiation du traitement par association d'antirétroviraux, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut apparaître et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont classiquement été observées au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par association d'antirétroviraux. Des exemples pertinents sont les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et/ou localisées et les pneumopathies à Pneumocystis. Des affections auto-immunes (p.ex. maladie de Basedow) ont également été rapportées. Le délai de survenue de ces affections auto-immunes est cependant variable, elles peuvent également survenir de nombreux mois après le début du traitement. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.
Autres mises en garde
Les patients doivent être suivis par des médecins expérimentés dans le domaine du VIH afin de déceler à temps des infections opportunistes ou d'autres complications de l'infection au VIH. Les effets à long terme de Viramune ne sont pas encore connus à ce jour. Il n'a pas pu être montré si le risque de transmission du VIH est réduit sous Viramune.
Viramune est métabolisé en grande partie dans le foie, les métabolites de la névirapine sont éliminés principalement par les reins. Les résultats pharmacocinétiques évoquent la prudence lors de l'administration de Viramune à des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh classe B). Viramune ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C).
Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Viramune comprimés à libération prolongée chez des patients présentant une insuffisance hépatique.
Chez les patients avec une insuffisance rénale nécessitant une dialyse, le traitement par Viramune doit être complété par 200 mg de Viramune comprimés supplémentaires après chaque dialyse. Les résultats pharmacocinétiques suggèrent que ceci compense les effets de la dialyse sur la clairance de Viramune. Les patients avec une CLcreat ≥20 ml/min ne nécessitent pas d'ajustement des doses de Viramune (voir «Pharmacocinétique»). Aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Viramune comprimés à libération prolongée chez des patients présentant une insuffisance rénale.
L'administration d'extraits de millepertuis est déconseillée pendant le traitement par Viramune (voir «Contre-indications»). Il faut également prendre en considération d'autres interactions (voir «Interactions»).
Chez les patients infectés par le VIH, les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à une redistribution de la masse grasse corporelle (lipodystrophie), incluant une perte du tissu adipeux sous-cutané périphérique et facial, une augmentation de la masse grasse intra-abdominale, une hypertrophie mammaire et une accumulation de la masse grasse au niveau rétrocervical (bosse de bison).
La prise d'une contraception hormonale autre que l'acétate de dépo-médroxyprogestérone (DMPA) est déconseillée aux patientes traitées par Viramune en tant que moyen de contraception unique.
La névirapine peut diminuer les taux plasmatiques de ces médicaments (voir «Interactions»). Pour cette raison, et afin de réduire le risque de transmission du VIH, un moyen de contraception mécanique est recommandé (p.ex. préservatif masculin). Lorsqu'un traitement hormonal postménopausique est utilisé, son efficacité thérapeutique doit être surveillée en cas de traitement concomitant par Viramune.
Les traitements par association d'antirétroviraux ont été associés à des anomalies métaboliques telles que hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, résistance à l'insuline, hyperglycémie et hyperlactatémie.
Mise en garde en cas d'administration concomitante d'autres médicaments (voir chapitre «Interactions» pour des informations détaillées)
Viramune peut modifier les taux plasmatiques d’autres médicaments et d’autres médicaments peuvent modifier le taux de Viramune. L’association de Viramune n’est pas recommandée avec les médicaments suivants : éfavirenz, rifampicine, kétoconazole, étravirine, rilpivirine, elvitégravir (associé au cobicistat), millepertuis ; lorsque non co-administré avec le ritonavir faiblement dosé : fosamprénavir, saquinavir, atazanavir.
Lactose
Un comprimé de Viramune contient 318 mg de lactose. Un comprimé à libération prolongée de Viramune contient 400 mg de lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit congénital en lactase (intolérance absolue au lactase) ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.
Sodium
Un comprimé de Viramune contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé, c’est-à-dire qu’il est pratiquement «sans sodium».
Occasionnellement, les excipients des comprimés prolongée de Viramune sont éliminés par les selles sous la forme de restes mous gonflés susceptibles de ressembler à un comprimé intact. Les enveloppes de comprimés éliminées n’ont aucune influence sur le taux sanguin ni sur l’effet du médicament.