Pharmacocinétique

Valsartan
Absorption
Après administration orale de valsartan, le pic de concentration plasmatique (Cmax) est atteint en l'espace de 2 à 4 heures. La biodisponibilité absolue moyenne du valsartan est de 23% (intervalle: 23 ± 7). La pharmacocinétique du valsartan est linéaire dans l'éventail des doses testées. L'accumulation du valsartan est faible avec une prise par jour. Les concentrations plasmatiques sont similaires chez l'homme et chez la femme.
Une prise au cours d'un repas entraîne une diminution de l'aire sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) de 48% et de la Cmax de 59%. Toutefois, les taux plasmatiques sont similaires 8 h après la prise, que le patient ait été à jeun ou non. Cette diminution de l'AUC et de la Cmax ne s'accompagne d'aucune réduction cliniquement significative de l'effet thérapeutique, de sorte que le valsartan peut être pris indépendamment des repas.
Distribution
La liaison du valsartan aux protéines sériques est forte (94–97%) et a lieu principalement à l'albumine. L'état d'équilibre est atteint en 1 semaine. Après administration intraveineuse de valsartan, le volume de distribution à l'état d'équilibre est d'environ 17 l, ce qui indique qu'il n'y a pas de distribution importante du valsartan dans les tissus.
La clairance plasmatique est relativement lente (env. 2 l/h) par rapport au débit sanguin hépatique (env. 30 l/h).
Métabolisme
Le valsartan ne subit pas de transformation biologique importante, car seuls environ 20% de la dose sont retrouvés sous forme de métabolites. Un métabolite hydroxylé a été identifié dans le plasma à de faibles concentrations (moins de 10% de l'AUC du valsartan). Ce métabolite est inactif sur le plan pharmacologique.
Élimination
Le valsartan se caractérise par une décroissance cinétique multi-exponentielle (demi-vie plasmatique primaire < 1 h et demi-vie plasmatique terminale bêta de 9 h environ). Le valsartan est essentiellement éliminé par les fèces (environ 83% de la dose) et l'urine (environ 13% de la dose), essentiellement sous forme inchangée. Après administration intraveineuse, la clairance plasmatique du valsartan est d'environ 2 l/h et sa clairance rénale de 0.62 l/h (environ 30% de la clairance totale). La demi-vie du valsartan est de 6 h.
Hydrochlorothiazide
Absorption
L'absorption de l'hydrochlorothiazide administré oralement est rapide (tmax env 2 h).
Dans le domaine des concentrations thérapeutiques, l'augmentation de l'AUC moyenne est linéaire et proportionnelle à la dose. Par rapport à la prise à jeun, la prise concomitante d'aliments peut provoquer aussi bien une augmentation qu'une diminution de la disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide. Ces effets sont minimes et ont peu de signification clinique.
La biodisponibilité absolue de l'hydrochlorothiazide administré oralement s'élève à env. 70%.
Distribution
La distribution et l'élimination suivent dans une large mesure une cinétique bi-exponentielle.
Le volume apparent de distribution est de 4–8 l/kg. La liaison de l'hydrochlorothiazide circulant aux protéines sériques, essentiellement à l'albumine sérique, est de 40–70%. L'hydrochlorothiazide s'accumule dans les érythrocytes et y atteint une concentration environ 3 fois plus élevée que dans le plasma.
Élimination
L'hydrochlorothiazide est essentiellement éliminé sous forme inchangée. Dans la phase d'élimination terminale, l'hydrochlorothiazide est éliminé du plasma avec une demi-vie de 6 à 15 heures en moyenne. La cinétique de l'hydrochlorothiazide est inchangée en cas de prise répétée et son accumulation est minime en prise monoquotidienne.
Plus de 95% de la quantité absorbée sont éliminés sous forme inchangée par les reins.
Valsartan/Hydrochlorothiazide
La disponibilité systémique de l'hydrochlorothiazide est diminuée d'environ 30% lors d'une association au valsartan. La cinétique du valsartan n'est pas notablement affectée par l'association à l'hydrochlorothiazide. L'interaction observée n'a pas d'influence sur l'utilisation du valsartan et de l'hydrochlorothiazide en association, les études cliniques contrôlées ayant montré un effet antihypertenseur marqué et supérieur à celui de chacune des substances prises séparément.
Troubles de la fonction hépatique
Dans une étude pharmacocinétique chez des patients présentant une insuffisance hépatique faible à modérée, la concentration de valsartan était environ deux fois plus élevée que chez des volontaires sains. Aucune donnée n'existe pour des patients atteints d'insuffisance hépatique grave (cf. «Contre-indications»).
Les maladies hépatiques comprenant une limitation légère à modérée de la fonction hépatique n'ont en général pas d'influence notable sur la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide.
Troubles de la fonction rénale
Valsartan
Aucune corrélation entre la fonction rénale et la disponibilité systémique du valsartan n'a été mise en évidence, ce qui était prévisible pour une substance dont l'élimination rénale ne représente que 30% de l'élimination plasmatique totale. Par conséquent, une adaptation posologique chez l'insuffisant rénal n'est pas nécessaire (insuffisance rénale grave, cf. «Contre-indications»). Aucune étude n'a été conduite chez les patients dialysés. Du fait de sa forte liaison aux protéines plasmatiques, une élimination du valsartan par dialyse est peu probable.
Hydrochlorothiazide
La clairance rénale de l'hydrochlorothiazide s'effectue aussi bien par filtration passive que par sécrétion active dans le tubule rénal. Comme pour toute substance éliminée presque exclusivement par les reins, la fonction rénale a une influence essentielle sur la cinétique de l'hydrochlorothiazide (cf. «Contre-indications»).
Chez les insuffisants rénaux, les moyennes des concentrations plasmatiques maximales et les valeurs de l'AUC de l'hydrochlorothiazide sont augmentées et son excrétion urinaire est diminuée. Suite à la diminution marquée de la clairance rénale chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée, la demi-vie moyenne d'élimination est pratiquement doublée chez ces patients.
L'hydrochlorothiazide peut être éliminée par dialyse.
Patients âgés
La disponibilité systémique du valsartan est légèrement plus élevée chez certaines personnes âgées (> 65 ans) que chez des volontaires plus jeunes, sans toutefois revêtir une signification clinique.
La concentration de l'hydrochlorothiazide à l'état d'équilibre est plus élevée et la clairance systémique est considérablement ralentie chez les patients âgés par rapport aux jeunes. C'est pourquoi les patients âgés traités par l'hydrochlorothiazide doivent être attentivement surveillés.