OEMéd 9.11.2001

Composition

Detrusitol Comprimés filmés

Principe actif: L-tartrate de toltérodine 1 ou 2 mg, correspondant respectivement à 0,68 ou 1,37 mg de toltérodine.

Excipients: excip. pro compr. obducto.

Detrusitol SR Capsules retard

Principe actif: L-tartrate de toltérodine 2 ou 4 mg correspondant respectivement à 1,37 ou 2,74 mg de toltérodine.

Excipients: Capsule retard à 2 mg: color: E132, E172, excip. pro capsula.
Capsule retard à 4 mg: color: E132, excip. pro capsula.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 comprimé filmé contient: L-tartrate de toltérodine 1 ou 2 mg, correspondant respectivement à 0,68 ou 1,37 mg de toltérodine.1 capsule retard contient: L-tartrate de toltérodine 2 ou 4 mg correspondant respectivement à 1,37 ou 2,74 mg de toltérodine.

Indications/Possibilités d'emploi

Traitement de la vessie hyperactive, en relation avec des symptômes tels que miction impérieuse, pollakiurie ou incontinence d'urgence.

Posologie/Mode d'emploi

Detrusitol Comprimés filmés
La posologie recommandée est de 2 mg 2 fois/jour, excepté chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, ainsi que chez ceux recevant simultanément des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 à une posologie faible à normale, et pour lesquels une posologie de 1 mg 2 fois/jour est recommandée (voir le paragraphe «Interactions»).

Detrusitol SR Capsules retard
La dose recommandée est de 4 mg une fois/jour, le matin, excepté chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale, ainsi que chez ceux recevant simultanément des inhibiteurs puissants de l'isoenzyme CYP3A4 à une posologie faible à normale, et pour lesquels une posologie de 2 mg 1 fois/jour est recommandée (voir le paragraphe «Interactions»).
Les capsules retard peuvent être prises avec ou sans nourriture et doivent être avalées en entier.

Detrusitol Comprimés filmés/Detrusitol SR Capsules retard
Après six mois, la nécessité de poursuivre le traitement doit être réévaluée. L'efficacité et l'innocuité chez l'enfant n'ont pas encore été établies. C'est pourquoi l'utilisation de Detrusitol/Detrusitol SR chez les enfants n'est pas recommandée jusqu'à ce que des informations complémentaires soient disponibles.

Contre-indications

Detrusitol est contre-indiqué chez les patients atteints de:
rétention urinaire;
colite ulcéreuse grave;
mégacôlon toxique;
glaucome à angle fermé non traité;
myasthénie;
hypersensibilité connue à la toltérodine ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Précautions
La toltérodine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant l'un des tableaux cliniques suivants:
obstructions dans la zone du sphincter vésical, en relation avec un risque de rétention urinaire;
troubles obstructifs gastro-intestinaux, par exemple sténose du pylore;
risque d'entrave de la motilité gastro-intestinale;
maladies rénales; dans ce cas, la posologie journalière ne doit pas dépasser 2 mg;
maladies hépatiques; dans ce cas, la posologie journalière ne doit pas dépasser 2 mg;
hernie hiatale;
neuropathie autonome.

Mise en garde
Des causes organiques au besoin urgent d'uriner et à la pollakiurie doivent être éclaircies avant le traitement.
En cas de traitement simultané par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 à une posologie normale tels que les antibiotiques macrolides (érythromycine et clarithromycine) ou certains antifongiques (kétoconazole, itraconazole et miconazole), la dose journalière de toltérodine ne doit pas dépasser 2 mg. Aucune étude n'a été faite sur l''administration simultanée d'inhibiteurs de la protéase, notamment ritonavir (Norvir), ni sur l'administration à hautes doses des substances mentionnées plus haut, comme c'est le cas lors d'un traitemenent anti-VIH. L'administration de Detrusitol SR simultanément à de tels traitements n'est pas recommandée jusqu'à ce que des données supplémentaires soient disponibles.
Aucune expérience clinique chez l'enfant n'est disponible.

Interactions

Un traitement simultané par d'autres principes actifs possédant des propriétés anticholinergiques peut augmenter l'effet thérapeutique et en multiplier voire renforcer les effets indésirables. A l'inverse, l'administration simultanée d'un agoniste cholinergique muscarinique peut entraver l'effet thérapeutique de la toltérodine. La toltérodine peut réduire les effets du métoclopramide et du cisapride.
Des interactions pharmacocinétiques sont possibles avec des substances également métabolisées par le CYP2D6 ou le CYP3A4, resp. avec celles qui inhibent ces enzymes comme la fluoxétine. Cet inhibiteur sélectif du recaptage de la sérotonine est un puissant inhibiteur du CYP2D6. Lors d'une étude clinique, un effet inhibiteur significatif de la fluoxétine sur le métabolisme de la toltérodine a été démontré chez les acétyleurs rapides. Ainsi, l'AUC de la toltérodine était augmentée d'un facteur 4,8 en même temps que celle du métabolite actif 5-hydroxyméthylé DD01 était diminuée de 20% (voir Pharmacocinétique) et que la Cmax était diminuée de 52%. Les patients normalement métaboliseurs «rapides» montrent sous fluoxétine une pharmacocinétique similaire à celle d'un métaboliseur lent. Toutefois, l'exposition cumulée à la toltérodine libre et à son métabolite équipotent 5-hydroxyméthylé n'est que légèrement augmentée (de l'ordre de 25%) lors d'un traitement concomitant par fluoxétine. Par conséquent, aucune interaction cliniquement significative ne se produit et une adaptation posologique n'est pas nécessaire.
Le traitement simultané par kétoconazole (200 mg/jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4, entraîne une augmentation de l'AUC de la toltérodine à l'état d'équilibre d'un facteur 2,2 chez les métaboliseurs lents (ayant un déficit en CYP2D6), soit chez environ 5 à 10% de la population caucasienne. Chez les patients recevant des doses faibles à normales de médicaments considérés comme des inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que les antibiotiques macrolides (érythromycine et clarithromycine) ou certains antifongiques (kétoconazole, itraconazole et miconazole), la dose journalière de toltérodine ne doit pas dépasser 2 mg. L'inhibiteur de la protéase ritonavir (Norvir) est considéré comme un inhibiteur du CYP3A4 aussi puissant que le kétoconazole. Cependant, aucune étude n'a été menée sur l'influence du ritonavir ni sur celle des substances mentionnées plus haut et administrées à fortes doses comme les antibiotiques macrolides et les antifongiques azolés (tels qu'ils sont utilisés lors de traitement anti-VIH).
L'administration de Detrusitol SR simultanément à de tels traitements n'est pas recommandée jusqu'à ce que des données supplémentaires soient disponibles.
Les études avec des volontaires sain(e)s n'ont montré aucun signe d'interaction avec la warfarine ou les contraceptifs oraux combinés (éthinylestradiol/lévonorgestrel). Aucune étude d'interactions n'a été spécialement menée avec les anticoagulants oraux disponibles en Suisse (acénocoumarol, phenprocoumone). Les subanalyses de données cliniques provenant de patients traités simultanément par des anticoagulants non enregistrés en Suisse (n= 109) n'ont montré aucun signe de différence quant à leurs profils d'effets indésirables.
Une étude clinique avec des substances-test n'a mis en évidence aucun indice d'inhibition de l'activité du CYP2D6, 2C19, 3A4 ou 1A2 par la toltérodine.

Grossesse/Allaitement

Aucune expérience clinique dans le traitement des femmes enceintes n'est à disposition. Des études sur des souris ont montré que de fortes doses de toltérodine, dépassant de plusieurs fois la dose thérapeutique, peuvent réduire le poids du foetus, provoquer la mort de ce dernier et augmenter l'incidence des malformations foetales. Jusqu'à ce que plus d'informations sur le traitement des femmes enceintes soient disponibles, ces dernières ne devraient pas être traitées par la toltérodine. Par conséquent, le traitement des femmes en âge de procréer ne doit avoir lieu que si elles utilisent des moyens contraceptifs fiables.
De même, la toltérodine ne devrait pas être utilisée durant l'allaitement car les données sur son passage dans le lait maternel n'existent pas.

Effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Vigilance/Capacité de réaction
Comme la toltérodine peut provoquer des troubles de l'accommodation et modifie le temps de réaction, la conduite de véhicules et l'utilisation de machines risquent d'être entravées.

Effets indésirables

La prise de Detrusitol/Detrusitol SR peut provoquer les effets secondaires suivants:
suite à son effet pharmacologique, la toltérodine peut causer des effets antimuscariniques légers à modérés, tels que sécheresse buccale, dyspepsie et réduction du flux lacrymal. La liste suivante se base sur des données receuillies lors d'études cliniques menées avec Detrusitol SR et les comprimés filmés Detrusitol. Les effets indésirables cités sont en relation possible avec le médicament. L'effet indésirable le plus souvent cité était la sécheresse buccale. Le nombre d'arrêt du traitement dû aux effets indésirables ne montrait aucune différence entre le groupe sous Detrusitol SR et le groupe sous placebo.

Â≥10%

Système neurovégétatif: sécheresse buccale (23,4% sous Detrusitol SR, 39% sous Detrusitol Comprimés filmés).

Â≥1%-10%

Système neurovégétatif: troubles de la vue, y compris de l'accommodation.

Système nerveux central: somnolence, fatigue, insomnie, céphalées, vertiges.

Yeux: xérophtalmie.

Tractus gastro-intestinal: flatulence, dyspepsie, douleur abdominale, constipation.

Peau: sécheresse cutanée.

Appareil urinaire: dysurie.

Généraux: Les effets suivants ont été observés sous Detrusitol Comprimés filmés: douleurs thoraciques, sécheresse de la peau, bronchite, prise de poids.
Les effets suivants ont été observés sous Detrusitol SR: sinusite.

<1%

Système immunitaire: réactions d'hypersensibilité, érythème.

Système nerveux central: confusion.

Appareil urinaire: rétention urinaire.

Tractus gastro-intestinal: reflux gastro-eosophagien.

Surveillance post-marketing
Les effets indésirables suivants ont été observés durant l'utilisation de la toltérodine en clinique: réactions anaphylactoides, tachycardie, oedèmes périphériques.

Surdosage

La plus forte dose unique de L-tartrate de toltérodine administrée à des volontaires sains était de 12,8 mg; elle a provoqué des troubles de l'accommodation et des difficultés mictionnelles.
Selon la gravité de l'intoxication, des mesures non spécifiques telles qu'administration de charbon actif ou lavage gastrique sont recommandées en cas de surdosage.
Si plusieurs effets anticholinergiques centraux comme hallucinations et forte excitation dominent, l'administration de physostigmine est possible. La dose à administrer sera titrée jusqu'à l'obtention de l'effet thérapeutique désiré; elle peut au besoin être administrée une nouvelle fois. En cas d'excitation et de convulsions, l'administration de benzodiazépines est possible. Une assistance respiratoire doit être instaurée en cas d'insuffisance respiratoire. Les bêtabloquants sont indiqués pour traiter une tachycardie. Une rétention urinaire peut être traitée par une cathétérisation. Si le patient est gêné par une forte mydriase, l'installer dans une pièce sombre et/ou lui administrer éventuellement des gouttes de pilocarpine.

Propriétés/Effets

Code-ATC: G04BD07

Mécanisme d'action
Effet anticholinergique.

Pharmacodynamie
La toltérodine est un antagoniste compétitif spécifique des récepteurs muscariniques. Sa sélectivité plus grande pour le muscle détrusor que pour les glandes salivaires a été prouvée lors d'études animales. Un métabolite principal actif, un dérivé 5-hydroxyméthylé, montre un profil pharmacologique similaire à celui de la substance mère. Chez les métaboliseurs rapides, ce métabolite contribue de façon significative à l'effet thérapeutique de la toltérodine (voir aussi le paragraphe «Pharmacocinétique»).

Efficacité clinique
La toltérodine augmente le volume vésical des patients et réduit la fréquence des mictions ainsi que les épisodes d'incontinence lors d'hyperactivité du muscle détrusor. L'effet du traitement se manifeste dans les quatre semaines.

Pharmacocinétique

Detrusitol Comprimés filmés

Absorption
Après ingestion de Detrusitol Comprimés filmés, le principe actif, la toltérodine, est rapidement absorbé. La biodisponibilité absolue de la toltérodine est de 65% chez les métaboliseurs lents (ayant un déficit en CYP2D6, voir également le paragraphe «Métabolisme») et de 17% chez les métaboliseurs rapides (la plupart des patients). Des concentrations sériques maximales de toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthylé ont été mesurées 1 à 3 heures après administration. La concentration maximale moyenne augmente proportionnellement à la dose dans l'intervalle posologique situé entre 1 et 4 mg.
Influence de l'alimentation: la prise simultanée de nourriture augmente la biodisponibilité de la toltérodine d'environ 50%; elle n'a toutefois aucune influence sur le métabolite 5-hydroxyméthylé. On ne dispose jusqu'ici d'aucun indice d'effet délétère en cas de prise simultanée de toltérodine et de nourriture.

Distribution
Les concentrations à l'état d'équilibre de toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthylé sont atteintes en 2 jours.
La toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthylé se lient essentiellement aux orosomucoïdes; leur fraction libre atteint 3,7% resp. 36%. Le volume de distribution est de 113 litres.

Métabolisme
Chez environ 90 à 95% de la population caucasienne, la toltérodine est principalement métabolisée par l'enzyme polymorphe CYP2D6 et donne ainsi naissance à un métabolite 5-hydroxyméthylé (DD01) pharmacologiquement actif. Chez les métaboliseurs lents (ayant un déficit en CYP2D6), la toltérodine est désalkylée par l'isoenzyme CYP3A4, aboutissant à la toltérodine N-désalkylée. Ce métabolite ne contribue pas à l'effet clinique.
La clairance systémique de la toltérodine atteint environ 30 litres/heure et sa demi-vie terminale 2,2 ± 0,4 heures. La demi-vie du métabolite 5-hydroxyméthylé est de 2,9 ± 0,4 heures.
Une réduction de la clairance et une prolongation de la demi-vie (9,6 ± 1,5 heures) de la substance mère ont été observées chez les personnes ayant un déficit en CYP2D6. Chez ces métaboliseurs lents, des concentrations de toltérodine accrues d'un facteur 7 environ ont été mesurées simultanément à des concentrations indétectables du métabolite 5-hydroxyméthylé. Par conséquent, pour la même posologie, l'exposition à la toltérodine libre chez les métaboliseurs lents est comparable à celle cumulant la toltérodine libre et son métabolite 5-hydroxyméthylé chez les patients ayant une activité CYP2D6. Aucune différence par rapport à la sécurité et à la tolérance du produit n'a été observée.
La prise de nourriture n'influence pas l'exposition à la toltérodine libre et au métabolite actif 5-hydroxyméthylé chez les métaboliseurs rapides, bien que les taux de toltérodine augmentent. Par conséquent, des différences cliniquement significatives ne sont pas à attendre entre les métaboliseurs lents et les métaboliseurs rapides.

Elimination
Grâce au marquage radioactif de la toltérodine par du [14C], 77% de la radioactivité ont été retrouvés dans l'urine et 17% dans les fèces. Moins de 1% de la dose a été excrété sous forme inchangée et environ 4% sous forme du métabolite 5-hydroxyméthylé. Le métabolite carboxylé et le métabolite désalkylé correspondant représentent près de 51% resp. 29% des métabolites détectés dans l'urine.

Detrusitol SR Capsules retard

Absorption
La biodisponibilité absolue de la toltérodine est de 65% chez les métaboliseurs lents (ayant un déficit en CYP2D6, voir également le paragraphe «Métabolisme») et de 17% chez les métaboliseurs rapides (la plupart des patients). La prise de nourriture n'influence pas la biodisponibilité de Detrusitol SR Capsules retard. Des concentrations sériques maximales de toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthylé ont été mesurées 2 à 6 heures après administration des capsules retard. La pharmacocinétique est linéaire dans l'intervalle posologique thérapeutique.

Distribution
Les concentrations à l'état d'équilibre de toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthylé sont atteintes en 4 jours après administration des capsules retard.
La toltérodine et le métabolite 5-hydroxyméthylé se lient essentiellement aux orosomucoïdes; leur fraction libre atteint 3,7% resp. 36%. Le volume de distribution est de 113 litres.

Métabolisme
Chez environ 90 à 95% de la population caucasienne, la toltérodine est principalement métabolisée par l'enzyme polymorphe CYP2D6 et donne ainsi naissance à un métabolite 5-hydroxyméthylé (DD01) pharmacologiquement actif. Chez les métaboliseurs lents (ayant un déficit en CYP2D6), la toltérodine est désalkylée par l'isoenzyme CYP3A4, aboutissant à la toltérodine N-désalkylée. Ce métabolite ne contribue pas à l'effet clinique. La clairance systémique de la toltérodine atteint environ 30 litres/heure. La demi-vie de la toltérodine et du métabolite 5-hydroxyméthylé est de 6 heures environ après administration des capsules retard. Chez les métaboliseurs lents, une prolongation de la demi-vie de la toltérodine (11 heures) et une réduction de la clairance ont été observées après administration des capsules retard. Chez ces métaboliseurs lents, des concentrations de toltérodine accrues d'un facteur 7 environ ont été mesurées simultanément à des concentrations indétectables du métabolite 5-hydroxyméthylé. Par conséquent, pour la même posologie, l'exposition à la toltérodine libre chez les métaboliseurs lents est comparable à celle cumulant la toltérodine libre et son métabolite 5-hydroxyméthylé chez les patients ayant une activité CYP2D6. Aucune différence par rapport à la sécurité et à la tolérance du produit n'a été observée.

Elimination
Grâce au marquage radioactif de la toltérodine par du [14C], 77% de la radioactivité ont été retrouvés dans l'urine et 17% dans les fèces. Moins de 1% de la dose a été excrété sous forme inchangée et environ 4% sous forme du métabolite 5-hydroxyméthylé. Le métabolite carboxylé et le métabolite désalkylé correspondant représentent près de 51% resp. 29% des métabolites détectés dans l'urine.

Detrusitol Comprimés filmés et Detrusitol SR Capsules retard

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients atteints de troubles de la fonction hépatique
L'exposition cumulée à la toltérodine libre et au métabolite 5-hydroxyméthylé est presque doublée chez les patients souffrant de cirrhose hépatique.

Patients atteints de troubles de la fonction rénale
Lors d'une étude pharmacocinétique utilisant une dose unique non retardée de 2 mg et menée auprès de 12 insuffisants rénaux (GFR <30 ml/min), l'exposition cumulée à la toltérodine libre et au DD01 (les deux substances actives) était doublée chez ces patients par rapport à des volontaires sains.

Patients âgés
Aucune différence notable entre les patients âgés et les patients plus jeunes n'a été observée.

Données précliniques

Mis à part l'effet pharmacologique de la substance, aucun effet pertinent n'a été observé lors d'études sur la toxicité, la génotoxicité, la cancérogénicité ni sur la pharmacologie liée à la sécurité.
Des études de reproduction ont été menées chez les souris et les lapins. Chez la souris, fécondité et fonctions reproductives n'ont pas été influencées par la toltérodine. Décès du foetus et malformations sont apparues à des concentrations plasmatiques (Cmax ou AUC) équivalentes à 7 ou 20 fois celles atteintes chez des patients traités par la toltérodine.
Aucun effet tératogène n'a été observé chez le lapin lors d'études soumettant les animaux à une exposition plasmatique (Cmax ou AUC) équivalente à 20 ou 3 fois la concentration plasmatique attendue chez les patients.
Chez le chien, un léger allongement de l'intervalle QT a été observé lors de concentrations élevées de toltérodine ou de son métabolite principal (50 à 100 fois la concentration thérapeutique). Lors d'études cliniques, aucun allongement de l'intervalle QT n'a été observé parmi un grand collectif de patients représentatif traités par les comprimés de toltérodine à la posologie recommandée.

Remarques particulières

Stabilité
Conserver à température ambiante (à moins de 25 °C).
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» (péremption: mois/année) sur le récipient.

Remarques concernant le stockage
Conserver Detrusitol SR Capsules retard uniquement dans la boîte carton d'origine afin de garantir une protection de la lumière.

Estampille

54476, 55581 (Swissmedic).

Titulaire de l'autorisation

Pharmacia SA, 8600 Dübendorf.

Mise à jour de l'information

Juillet 2002.